CH208351A - Verfahren zur Herstellung eines Gemisches von racemischem Ephedrin und racemischem Pseudoephedrin. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines Gemisches von racemischem Ephedrin und racemischem Pseudoephedrin.Info
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Description
Verfahren zur Herstellung eines Gemisches von racemischem Ephedrin und racemischem Pseudoephedrin. Gegenstand der Erfindung ist ein Ver fahren zur Herstellung eines Gemisches von racemischem Ephedrin und racemischem Pseudoephedrin, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man d-Ephedrin bei höherer Tem peratur mit Alkalialkoholat behandelt.
Die Racemisierung des d-Ephedrins er folgt zu dem Zweck der Verwertung des therapeutisch nicht verwendbaren d-Ephe- drins, das bei der Gewinnung von 1-Ephe- drin, aus,der synthetisch erhaltenen Racem.- verbindung anfällt. Aus dem erfindungs gemäss erhältlichen Racemgemisch kann wie der 1-Ephedrin durch Spaltung gewonnen werden.
Es sind in der Literatur zahlreiche Ver suche erwähnt, um optisch aktives Ephedrin zu racemisieren. So versuchte Schmidt (ver gleiche Archiv der Pharmazie 244, S. 239 bis 240) 1-Ephedrin durch Erhitzen mit der zehnfachen Menge Salzsäure zu inaktivie ren. Er erhielt dabei jedoch rechtsdrehendes Pseudo-Ephedrin (d-ps-Ephedrin). Dieser Befund wurde von Emde in der Zeitschrift Archiv der Pharmazie 244, S. 244, bestätigt. Weitere Racemisierungsversuche beschreibt Schmidt im Archiv der Pharmazie 250, S. 154 ff.
Bei der Einwirkung von Baryt bei Temperaturen bis, 210' fand nur eine Zer setzung, dagegen keine Inaktivierung von 1-Ephedrin statt. Dagegen wurde angege ben, dass d-ps-Ephedrin bei der Einwirkung von Baryt 1-Ephedrin geben soll. Allerdings konnte diese Angabe von Spaeth und Göh- ring (Monatshefte für Chemie, 41, 319 f.) nicht bestätigt werden.
Weiterhin. hat sich gezeigt, dass 1-Ephe- drin durch alkoholische Kalilauge nicht ver ändert wird. Durch Behandlung mit ver dünnter Schwefelsäure wurde es in d-ps- Ephedrin übergeführt.
1-Ephedrin und d-ps- Ephedrin ergaben mit Essigsäureanhydrid behandelt d-ps-Acetylephedrin. Durch Be handlung mit salpetriger- Säure erhält man aus 1-Ephedrin d-ps-Ephedrin. Bei keinem der vorstehend erwähnten Versuche konnte Inaktivierung beobachtet. werden.
Schliesslich sei noch auf die Versuche von Späth, optisch aktives Ephedrin bezw. ps- Ephedrin zu racemisieren, in den Berichten der Deutschen Chemischen Gesellschaft 58, S. 197 und S. 1268 hingewiesen, die eben falls erfolglos verliefen.
Die für die Racemisierung nach dem Verfahren der Erfindung geeigneten Alkali alkoholate können sowohl Natrium- als auch Kaliumverbindungen sein. Als Alkohole kommen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl- und auch aromatische Alkohole, bei spielsweise Benzylalkohol, und ferner cyklo- aliphatische Alkohole, wie z. B. Cyklohega- nol, in Betracht.
Um nach erfolgter Um setzung ohne Schwierigkeiten den über schüssigen Alkohol abdestillieren zu können, werden zweckmässigerweise Alkoholate sol cher Alkohole verwendet, deren Siedepunkt nicht allzu hoch und vorzugsweise bei 15 mm Hg-Druek unterhalb 167-168 C liegt.
In diesem Fall ist das Abdestillieren des Alko hols ohne Ephedrinverlust möglich, da Ephe- drin bei 15 mm HK-Druck erst bei 167 bis <B>168'</B> siedet. Selbstverständlich können auch Mischungen von Alkalialkoholaten von ver schiedenen Alkoholen Verwendung finden.
Die für die Racemisierung verwendete Alkalialkoholatmenge kann sehr gering sein. Sie beeinflusst die Umlagerungstemperatur und die Umlagerungszeit. Die benötigten Mengen Alkalialkoholat können von 1/,o bis 2 Mol variieren. Je mehr Alkalialkoholat verwendet wird und je höher die Tempera tur ist, desto schneller geht die Umlagerung vor sieh, desto grösser ist aber auch die Ge fahr von Verlusten durch Zersetzung des Ausgangsmaterials.
Die Durchführung der Racemisierung kann im Sehmelzfluss, d. h. ohne Zusatz von Lösungsmittel, erfolgen. Vorteilhafter ist je doch die Durchführung der Raeemisierung in Lösung, da diese Arbeitsweise eine bessere Regulierung der Reaktion erlaubt. Als Lö sungsmittel kommen vor allem indifferente Kohlenwasserstoffe in Betracht, und zwar vorzugsweise solche, die einen genügend hohen, beispielsweise über 140' gelegenen Siedepunkt aufweisen.
Als derartige Kohlen- wasserstoffe seien beispielsweise erwähnt Dekahydronaphthalin, Tetrahydronaphtha- lin, Naphthalin, Cymol, hochsiedende Ben zol- und Benzin-Kohlenwasserstoffe etc. Als Lösungsmittel bei der Racemisierung sind aber auch hoch siedende Alkohole, wie z. B. Benzylalkohol etc. geeignet.
Die Temperaturgrenzen, innerhalb derer die Umlagerung durchgeführt werden kann, liegen etwa bei 135 bis 210'. Als am gün stigsten haben sich Temperaturen von 170 bis<B>190'</B> erwiesen. Beispiele: 1. 1 g Natrium wird in 20 cm' Methanol gelöst und die Lösung mit 500 em@ Deka- hydronaphthalin (Dekalin) und 60 g d- Ephedrin versetzt.
Anschliessend destilliert man 120 cm' Dekalin bei gewöhnlichem Druck ab und kocht den Kolbeninhalt vier Stunden bei einer Innentemperatur von zirka 195 . Dann wird abgekühlt und die Basen werden mit verdünnter Schwefelsäure aus der Dekalinlösung ausgeschüttelt.
Die Schwe- felsäurelösung wird stark alkalisch gemacht und die ausfallenden, racemischen Basen mit Äther aufgenommen. Wird der Ätherrück stand mit Salzsäure neutral gelöst und mit Kaliumogalatlösung versetzt, so kristallisiert das Ozalat des d-1-Ephedrins aus. Aus der Mutterlauge fällt mit Kalilauge 42% d-1 Ephedrin aus. Der Rest ist d-1-ps-Ephedrin in einer Ausbeute von<B>53%.</B>
2. 1 g Natrium wird in 20 cm' Methanol gelöst und die Lösung mit 30 g d-Ephedrin versetzt. Dann wird der Methylalkohol ab destilliert und die klare Schmelze zwei Stun den auf<B>190'</B> erhitzt. Löst man die Schmelze in Salzsäure neutral auf und trennt man, wie in Beispiel 1 über das Ozalat, so erhält man d-l-Ephedrin in einer Ausbeute von 45%, d-1-ps-Ephedrin in einer Ausbeute von 49 %.
3. 40 g metallisches Natrium wurden in 1800 cm' Amylalkohol gelöst. Anschliessend ,wurden 1000 cm3 Amylalkohol abdestilliert. Zur konzentrierten Natrium-amylatlösung wurden nun. 80 g d-Ephedrinbase hinzugege ben und das Ganze 42 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen wurden die entstan denen Basen mit Schwefelsäure ausgeschüt telt.
Isoliert man aus der schwefelsauren Lösung die Basen durch Fällen mit Natron lauge und Ausschütteln mit Äther und trennt die so erhaltenen Basen wie in Beispiel 1 über das Ogalat, so erhält man 59 g d-1 Ephedrin-Ogalat und 15 g d-1-ps-Ephedrin- ba,se.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines Ge misches von racemischem Ephedrin und race- mischem Pseudoephedrin, dadurch gekenn zeichnet, dass man d-Ephedrin bei höherer Temperatur mit Alkalialkoholat behandelt. <B>UNTERANSPRÜCHE:</B> 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass ein Alkalialkoholat eines solchen Alkohols verwendet wird, der bei 15 mm Hg-Druck unterhalb 167-168' C siedet. 2.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Racemisierung im Schmelzfluss durchgeführt wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Racemisierung in Lösung durchgeführt wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel indifferente Kohlen wasserstoffe verwendet werden. 5. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel ein hochsiedender Alkohol verwendet wird. 6.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass auf 1 Mol Ausgangs stoff Mengen von '/,o bis 2 Mol Alkali- alkoholat verwendet werden. 7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Racemisierung bei Temperaturen von 135-210' durchge führt wird. B.Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Racemisierung bei Temperaturen von 170-190 durchgeführt wird.
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