CH254145A - Verfahren zur Darstellung eines Thiophanabkömmlings. - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Darstellung eines     Thiophanabkömmlings.       Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Ver  fahren zur Darstellung eines     Thiophan-          abkömmlings,    welches dadurch gekennzeich  net     ist,    dass man auf 2 -     Methyl    - 3 -     oxo        -          tLiophan-4-carbonsäureäthylester        ein        Cyanid     einwirken lässt, das gebildete     Cyanhydrin    ver  seift, die entstandene     Carbonsäure    verestert,

    auf den Ester nacheinander ein     Ilalogenie-          rungsmittel    und ein     Reduktionsmittel    einwir  ken lässt, den entstandenen     Dicarbonsäure-          ester    mit     Hydrazin    umsetzt, auf das gebildete       Hydrazid        Natriumnitrit    einwirken lässt, das  erhaltene     Azid    durch Einwirkung von Al  kohol zum     Diurethan    abbaut, dieses durch  Säureeinwirkung     spaltet    und das Spaltpro  dukt mit     Phosgen    umsetzt.  



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  ein Verfahren zur Darstellung eines     Thio-          phanabkömmlings,    welches dadurch gekenn  zeichnet ist, dass man auf 2 -     Methyl    - 3 -     oxo-          thiophan-4-carbonsäureäthylester    ein     Cyanid     einwirken lässt, das gebildete     Cyanhydrin    ver  seift, die entstandene     Carbonsäure        verestert;

       auf den Ester nacheinander ein     Halogenie-          rungsmittel    und ein     Reduktionsmittel    ein  wirken lässt, den entstandenen     Dicarbonsäure-          ester    verseift, die Säure in das -entsprechende  Säurechlorid überführt, dieses mit Natrium  azid umsetzt, das erhaltene     Azid    durch Ein  wirkung von Alkohol zum     Diurethan    abbaut,  dieses durch Säureeinwirkung spaltet und das  Spaltprodukt mit     Phosgen    umsetzt.  



  Das     bisher    unbekannte     3,4-(2'-Oxo-tetra-          hydro-imidazol)-2-methyl-thiophan    ist eine    farblose, kristalline Verbindung, welche bei  längerem Erhitzen auf 350 bis 860  verkohlt.  Sie ist in Alkohol und Essigsäure leicht, in       Aceton    schwerer, in Äther, Benzol und Was  ser schwer löslich. Sie soll als Zwischenpro  dukt zur Herstellung     pharmazeutisch        ver-          wendbarer@Stoffe    mit der Wirkung des     Bio-          tips    verwendet werden.

      <I>Beispiel:</I>  Zu einer Lösung von 188 Gewichtsteilen     2-          Methyl    - 3 -     oxo-thiophan-    4 -     carbonsäureäthyl    - ,       ester    in 500     Volumteilen    Äther gibt man  80 Gewichtsteile fein gepulvertes     Kalium-          cyanid.    Unter Rühren und gutem Kühlen  tropft man nun 90     Volumteile    konzentrierter  Salzsäure innerhalb etwa 2 Stunden ein.

   Hier  auf wird der Äther verdampft, der zurück  bleibende 2 -     Methyl    - 3 -     oxy    - 3 -     cyan    -     thio-          phan-4-carbonsäure-äthylester    mit 300     Volum-          teilen        Äthylalkohol    und 800     Volumteilen    kon  zentrierter Salzsäure versetzt und dadurch  verseift,     däss    man zunächst langsam den Al  kohol     abdestilliert    und     hierauf    noch 2 Stun  den im siedenden Wasserbad hält.

   Durch  Einengen im Vakuum gewinnt man die     2-Me-          thyl    - 3 -     ogy    -t     hiophan    - 3,4 -     dicarbonsäure,    die  ohne weitere Reinigung mit Hilfe von     Äthyl-          alkohol    und Salzsäure in den     2-Methyl-3-ogy-          thiophan-3,4-dicarbonsäure-diäthylester    über  geführt wird. Er siedet unter 0,05 mm von<B>101</B>  bis 102  als fest farbloses, dickflüssiges 01.  



  262 Gewichtsteile 2 -     Methyl    - 3 -     oxy    -     thio-          phan-3,4-dicarbonsäure-diäthylester    werden in      500     Volumteilen        Chloroform    gelöst und nach  einander unter guter Eiskühlung mit 80     Ge-          wichtsteilen        Pyridin    und 119 Gewichtsteilen       Thionylchlorid    versetzt.

   Man lässt zunächst       \?        Stunden        stehen    und erwärmt hierauf im  kochenden Wasserbad etwa 40 Minuten bis  zum Aufhören der     Gasentwicklung.    Darauf  wird auf Eis gegossen, im     Scheidetrichter    ge  trennt und mit Wasser und     verdünnter    Soda  lösung bis zum     Eintritt    neutraler Reaktion  gewaschen. Der vom Chloroform     getrennte     2     -Methyl-3-ählor-thiophan-3,4--dicarbonsäure-          diäthylester    siedet unter 0,1     ium    von 100       bis    102 .  



  Zu einer Auflösung von 280     Gewichts-,     teilen     2-Methyl-3-chlor-thiophan-3,4-dioarbon-          säure-diäthylester    in 4000     Volumteilen     80     %        iger    Essigsäure werden 186     Gewichtsteile          Natriumjodid-hydrat    gefügt und unter Rühren       innerhalb        etwa    4     Stunden    insgesamt 1400 Ge  wichtsteile     Zinkstaub    in     kleinen    Portionen  eingetragen.

   Jedesmal     tritt    schwache Erwär  mung     ein.    Nach     weiterem.    Verrühren während       etwa    12     Stunden    wird vom     Zinkacetat        ge-          trennt,    die Essigsäure durch     Destillation    ent  fernt und der Rückstand nach gründlichem       Waschen    mit Wasser     und        Sodalösung    im     Va-          lcuum    destilliert.

   Der     2-Methyl-thiophan-3,4-          dicarbonsäure-diäthylester        siedetunter    0,02 mm  von 88 bis 90  als farbloses 01.  



  246     Gewichtsteile        2-Methyl-thiophan-3,4-          dioarbonsäure-diäthylester    werden mit einer  Lösung von 315 Gewichtsteilen     Barythydrat     in 1000     Raumteilen        Wasser    und 1000  Raumteilen Äthylalkohol 2     Stunden    unter       Rückflusskühlung    gekocht. Dabei tritt     Ver-          seifung    ein, so dass     eine    Probe ohne Trü  bung mit Wasser     verdünnbar    ist.

   Die Lösung  wird vom Alkohol durch     Destillation    im Va  kuum befreit und hierauf das Barium als     Ba-          riumsulfat        quantitativ    ausgefällt. Die vom       Eariumsulfat    getrennte Lösung wird im Va  kuum zur Trockne eingeengt. Die ölig zurück  bleibende     2-Methyl-thiophan-3,4-dicarbon-          säure    kristallisiert aus Benzol mit Kristall  benzol.  



  190 Gewichtsteile     2-Methyl-thiophan-3,4-          dicarbonsäure    werden in     500    Raumteilen Ben-         zol    gelöst und mit 600 Gewichtsteilen     Thio-          nylchlorid-    etwa     1/z    Stunde bis zum Aufhören  der     Salzsäureentwicklung    bei Zimmertempera  tur stehengelassen und darauf zur Vervoll  ständigung der     Reaktion        1/9_    Stunde auf 50      ("     erwärmt.

   Nun wird vom Benzol durch De  stillation getrennt und     dass    zurückbleibende       2-Methy        1-thiophan-3,4-dicarbonsäure-dichloricl     durch     Destillation    im Vakuum gereinigt. Es  siedet     unter    12. mm bei<B>135</B> bis 137  C als  farblose     Flüssigkeit.     



  Zu einer     Lösung    von 227 Gewichtsteilen       2-Methyl-thiophan-3,4-dicarbonsäure-dichlorid     in 800 Raumteilen Benzol fügt man 130     Ge-          wichtsteile    fein gepulvertes     Natriumazid.     Beim langsamen Aufwärmen bis zum Siede  punkt des Benzols setzt die Umsetzung unter  Entwicklung von Stickstoff von etwa 50  C  an ein.     Wenn    die     SticlLstoffentR,icklung    auf  hört,     wird    vom Kochsalz     abgetrennt    und das       Benzöl    durch Destillation im Vakuum ent  fernt.

   Der Rückstand wird mit 500 Raum  teilen     abs.    Äthylalkohol versetzt, wobei starke       Reaktion        eintritt.    Diese wird durch Kochen  am     Rückfluss    während 30     Minuten    zu Ende  geführt. Beim Abkühlen     kristallisiert    das 2  Methyl- 3,4 -     di    -     (cambäthogyamina)    -     thiophan     vom     Schmelzpunkt    182 bis 183  C     in    farb  losen Kristallen.  



  .Man erwärmt 276 Gewichtsteile dieses       Urethans    zusammen mit 2760     Volumteilen          45%iger        Bromwasserstoffsäure    bis     zum-Auf-          hören    der     Kahlensäureentwicklung    etwa  1 Stunde auf 105 bis 110  C. Beim Einengen  im Vakuum bleibt das     2-i4Iethyl-3,4-diamino-          thiophan-dihydrobromid    als feste Masse zu  rück. Es kann aus verdünntem Aceton oder       verdünntem    Alkohol umgelöst werden. Die  farblosen, 2 Kristallwasser     einschliessenden     Kristalle schmelzen unter Zersetzung bei 225  bis 227  C.

   Das Dia-min ist durch folgende  Derivate     charakterisiert:     Das _ 2     -1Vlethyl    - 3,4 -     diureido    -     thiophau     s     'hmilzt    'bei<B>262' C</B>     unter'Ursetzun--.    Das  c     2D     -     Methyl        -.    3,4 -     diamino    -     thiophan    -     dipikrat     schmilzt bei 243 C unter Zersetzung.

   Das     2-          Methyl    - 3,5 -     di    -     (benzoylamino)    -     thiophan     schmilzt bei 271 bis     272     C, Du 2-Methyl-           3,4-di-(acetylamino)-thiophan    schmilzt bei 260  bis 261  C.  



  330     Gewichtsteile        2-Methyl-3,4-diamino-          thiophan-dihydrobromid    werden in 2000     Vo-          lumteilen        n-Natronlauge    gelöst und unter  Kühlen gut verrührt. Zu der Lösung tropft  man gleichzeitig so, dass immer schwach alka  lische Reaktion vorherrscht, einesteils 2000       Volumteile        n-Natronlauge    und andernteils 100  Gewichtsteile     Phosgen    in Form einer 20 %     igen     Lösung in     Toluol.    - Sofort beginnen farblose  Kristalle auszufallen. Die Umsetzung ist bald  nach Beendigung des Eintropfens vollständig.

    Der Kristallbrei wird     genutscht    und mit Was  ser gewaschen. Das     3,4-(2'-O.xo-tetrahydro-          irnidazol)-2-methyl-thiophan    kann aus ver  dünnter Essigsäure oder verdünntem Alkohol  umgelöst werden. Es ist in Alkoholen und       lfssigsäure    leicht, in Aceton schwerer, in       S.ther,    Benzol und Wasser schwer löslich. Es  verkohlt bei längerem Erhitzen auf 350 bis  360  C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung eines Thiophan- abkömmlings, dadurch gekennzeichnet, dass man auf 2-3Iethyl-3-ogo-thiophan-4-carbon- säure-äthylester ein Cyanid einwirken lässt, das gebildete Cyanhydrid verseift, die ent standene Carbonsäure verestert, auf den Ester nacheinander ein Halogenierungsmittel und ein Reduktionsmittel einwirken lässt, den ent standenen Dicarbonsäureester verseift,

   die Säure in das entsprechende Säurechlorid über führt, dieses mit Natriumazid umsetzt, das erhaltene Azid durch Einwirkung von Alkohol zum Diurethan abbaut, .dieses durch Säure einwirkung spaltet und das Spaltprodukt mit Phosgen umsetzt. Das bisher unbekannte 3,4-(2'-Ogo-tetra- hydro-imidazol)-2-methyl-thiophan ist eine farblose, kristalline Verbindung, welche bei längerem Erhitzen auf 350 bis 360 C ver kohlt.

   Sie ist in Alkohol und Essigsäure leicht, in Aceton schwerer, in Äther, Benzol und Wasser schwer löslich.