CH268750A - Verfahren zur Herstellung von Dehydrocorticosteron. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     Dehydrocorticosteron.       Es wurde gefunden, dass man zu     Dehydro-          corticosteron    gelangen kann, wenn man ein       Pregnan-3,11-diol-20-on    mit einem solchen  Oxydationsmittel behandelt, das die     21-11e-          thylgruppe    in eine veresterte     Carbinolgruppe     umwandelt, atü das Reaktionsprodukt Oxy  dationsmitteln einwirken lässt, die geeignet.

    sind, die     Kernhydroxylgruppe    in 3- und     11-          Stellung    in     Ketogruppen    überzuführen, durch  Halogeneinwirkung und anschliessende Halo  genwasserstoffabspaltung in     a-Stellung    zur       3-Ketogruppe    eine Doppelbindung einführt  und schliesslich mit     hydrolysierenden    Mitteln  behandelt.  



  Verfahrensgemäss erfolgt zunächst eine  Behandlung des     Pregnan-3,11-diol-20-on    mit.  einem die     21-llethylgruppe    in eine veresterte       Carbinolgruppe    überführenden Mittel, wofür  z. B.     Bleitetra-aci-late    oder     Aryl-jodoso-acy-          i        late    verwendet. werden können, beispielsweise       Bleitetra-acetat,        -propionat-,        -butyrat-palmitat     oder     -benzoat    bzw.     Phenyl-jodoso-acetat.    Die  Reaktion wird vorteilhaft in     Lösungs-    bzw.

    Verdünnungsmitteln ausgeführt, zweckmässig  in der     Carbonsäure,    die dem Säurerest des  verwendeten     Bleitetraacylates,    bzw.     Aryl-          jodoso-acylates    entspricht, nämlich in Eis  essig,     Propionsäure,    Buttersäure, bzw.     Palmi-          tinsäure    usw., gegebenenfalls unter Zusatz  von     inerten    Lösungsmitteln in Benzol.  



  Die freien     KernhydrolTlgruppen    in S  und     11-Stellung    des Ausgangsstoffes reagie  ren mit den genannten     Acylaten    überraschen  derweise praktisch nicht. Sie werden anschlie-         ssend    durch oxydierende bzw. dehydrierende  Mittel in     Ketogruppen    übergeführt. So lässt  sich die     3-HiTdroxylgruppe    z.

   B. mittels       lletallalkoholaten    oder     -phenolaten    in     Gegen-          wart    von     Carbony        1v        erbindungen,    wie Aceton  oder     Cy        clohexanon,    in eine     Ketogruppe    über  führen. Anschliessend oder auch gleichzeitig,  beispielsweise mit Chromsäure in Eisessig,  wird die     Kernhydroxylgruppe    in     11-Stellung     oxydiert.

   Hierauf wird in     a-Stellung    zur     3-          Ketogruppe    durch     Halogenierung    und nach  trägliche     Halogenwasserstoffabspaltung    eine  Doppelbindung eingeführt. Auf das so erhal  tene Produkt werden nun zwecks     Verseifung     der veresterten     Ketolgruppierung        hydrolysie-          rende    Mittel einwirken gelassen.

   Dabei wird  man auf die relative     Alkaliempfindlichkeit     dieser Gruppierung Rücksicht nehmen, so dass  man vorteilhaft mit.     Säuren    oder mit. ganz  sehwachen Alkalien,     wie        Bicarbonaten,    ar  beitet.  



  Das Verfahrensprodukt ist bekannt. Es  soll therapeutische Verwendung finden oder  als Zwischenprodukt zur Herstellung thera  peutisch wertvoller Verbindungen dienen.  



  <I>Beispiel:</I>  52 Teile     Pregna-n-3a,11a-diol-20-on    vom  F. 222 bis 225  (darstellbar beispielsweise  durch     Seitenkettenabbau,    nach     Barbier-Loe-          quin,    von     3a,I1a-Dioxy-bisnorcholansäure-me-          t.hylester    vom F.75 bis 80 ) und 115 Teile  reines     Bleitetraacetat    werden mit 4000 Teilen  gereinigtem 98 bis     98,5-prozentigem    Eisessig  eingeschmolzen und mehrere Stunden in      einem Bad von siedendem Aceton auf 550 er  hitzt.

   Hierauf dampft man im Vakuum     auf     etwa 200 Teile ein, nimmt den Rückstand in  viel Äther     auf    und wäscht die Lösung je zwei  mal mit wenig Wasser,     Sodalösung    und wieder  mit Wasser. Beim ersten Wasserzusatz tritt       reichliche        Abscheidimg    von     Pb0Y        ein.    Die  über     Na"S04    getrocknete     Ätherlösung    wird  eingedampft.

   Nach     Aufnehmen    des Rückstan  des     in    wenig     Aceton-Äther    lässt sich     etwas     Ausgangsmaterial     zurückgewinnen.    Die Mut  terlauge liefert nach dem Eindampfen das       Pregnan-3a,lla-21-triol        20-on-21-monoacetat.     



  140 Teile     Pregnan-3a,11a-21-triol-20-on-21-          monoacetat,    450     Teile    reines     Aliuniniumpheno-          lat,    600 Teile     abs.    Benzol sowie 350 Teile  trockenes     Aceton    werden in einem leicht eva  kuierten Bombenrohr     eingeschmolzen    und  nach     gründlichem    Durchmischen     mehrere     Stunden im siedenden Wasserbad erhitzt.

   Der  Rohrinhalt     wird    mit viel Äther     und    etwas  Wasser     in    einen Scheidetrichter gespült und  die Ätherlösung mehrmals mit     Seignettesalz-          lösung,        Sodalösung    und Wasser gewaschen,  über     Na2S04    getrocknet und eingedampft.  Zwecks     Entfernung    von Phenol     erwärmt    man  längere Zeit im Hochvakuum auf 50 bis 600.

    Das so erhaltene Rohprodukt liefert bei der       chromatographischen        Trennung    aus den mit       Benzol-Äther        (bis        4%        Äther)        eluierbaren     Anteilen beim     Umkristallisieren        Pregnan-11a,          21-diol-3,20-dion-monoacetat    vom F. 159 bis  1.600.  



  3 Teile dieses     Monoacetates    werden in 100       Teilen        Eisessig        gelöst,        mit        150        Teilen    2     %igem          Chromtrioxyd        in    15 Teilen Eisessig versetzt  und 5 Stunden bei 200 stehen gelassen. Hier  auf wird im Vakuum bei 300     Badtemperatur     stark eingeengt, mit Wasser versetzt     und    mit  Äther ausgeschüttelt.

   Die mit verdünnter       Schwefelsäure,        Sodalösimg        und    Wasser ge  waschene und über     Natriumsulfat    getrocknete       Ätherlösung    wird stark     eingeengt    und die  bald     einsetzende        Kristallisation    durch Zusatz  von     etwas        Petroläther    möglichst vervollstän  digt. Man erhält     auf    diese Weise das     Pregnan-          3,11,20-trion-21-ol-acetat    in farblosen     Nadeln     vom F. 157 bis 1580.

      Durch Vermischen von 10     Vol:    Teilen  Brom mit 384     Vol.-Teilen    Eisessig wird eine       n-Bromlösung    bereitet, ferner werden 9,6 Teile  des Produktes vom F. 157     bis    158  in 50 Tei  len Eisessig gelöst und zunächst mit 2 Trop  fen der obigen     Bromlösung        versetzt.    Nach  einigen Minuten tritt plötzliche     Entfärbung     der zweiten Lösung ein, worauf man sie     unter          Kühlung    und     Umschwenken    langsam mit 48       Vol.-Teilen    der zuerst hergestellten Bromlö  sung versetzt,

   die dabei fast     momentan    ent  färbt wird. Beim Eindampfen im Vakuum  bei 250     Badtemperatur    werden Kristalle er  halten, die, mit Äther gewaschen, bei 180 bis  185      schmelzen.    Sie stellen das     4-Brom-preg-          nan-3,11,20-trion-21-ol-acetat    dar.  



  Dieses     Bromid    wird mit 100 Teilen     abs.          Pyridin    5     Stunden    unter     Rückfluss    gekocht.  Nach Eindampfen im     Vakuiun    wird der  Rückstand in viel Äther aufgenommen, die  Ätherlösung mit wenig verdünnter     Salzsäure,          Sodalösung    und Wasser gewaschen, über       Natriumsulfat    getrocknet und eingedampft.

    Der Rückstand wird mit Hilfe von Alumi  niumoxyd     chromatographisch    gereinigt, wobei  die ersten mit Benzol     eluierten    Anteile tief und       umscharf    schmelzende Kristalle geben. Die  weiteren mit Benzol sowie mit     Benzol-Äther          eliüerten    Fraktionen geben nach zweimaligem       Umkristallisieren    aus     Aceton-Äther    farblose  Nadeln vom F. 175 bis 1780 und der     spez.     Drehung  
EMI0002.0105     
    (c = 0,676 in Aceton).

   Es handelt sich um  das     d4-Pregnan-3,11,20-trion-21-ol-acetat        (De-          hydrocorticosteronacetat).    Eine Probe rein  stes natürliches     Dehvdrocorticosteronacetat     schmilzt     unter        denselben        Bedingungen    bei  177 bis 1790, gibt     keine        Schmelzpimktdepres-          sion    mit dem     Synthesenprodukt    und zeigt die  gleiche spezifische Drehung.

   Durch Versei  fung mit     methylalkoholischer        Salzsäure    oder       wässrig-methy        lalkoholischer        Kaliiun-bicarbo-          natLösung    erhält man das freie     Dehydro-          corticosteron    vom F. 174 bis 1800.  



       In    gleicher Weise lässt sich auch das       Pregnan-3ss,11a-diol-20-on    vom F. 255 bis 2600      als     Ausgangsstoff    verwenden. Man kann letz  teres z. B. durch     Seitenkettenabbau    nach     Bar-          bier-Loequin    aus     3ss,11a-Dioxy-bisnor-cholan-          säure-methylester    vom F. 139  bereiten. Fer  ner können an Stelle des     Bleitetraacetates     auch andere     Bleitetraacylate    bzw.     Aryl-jodoso-          acylate    verwendet werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Dehydro- corticosteron, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pregnan-3,11-diol-20-on mit einem solchen Oxydationsmittel behandelt, das die 21-llethylgruppe in eine veresterte Carbinol- gruppe umwandelt, auf das Reaktionsprodukt Oxydationsmittel einwirken lässt, die geeig net sind, die Kernhydroxylgruppen in 3- und 11-Stellung in Ketogruppen überzuführen,

   durch Halogeneinwirkung und anschliessende Halogenwasserstoffabspaltung in a-Stellung zu dieser Ketogruppe eine Doppelbindung einführt und schliesslich mit hy drolysierenden Mitteln behandelt. UNTERANSPRUCH: Verfahren gemäss Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als Oxyda tionsmittel, das die 21-14lethylgruppe in eine veresterte Carbinolgruppe umwandelt, Blei tetraaeetat verwendet.