CH222246A - Verfahren zur Gewinnung von trans-Oestradioldiacetat aus einem Gemisch von Dihydroequilin und trans-Oestradiol. - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Gewinnung von     trans-Oestradioldiacetat    aus einem Gemisch  von     Dihydroequilin    und     trans-Oestradiol.       Im Harn trächtiger Stuten sind von     Gi-          xard    und Mitarbeitern neben     Oestron    noch  weitere     oestrogene        Wirkstoffe,    wie das     Equi-          lin    und     Equilenin    isoliert worden.

   Zu Be  ginn der Trächtigkeit tritt, wie Girard zeigen       konnte,    in der     Hauptsache        Oestron    auf, im  weiteren Verlauf nimmt die Menge der     un-          gesättigteren    Verbindungen, der     Dehydrie-          rungsprodukte    des     Oestrons,    zu, so dass gegen  Ende der Trächtigkeit das     Equilenin    in gro  sser Menge im Harn vorhanden ist.

   Da das       Equilenin    einen stärker sauren Charakter be  sitzt als die andern     Verbindungen,    lässt es  sich verhältnismässig leicht von diesen ab  trennen, dagegen bereitet die Trennung von       Oestron    und     Equilin    grosse Schwierigkeiten.  



  Es wurde nun gefunden, dass man aus einem  Gemisch von     Dihydroequilin    und traps     Oestra-          diod    das     trans-Oestradiol    als     Diacetat,    wie sieh       zeigte,    leicht gewinnen kann, wenn man auf  ein Gemisch das     Dihydroequil.in    und     trarns-          Oestradiol    enthält und das zum Beispiel aus    einem     Oestron-Equilin-Gemisch,    z.

   B. einem  solchen aus     Stutenharn,    durch eine an sich  bekannte Behandlung mit Natrium und Al  kohol erhalten worden sein kann, ein     Saponin     einwirken lässt, den nicht mit dem     Saponin     in Reaktion getretenen     Anteil    des Reaktions  gemisches von dem mit dem     Saponin    in Re  aktion getretenen     Anteil    abtrennt, auf letz  teren     Essigsäureanhydrid    einwirken lässt und  das so erhaltene     trans-Oestradioldiacetat    iso  liert.  



  Diese Trennung ist technisch von grösster  Bedeutung. Das     Eqiülin    und seine Derivate  sind physiologisch schwächer wirksam als       dass    an sich bekannte     trans-Oestradiol.diacetat.     Letzteres findet als     Arzneimittel,    sowie als  Zwischenprodukte zur Herstellung von  Arzneimitteln Verwendung.  



       Beispiel:     5 g einer nach dem Beispiel des Schwei  zer Patentes Nr. 213055 hergestellten, vom           DihS-droequilin        a.bgetrerinten        trans-Oestradiol-          Digitonin-@'erbindting    werden aus einer Ex  traktionshülse mit siedendem Essigsäure  anhydrid extrahiert.

   Nach dein Verdampfen  des     Essibsäureanhvdrids        wird        (1,#r        Rückstand     aus verdünntem Methanol     unikristallisiert.          wobei        etwa    1 g reines     trans-Oestr < idioldiacet@:(t     vom Schmelzpunkt     127    bis     1\_i6"    erhalten  wird.     Aus    den     Mutterlaugen    lassen sich noch  weitere     3lenben    isolieren.  



       Aus    der Mutterlaube von der     Digitonin-          fällung    kann man das     @ilivcli-oeciuilin    ge  winnen, indem man diese     Mutterlauge    mit       #Vher    versetzt, um     ülxrachüssiges        Dinitonin     auszufällen, filtriert und das Filtrat mehr  fach mit     Wasser        iväseht.    Wird die trockene  ätherische     Lösung    verdampft und der Rück  stand aus verdünntem     Methanol    umkristalli  siert,

   so erhält man reines     Dilivdroequilin     vom     Smp.   <B>175</B>  .  



  Anstatt, wie im Beispiel     des    Patentes       Nr.        213055        beschrieben,        die     mit       Digitonin    in     wässriger,    90%iger     alkoholischer     Lösung durchzuführen, kann man auch Al  kohol anderer     Konzentraiion    verwenden oder  auch andere Alkohole oder sogar andere     wäss-          izge,    mit     )Vasser    mischbare organische Lö  sungsmittel.

   Man kann auch     ch(s        Saponin    in  fein verteilter Form der Reaktionsmischung  zusetzen, ohne es vorher aufzulösen. Selbst  verständlich ist es in diesem Fall     notwendig,     die     Reaktionsmischung        kräftig,    zu rühren.  Die besten Resultate werden     jedoch    erhalten,  wenn man entsprechend dem     oben    genannten  Beispiel eine Lösung des Ausgangsmaterials  verwendet und das     Saponin    in     alkoholischer     Lösung zusetzt.

   Anstatt das     Saponid    durch  längeres Stehenlassen ans dir     Reaktions-          mischung    auszufällen, kann man     auch    die       Lösung    teilweise oder v     ollstä        ndi-    zur  Trockne eindampfen.

   wobei im ersteren Fall  die Ausfällung des     Saponids    erleichtert wird,  während im     letzteren    Fall der trockne     Ver-          dampfungsrückstand    in das     Saponid    und die  andern Bestandteile durch     Extraktion    mit  einem     Lösungsmittel    getrennt wird,     welches     fähig ist, lediglich die     andern        Bestandteile     der     Reaktionsmischung    zu     extrahieren,        nicht:

              aber    das     Saponid.    Hierzu eignet sich zum  Beispiel Äther, doch kann man auch andere       geeignete    Lösungsmittel für den gleichen  Zweck     benutzen.     



  Eine weitere Methode der     Abtrennung    des       Saponi(is    aus der Reaktionsmischung     i)esteht     in der     Ausfällung    des     Saponids    durch Ver  dünnung der Reaktionsmischung mit einer  geeigneten Flüssigkeit, die fähig ist, das     Sa-          ponid    zu fällen.     Wasser    eignet sich zum Bei  spiel als     Fällmittel    hierfür.  



       Dibitonin    hat sich als besonders hervor  ragendes Mittel     znr    Abtrennung des     trans-          Oestradiols    erwiesen, doch kann man auch       andere        Saponine,    wie z. B.     Solanin,        Cyclamin,          Diosein    und dergleichen hierfür benutzen.  



  Die Reduktion des     Oestron-Equilin-CTe-          misches        zii    den entsprechenden     Diolen    kann  auch auf andere Art und Weise     bewirkt      erden als mit Natrium und Alkohol:

   es eig  nen sich hierfür alle solche     Reduktions-          inethoden,    bei denen lediglich die     Ketonrup-          pen    der     Ausgangsmaterialien        zii    den     sekiui-          dären        Alkoholgruppen    reduziert werden, bei  denen     jedoch    die     DoppelbindunIgen    im     Mole-          kül        unannegriffen    bleiben.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Gewinnun;; von trans- Oestradioldiacetat aus einem Gemisch von Dihydroequilin und trans-Oestradiol, dndureh pe <B>1</B> -eiiiizeiehnet. dass man auf Gemische.

   die Dilivdroequilin und trans-Oestradiol enthal ten, ein Saponin einwirken lässt, den nicht mit dein Saponin in Reaktion getretenen An teil des Reaktionsgemisches von dem mit dem Saponin in Reaktion getretenen Anteil ab trennt:. letzteren mit Essigsäureanhvdrid be handelt und (las so erhaltene trans-Oestradiol- acetat isoliert. ' UN TERANSPRVCIIE 1.

   Verfahren nach Patentansprueli, da durch gekennzeichnet, dass als Ausgangs- niaterial ein trans-Oestradiol-Dihvdroequilin- Gemisch verwendet wird. elches durch Re duktion eines Oestron-Equilin-Gemisclies er halten wurde. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass als Ausgangs material ein trans-Oestradiol-Dihydroequilin- Gemisch verwendet wird, welches durch Re duktion eines aus .dem Harn von Tieren der Gattung Equidae erhältlichen Oestron-Equi- lin-Gemisches erhalten wurde. B. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit Saponin in Lösung durchgeführt wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit Saponin in alkoholi scher Lösung durchgeführt wird. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 3 und 4, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Saponin Digitonin zur Anwendung bringt. 6. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Saponinver- bindung aus der Reaktionslösung durch Fäl lung abgeschieden wird. 7.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung des Saponin-Umsetzungsprö- duktes zur Trockne gebracht und der trockene Rückstand mit Lösungsmitteln behandelt wird, in denen der saponidhaltige Anteil un löslich ist. B. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Behandlung des Trockenrück standes Äther verwendet.