CH254995A - Verfahren zur Darstellung von 4-Pregnen-3,20-dion-11B,21-diol. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Darstellung von     d'-Pregnen-3,20-dion-llss,21-diol.       Es wurde gefunden, dass man zu     d4-Preg-          nen    -<B>3,20</B> - dien     -11ss    - 21- diel gelangen kann,  wenn man ein     Carbonsäurehalogenid        einer     3,l     1ss    -     Dioxy    -     ätiocholanAure,    dessen     ]Ely-          droxylgruppen    in 3- und     11-Stellung    ge  schützt sind, mit     Diazomethan    zum     Diazo-          kcton    umsetzt,

   im erhaltenen Produkt die ge  schützten     Hydroxylgruppen    in 3- und 11  Stellung in Freiheit setzt, in beliebiger  Reihenfolge die     Hydroxylgruppe    in     3-Stel-          lung    mit Oxydationsmitteln in eine     Keto-          gruppe    und die     17ständige    Gruppierung mit  Säuren in eine     veresterte        Ketolgruppe    um  wandelt,

   in     a-Stel'lung    zur     3-Ketogruppe-    eine  Doppelbindung durch     Halogenierung    und  nachträgliche     Halogenwasserstoffabspaltung     einführt und schliesslich mit     Ilydrolysieren-          den    Mitteln behandelt.  



  Bei den Resten in 3- und     11-Stellung    des       Ausgangsstoffes    kann es sich z. B. um durch  anorganische oder organische Säuren, wie       Carbonsäuren,        Sulfonsäuren    oder     Ha,logen-          wasserstoffsäuren,        veresterte    oder durch Al  kohole oder     Phenole,    wie     Triarylmethyl-    oder       Benzyl'alkohole,        enolisierte    oder     acetalisierte          Carbonylverbindungen,

          verätherte        Hydroxyl-          gruppen    handeln. Die     geschützte        Hydroxyl-          W        Cr        uppe        in        11        -Stellung        des        Ausgangsstoffes        C,     befindet sieh in anderer räumlicher Lage als  diejenige des     Corticosterons.     



  Die Umsetzung des     Carbonsäurehalogenids     mit     Diazomethan    erfolgt unter     Halogen-          wasserstoffabspa,ltung    und Bildung eines       Diazoketong-CO---CHNz        insbesonders    dann,    wenn ständig ein Überschuss von     Diazo-          methan    zugegen ist.  



  Das erhaltene     Diazoketon    kann in rohem       Zustande    oder nach     Abtrennung    und Reini  gung weiter verarbeitet werden. Die freien       Hydroxylgruppen        in    3-     und        11-Stellung    wer  den mit     hydrolysierenden        Mitteln    hergestellt.  



  Die freie     3-Hydroxylgruppe    wird z. B.  durch Einwirkung von     Metallalkoholaten     bzw.     -phenolaten    in Gegenwart von     Ketonen,     wie Aceton oder     Cyclobexanon,    in eine     Keto-          gruppe    übergeführt.  



  Nach oder auch vor der Oxydation der       3-Hydrogylgruppe    wird die     vorhandeneDiazo-          ketongruppierung    durch Einwirkung wasser  freier oder     verdünnter        organischer    oder     an-          organischer    Säuren, beispielsweise Essig  säure,     Propionsäure,        Buttersäuren,        Croton-          säuren,        Palmitinsäure,        Benzoesäure,        Phenyl-          essigsäure,    Schwefelsäure,

       Methansulfosäure,          Toluolsulfosäure,        Halogenwass-erstoffsäure,     Phosphorsäure oder Borsäure, in     eine    ver  esterte     Ketolgruppe    übergeführt. Es kön  nen so z. B.     Aeylate,        Halogenide    oder     Sul-          fonsäureester    erhalten werden.  



  Die     Dappelbindung    in     a-Stellung    zur     3-          Ketogruppe    wird durch     Halogenierung    und  nachträgliche     Halogenwasserstoffabspaltung     gebildet.  



  Schliesslich wird die     veresterte        Ketol-          gruppe    mit     hydrolysierenden        Mittelh        verseift.          Dabeiwird    man auf     dieTelativeAlkaliempfind-          lichkeit    :der     a-Oxyketon-Gruppierung    Rück  sicht nehmen, so dass man,     vorteilhaft    mit      Säuren oder mit ganz schwachen Alkalien,  wie     Bikarbonaten,        arbeitet.     



  Das neue     Verfahrensprodukt    bildet farb  lose     Kristalle    und soll therapeutische     Verwen-          dungfinden    oder als Zwischenprodukt zur Her  stellung therapeutisch wertvoller Verbindun  gen dienen.  



  <I>Beispiel:</I>  23 Teile     3ss,llss-Diacetoxy-ätiochol'ansäure     (hergestellt z. B. durch     oxydativen    Abbau  der     Lakton-Seitenkette    des     Sarmentogenin-di-          acetates        mit        Kaliumpermanganat,        Abspaltung     der     14-Hydroxylgruppe        mit        Phosphoroxy-          chlorid    und     Pyridin    und Hydrierung der ent  standenen     Doppelbindung)

      werden bei 0  in  140     Teilen    reinstem     Thionylchlorid    gelöst  und     unter        Feuchtigkeitsausschluss    zunächst  1/2 Stunde bei 0 ,     dann    noch 16 Stunden bei  18      stehengelassen.        Hierauf    wird im Vakuum  bei 40      Badtemperatur    eingedampft, der       Rückstand    in 500     Teilen    absolutem Benzol  gelöst und     in    eine aus 100 Teilen     Nitroso-          methylharnstoff        bereitete,

      über     Kalium-          hydroxyd        getrocknete    und frisch destillierte       ätherische        Lösung    von     Diazomethan    bei 0   eingetragen, wobei     sofortige    Gasentwicklung  zu     beobachten        ist.    Die     Mischung    bleibt     unter          Feuehtigkeitsausschluss        (KOH)        zunächst    2  Stunden bei 0 , dann noch 16     Stunden    bei  18      stehen,

      wird     hierauf        bei    50      Badtempera-          tur        stark        eingeengt        und    zuletzt im Vakuum       völlig        getrocknet.     



  Das so erhaltene rohe     21-Diazo-pregnen-          3ss,llss-diacetoxy-20-on    wird in 300 Teilen       Methanol'    gelöst, mit der     Lösung    von 15       Teilen        Kaliumhydroxyd    in 20 Teilen Wasser  und 700 Teilen Methanol versetzt und 8       Stunden    bei 20  stehengelassen.

   Hierauf wird  die Lösung von 32 Teilen     Kaliumbikarbonat     in 1000 Teilen     Wasser        zugegeben,    das Me  thanol'     im    Vakuum entfernt     und    die verblei  bende     Suspension        mit    viel Äther     ausges6hüt-          telt.    Die     mit    Wasser gewaschene und über       Natriumsulfat        getrocknete        Atherlösung    wird  bei 50      Badtemperatur    stark     eingeengt    und  hierauf im Vakuum völlig eingedampft,

   wo  bei rohes     21-Diaza-pregnan-3f,ll@-diol-20-on          zurückbleibt.        Dieses    wird     nun.    mit 2000    Teilen     absolutem    Benzol, 800 Teilen trocke  nem Aceton und 50 Teilen Aluminium  phenolat 20 Tage in einer Ampulle einge  schmolzen     stehengelassen.    Hierauf wird stark  eingeengt, mit Äther verdünnt, die Lösung  mit ganz verdünnter Salzsäure,     Sodalösung          und    Wasser gewaschen, über Natriumsulfat  getrocknet, eingedampft und der Rückstand  im Vakuum bis zur völligen     Entfernung    des  freien Phenols sehr gut getrocknet.  



  Dieses Rohprodukt wird mit 300 Teilen       reinstem    wasserfreiem     Eisessig    1/2     Stunde    auf  95-100  erhitzt     und    das dabei     abgespaltene     Gas in einem     Messzylinder    über Wasser auf  gefangen. Na-eh Beendigung der     Stickstoff-          entwicklung    wird im Vakuum eingedampft.  Der verbleibende     Rückstand    wird in an sich  bekannter Weise. über Aluminiumoxyd     chro-          matographisch    gereinigt.

   Beim     Umkristalli-          sieren    aus     Äther-Petroläther    erhält man     so     das     Pregnan-llss,21-diol-3,20-dion-21-mono-          acetat    in farblosen     Kristallen.     



  Durch     Vermischen    von 10 Teilen Brom  mit 884     Teilen    Eisessig     wird    nun     zunächst     eine     n-Bromlösung        bereitet.    9,6 Teile des       Zwischenproduktes    werden in 50 Teilen     Eis-          essig        gelöst        und    hierauf mit 2 Tropfen der  obigen Bromlösung versetzt.

   Nach einigen  Minuten     tritt    plötzliche     Entfärbung    ein.,  worauf man     unter        Kühlung    und Umschwen  ken langsam noch 48 Teile der Bromlösung  zugibt, die     fast        momentan    entfärbt wird.  Nach     Eindampfen    im Vakuum bei 25      Bad-          temperatur    tritt     Kristallisation    ein.  



  Die mit Äther gewaschenen, farblosen       Kristalle    werden mit 100 Teilen absolutem       Pyridin    5     Stunden    unter     Rückfluss    gekocht.  Nach     Eindampfen        im    Vakuum wird in viel  Äther aufgenommen, mit wenig     verdünnter     Salzsäure,     Sadalösung    und Wasser ge  waschen, über Natriumsulfat getrocknet und.

         eingedampft.    Der Rückstand wird mit einer       Säule    von Aluminiumoxyd     chromatographisch          gereinigt,    wobei die     ersten    mit Benzol     eluier-          ten    Anteile     tief    und     unscharf    schmelzende  Kristalle geben. Die weiteren     mit    Benzol so  wie mit     Benzol-Ather        eluierten    Fraktionen  geben nach     Umkristallisieren        aus    Aeeton-      Äther farblose Nadeln.

   Durch     Verseifung          derselben    mit     methyl'alkoholischer    Salzsäure  oder     wässerig-methyl:alkoholischem    Kalium  bikarbonat erhält man das     freie        d4-Pregnen-          3.20-dion-llss,21-diol    in Form farbloser     Kri-          aall'e.     



  An Stelle des Chlorids der     3ss,llss-Diacet-          oxy-ätiocholansäure    lässt sich als Ausgangs  stoff z. B. auch ein     Halogenid    eines in     3-Stel-          lung        stereoisomeren        Diesters,    beispielsweise  ein     3a,llss-Diacyloxy-ätiocholansäure-halo-          benid    verwenden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von 44-Preg- nen-3,20-dion-llss-21-diol, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein Carbons-äurehalogenid einer 3,llss-Dioxy-ätiocholansäure, dessen Hydroxylgruppen in 3- und 11-Stellung ge schützt sind, mit Diazomethan zum Diazo- keton umsetzt, im erhaltenen Produkt die ge schützten Hydroxylgruppen in 3- und 11- Stellung in Freiheit setzt,

   in beliebiger Reihenfolge die Hydroxylgruppe in 3-Stel- 1'ung mit Oxydationsmitteln in eine Keto- gruppe und die 17ständige Gruppierung mit Säuren in eine veresterte Ketolgruppe um wandelt,

   in a-Stellung zur 3-Ketogruppe durch Halogenierung und nachträgliche Ha- Iogenwasserstoffabspaltung eine Doppelbin dung einführt und schliesslich mit hydroly- sierenden Mitteln behandelt. Das neue Verfahrensprodukt bildet farb lose Kristalle und soll therapeutische Verwen dung finden oder als Zwischenprodukt zur Her stellung therapeutisch wertvoller Verbindun gen dienen.

   UNTERANSPRUCH: Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umwandlung der 17- ständigen Gruppierung in eine veresterte Ke- tolgruppe anschliessend an däe Oxydation der 3-Hydroxylgruppe vorgenommen wird.