CH213055A - Verfahren zur Trennung von Dihydro-equilin und trans-Oestradiol. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Trennung von     Dihydro-equilin    und     trans-Oestradiol.       Im Harn trächtiger Stuten sind von  Girard und Mitarbeitern neben     Oestron    noch  weitere     oestrogene    Wirkstoffe, wie das     Equi-          lin    und     Equilenin        isoliert    worden.

   Zu Be  ginn der Trächtigkeit tritt, wie Girard zei  gen konnte, in der Hauptsache     Oestron    auf,  im weiteren Verlauf nimmt die Menge der       ungesättigteren        Verbindungen,    der     Dehydrie-          rungsprodukte    des     Oestrons,    zu, so dass gegen  Ende der Trächtigkeit das     Equilenin    in gro  sser Menge im Harn vorhanden ist.

   Da. das       Equilenin    einen stärker sauren Charakter be  sitzt als die andern Verbindungen, lässt es  sich verhältnismässig leicht von diesen ab  trennen, dagegen bereitet die Trennung von       Oestron    und     Equilin    grosse Schwierigkeiten.  



  Es wurde nun ein Verfahren gefunden,  nach welchem diese Trennung ausserordent  lich leicht bewerkstelligt werden kann.  



  Man führt nach bekannten Methoden,  z. B. mit Natrium und Alkohol das     Oestron-          Equilin-Gemisch    in die entsprechenden     Diole     über. Aus diesem     Diolgemisch    fällt nur das         Oestradiol,    und zwar das     trans-Oestradiol,     mit     Saponinen,    z. B.     Digitonin,    aus. In der  Mutterlauge der     Digitoninfällung    befindet  sich     in    der Hauptsache das     Dihydroequilin     neben wenig     cis-Oestradiol,    das man leicht  durch     Kristallisation    entfernen kann.  



  Diese     Trennung        ist        technisch    von grösster  Bedeutung, da das     Equilin    und seine Deri  vate physiologisch schwächer     wirksam    sind  als     Oestron    und     seine        Verbindungen.    Beide  Produkte finden als     Arzneimittel,    sowie als       Zwischenprodukte    zur Herstellung von Arz  neimitteln Verwendung.  



  <I>Beispiel:</I>  0,5 g eines     Oestron-Equilin-Gemisches     wird bei 100   in     propylalkoholischer    Lösung  mit Natrium reduziert. Nach der Reduktion  wird mit Wasser ausgefällt und     abfiltriert.     Der getrocknete Niederschlag (0,5 g) wird in  10     cm3    95 %     igem    Äthylalkohol gelöst und in  der Siedehitze mit einer Lösung von 2,5 g       Digitonin    in 50 cm' 90 %     igem    Äthylalkohol      versetzt. Schon nach kurzer Zeit fällt ein  dicker Niederschlag aus; man filtriert nach  einigen Stunden ab und wäscht mit viel  Äther nach.  



  Das     abfiltrierte        Digitonid    wurde zwecks  Zersetzung in wenig warmem     Pyridin    gelöst  und nach dem Abkühlen das     Digitonin    mit  viel Äther ausgefällt.  



  Man filtriert ab und wäscht den Äther  mehrfach mit verdünnter Schwefelsäure und  anschliessend mit Wasser. Der Äther wird  mit     Magnesiumsulfat    getrocknet und ver  dampft, den Rückstand     kristallisiert    man  aus verdünntem Methanol um.  



  Man erhält das reine     trans-Oestradiol    vom       Smp.    175  . Die Mutterlauge vom aus  gefallenen     Digitonid    wird mit Äther ver  setzt, um das überschüssige     Digitonin    auszu  fällen. Man filtriert ab und wäscht das Fil  trat mehrfach mit Wasser. Nach dem Trock  nen der ätherischen Lösung wird verdampft  und der Rückstand aus verdünntem Metha  nol umkristallisiert.. Man erhält das reine     Di-          hy        droequilin    vom     Smp.   <B>175</B>  .  



  Anstatt die Umsetzung mit     Digitonin    in  wässriger, 90%iger alkoholischer Lösung  durchzuführen, kann man auch Alkohol an  derer Konzentration verwenden oder auch an  dere Alkohole oder sogar andere     wässrige,     mit Wasser mischbare organische Lösungs  mittel. Man kann auch das     Saponin    in fein  verteilter Form der Reaktionsmischung zu  setzen, ohne es vorher aufzulösen.     Selbstver-          str;ndlich    ist es in diesem Fall notwendig,  die Reaktionsmischung kräftig zu rühren.

    Die besten Resultate werden jedoch erhalten,  wenn man entsprechend dem oben     genannten     Beispiel eine Lösung des Ausgangsmaterials  verwendet und das     Saponin    in alkoholischer  Lösung zusetzt.     Anstatt    das     Saponid    durch  längeres Stehenlassen aus der Reaktions  mischung auszufällen, kann man auch die  Lösung     teilweise    oder vollständig zur  Trockne eindampfen, wobei im ersteren Fall  die Ausfällung des     Saponids    erleichtert wird,

    während im letzteren Fall der trockne     Ver-          dampfungsrückstand    in das     Saponid    und die  andern     Bestandteile        durch    Extraktion mit    einem Lösungsmittel getrennt werden kann,  welches fähig ist, lediglich die andern Be  standteile der     Reaktionsmischung    zu extra  hieren, nicht aber das     Saponid.    Hierzu eignet  sich zum Beispiel Äther, doch kann man auch  andere geeignete Lösungsmittel für den glei  chen Zweck benutzen.  



  Eine weitere Methode der Abtrennung  des     Saponids    aus der Reaktionsmischung be  steht in der Ausfällung des     Saponids    durch  Verdünnung der Reaktionsmischung mit  einer geeigneten Flüssigkeit, die fähig ist,  das     Saponid    zu fällen. Wasser eignet sich  zum Beispiel als     Fällmittel    hierfür.  



  Man kann die Aufspaltung des     Saponids     auch durch Behandeln mit andern Flüssig  keiten bewirken als mit     Pyridin:    so kann  man andere     Pyridine,        andere        heterocyclische     Basen und auch     Xylol    oder andere hochsie  dende     Flüssigkeiten    und     dergleichen    benut  zen.  



       Digitonin    hat sich als     besonders        hervor-          ragendes    Mittel zur Abtrennung des     trans-          Oestradiols    erwiesen. doch kann man auch  andere     Saponine,    wie zum Beispiel     Solamin,          Cyclamin,        Diosein    und dergleichen hierfür  benutzen.  



  Die Reduktion des     Oestron-Equilin-Ge-          misches    zu den entsprechenden     Diolen    kann  auch auf andere Art und Weise bewirkt  werden als mit Natrium und Alkohol; es eig  nen sich hierfür alle solche Reduktions  methoden, bei denen lediglich die     Ketogrup-          pen    der Ausgangsmaterialien zu den sekun  dären Alkoholgruppen reduziert werden, bei  denen jedoch die     Doppelbindungen    im Mole  kül im wesentlichen     unangegriffen    bleiben.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Trennung von Dihydro- Equilin und trans-Oestradiol, dadurch ge kennzeichnet, dass man auf Gemische, die Dihydro-Equilin und Oestradiol enthalten, ein Saponin einwirken lässt, den nicht mit dem Saponin in Reaktion getretenen Anteil des Reaktionsgemisches von dem mit dem Saponin in Reaktion getretenen Anteil ab- trennt, letzteren spaltet und das so in Frei heit gesetzte trans-Oestradiol isoliert.

   UNTERANSPRÜCHE: 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangs material ein Oestradiol-Dihydro-equilin- Ge.misch verwendet wird, welches durch Reduktion eines Oestron-Equilin-Gemi- sches erhalten wurde. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangs material ein Oestradiol-Dihydro-equilin- Gemisch verwendet wird, welches durch Reduktion eines aus dem Harn von Tie ren der Gattung Equidae erhältlichen Oestron - Equilin - Gemisches erhalten wurde. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit Saponin in Lösung durchgeführt wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit Saponin in alko holischer Lösung durchgeführt wird. 5. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 3 und 4, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Saponin Di- gitonin zur Anwendung bringt. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Saponinverbin- dung aus der Reaktionslösung durch Fällung abgeschieden wird. 7.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Zersetzung des Saponids durch Erhitzen mit einer hoch siedenden organischen Flüssigkeit er folgt. B. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Zersetzung des Saponids durch Behandlung mit einer heterocyclischen Base erfolgt. 9. Verfahren nach Patentanspruch und Un teranspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Zersetzung des Saponids durch Behandlung mit Pyridin erfolgt. 10.

   Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung des Um setzungsproduktes zur Trockne gebracht und der trockne Rückstand mit Lösungs mitteln behandelt wird, in denen der saponidhaltige Anteil unlöslich ist. 11. Verfahren nach Patentansprueh und Un teranspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Behandlung des Trocken rückstandes Äther verwendet. 12. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 bis 11, dadurch ge kennzeichnet, dass man aus dem nach Abtrennung des Saponids erhaltenen Re aktionsgemisch das Dihydroequilin iso liert.