CH234347A

CH234347A - Verfahren zur Herstellung von Progesteron.

Info

Publication number: CH234347A
Authority: CH
Inventors: Aktiengesellsc Farbenindustrie
Original assignee: Ig Farbenindustrie Ag
Priority date: 1934-11-17
Filing date: 1935-11-15
Publication date: 1944-09-30

Description

Verfahren zur Herstellung von Progesteron. Ketane, die den Säuren der allgemeinen Formel
EMI0001.0002
worin R einen po@lycyclis,chen hy:droaromati- chen Rest bedeutet, entsprechen, sind be kannt. Sie waren jedoch bisher nur auf um- ständlichem. Wege zugänglich.

Sie wurden aus den erwähnten. Säuren über ihre Ester durch Überführung vermittelst Grignards Reagenz in tertiäre Alkohole :gewonnen, welche dann nach erfolgter Wasserabspal tung einem Ogydationsprozess unterworfen wurden.

Es wurde nun gefunden, dass man die Ketone vorteilhaft herstellen kann, wenn man die obenerwähnten Säuren dem Abbau nach Curtius unterwirft und die hierbei er- halteneu Amine über die entsprechenden Al kohole in die entsprechenden Ketone über führt.

Das Verfahren kann z. B. in der Weise ausgeführt werden, dass man eine dieser Säuren in .das Säurehalogenid, insbesondere in das Säurechlorid überführt, .dass man als dann das Halogenid mit Alkaliazid, insbe sondere Natriumazid, und zwar zweckmässi- gerweise in wässeriger Acetonlösung,

zu dem entsprechenden organischen Azid umsetzt und letzteres Produkt durch Erwärmen in das Isocyanat überführt. Das Isocyanat kann dann nach den üblichen Methoden in das Amin übergeführt werden.

Als besonders vorteilhaft hat sich .dieses Verfahren bei der Behandlung von solchen Säuren der obigen allgemeinen Formel er wiesen, in der R für ein tetracyclisches Ring gebilde der Sterinreihe steht, beispielsweise von Säuren der folgenden allgemeinen For mel
EMI0002.0001
So lässt sich beispielsweise in der 3-Oxy- bezw. 3-Acyloxy-bisnorcholensäure die Sei tenkette nach dem genannten Verfahren in das zugehörige Amin überführen.

Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von Progeste ron, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man das wie in der Schweizer Patentschrift Nr. 222386 beschrieben erhältliche 3-Acet- oxy-ternorcholenyl-20-amin mit Hilfe von salpetriger Säure in das 3-Acetyl-pregnen- 3,20-Idiol überführt, dieses verseift,

in dem so erhaltenen Pregnendiol die in 3- und 20- Stellung befindlichen Hydroxylgruppen nach erfolgtem Schutz der 5-6-Doppelbindung vermittelst Brom mit Chromsäure oxydiert und das dabei erhaltene Produkt entbromiert. Das Progesteron soll zur Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden.

<I>Beispiel:</I> Eine ätherische Lösung von 0,8 g 3 Acet: ,oxy-ternorcholenyl-20-amin wird mit. 30 cm' einer eiskalten Lösung von 11N0-, die aus 1 -g NaN02 + 0,5g Eisessig bereitet ist, ge schüttelt. Es flockt sofort das Aminnitrit aus, das abgeschleudert wird. Das Aminnitrit ist-gut beständig und an der Luft haltbar.

Zur Oxydation der Aminogruppe suspen diert man das Aminnitrit in einer Lösung von 11N02, die aus 70 cm3 Alkohol, 8 cm' 2n Essigsäure, 20 em@ Wasser und 1,6 g Na.NO, bereitet und auf 0 gekühlt worden ist.

Da: nach wird die Mischung auf dem Dampfbad lan"sam angeheizt, bei 50" C ist das Amin nitrit gelöst, bei 55-60" C beginnt die Stick- stoffentwicklung, die nach 1 Stunde beendet ist (Temperatur zuletzt 75 C<B>)</B>. Die Lösung wird nun mit Wasser versetzt und das Ge misch ausgeäthert. Der Rückstand des Äthers beträgt 0,56 g. Er ist kristallisiert, stickstoff- frei und besteht vorwiegend aus zwei Sub stanzen.

Zur Verseifung wird der Rückstand in 15 ein' 10%iger alkoholischer Kalilauge 30 Minuten unter Rüekfluss erhitzt und die Lösung danach in eiskaltes, mit verdünnter Schwefelsäure angesäuertes Wasser gegossen. Das Gemisch wird ausgeäthert und die äthe rische Lösung getrocknet. Der Rückstand des Äthers enthält den bei der Umsetzung mit Nitrit zu erwartenden Alkohol und den durch bleichzeitige Wasserabspaltung ent standenen Kohlen rasserst.off.

Das Ganze wird nun in wenig Essigester gelöst und mit viel Petroläther verletzt. Da bei fällt der oben angeführte Alkohol gut kristallin aus. Ausbeute 250 mg. Zur besse ren Reinigung wird der Alkohol zweckmässi- bertveise im Hochvakuum destilliert. Er geht zwischen 170 und 220 C bei 0,02 mm über. Das kristallisierte Destillat wird noch ein mal aus Essigester umgelöst.

Die Substanz zeigt den Schmelzpunkt 178-179 C und be sitzt die Formel C,111.;402. Zu einer Lösung von 90 mg dieser Substanz in 10 cm' Eis essig lässt man eine Lösung von 0,045 g Brom in 5 cm' Eisessig langsam bei Zimmer temperatur zutropfen. Dann wird eine U sung von 57 mg CrO:

, in 2 cmg 90 % igem Eisessig hinzugefügt und die Reaktions lösung 16 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt. -Man giesst nachher in Wasser, äthert das ausgeflockte Reaktionsprodukt aus, wäscht die ätherische Lösung mit Soda neutral und trocknet sie.. Der Rückstand der ätherischen Lösung wird nun in 20 cm? Eis- esaig aufgenommen und 30 Minuten auf dem Dampfbad mit 2 g Zinkstaub gerührt.

Nach Abfiltrieren vom Zinkstaub wird die Lösung mit Wasser gefällt, das kolloide Gemisch ausgeäthert und die Ätherlösung nach Neu- iralwaschen getrocknet. Aus dem Rückstand der ätherischen Lösung lässt sich, eventuell nach Destillation im Hochvakuum, das Progesteron durch Kristallisation aus Äther und wässerigem Methylalkohol rein erhalten. Sm. 118-129,5 .

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Prag- esteran, dadurch gekennzeichnet, dass man das wie im Schweizer Patent Nr. 222386 be- schrieben erhältliche 3-Aoetagy-ternorchole- nyl-20-amin mit Hilfe von salpetriger Säure in ,das 3-Acetylp,regnen-3,20-@diol überführt, in diesem die 3-Acetogygruppe verseift,

in dem so erhaltenen Pregnendiol die in 3- und 20- Stellung befindlichen Hydroxylgruppen nach erfolgtem Schutz der 54-Doppelbindung vermittelst Brom mit Chromsäure oxydiert und das erhaltene Produkt entbromiert.