CH269430A - Verfahren zur Herstellung eines Biguanid-Derivates. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung eines     Biguanid-Derivates.       Gegenstand der vorliegenden Erfindung  ist ein Verfahren zur Herstellung eines     Bi-          guanid-Derivates,    nämlich des     N1-3,4-Dichlor-          phenyl-NI-isopropyl-biguanids,    welches als  chemotherapeutisches Mittel oder als Zwi  schenprodukt für die Herstellung     chemot.lrera-          peutischer    Mittel wertvoll ist. Dieses     Bigua-          nid-Derivat    ist insbesondere gegen Malaria  parasiten hochwirksam.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist da  durch gekennzeichnet, dass man     Isopropy        1-          guanidin    mit     3,4-Dichlorphenyl-thioharnstoff     in Gegenwart eines     Entschwefelungsmittels     zur Umsetzung bringt. .  



  Der     3,4-Dielrlorphenyl-thioharnstoff    kann       durch    Umsetzung von     3,4-Dichloranilin-lrydro-          ehlorid    mit     Ammoniumthiocyanat,    nach dem  von De     Clermont    (Berichte der Deutschen  Chemischen Gesellschaft, 1876,     Bd.9,    S.446)  beschriebenen Verfahren hergestellt werden.  



  Das     Isopropylguanidin    kann durch Um  setzung von     Isopropy        lamin-hydrochlorid    mit.       Cyanamid    nach dem von Braun (Journal of       the        American        Chemical        Society,    1933,     Bd.    55,  S.1282) beschriebenen Verfahren oder durch  Umsetzung von     Isopro]#ylamin    mit.

       5-Methy        1-          isothioharnstoff    nach dem von     Phillips     &      Clarke     (Journal of     the        American        Chemical        Society,     1923,     Bd.45,    Seite 1755) beschriebenen Ver  fahren hergestellt werden. Als     Entschwefe-          lungsmittel    eignen sich beispielsweise die  Oxyde und die Salze von Schwermetallen, ins-    besondere diejenigen von Blei, Kupfer, Silber  und Quecksilber.  



  Zur Ausführung der Reaktion des erfin  dungsgemässen Verfahrens werden die Reak  tionsteilnehmer zweckmässig zusammen er  hitzt, z. B. in Gegenwart. eines     Lösungs-    oder  Verdünnungsmittels, wie z. B. Methanol,     Ätha-          nol    oder     ss-Äthoxyäthanol.    Der     3,4-Dichlor-          phenylthioharnstoff    sowie das     Isopropylguani-          din    können als solche oder in Form ihrer  Salze, beispielsweise der Hydrochloride, ver  wendet werden.

   Im letzteren Falle kann der       3,4-Dichlorphenyl-thioharnstoff    bzw. das     Iso-          propylguanidin    in     sita    durch Zugabe einer  äquivalenten Menge eines basischen Mittels,  wie z. B.     Natriumä.thoxyd    oder Natrium  methoxyd, in Freiheit gesetzt werden.  



  Das nach dem erfindungsgemässen Verfah  ren erhaltene     N1-3,4-Dichlorphenyl-N'-isopro-          pyl-biguanid    ist eine starke Base, die mit  organischen und anorganischen Säuren be  ständige Salze bildet, welche in vielen Fällen  in Wasser leicht löslich sind. Diese Salze kön  nen in der Weise hergestellt werden, dass man  N     1-3,4-Dichlorphenyl-N5-isopropyl-biguanid    in       wässrigen    Lösungen der Säure löst und das  Wasser hierauf abdampft. Zweckmässiger ist  es jedoch, sie trocken herzustellen, indem man  die Komponenten in einem organischen Lö  sungsmittel, wie z. B. Aceton oder einem  Alkohol, in welchem die Salze schwer löslich  sind, vermischt.

   Auf diese Weise lassen sich  leicht beispielsweise die Salze der Essigsäure,      Milchsäure,     Methansulfonsättre,        Methylen-          disalicylsäure,        Methylen-bis-2,3-oxynaphthoe-          säure    und Salzsäure herstellen.  



  Im folgenden Beispiel bedeuten  Teile   Gewichtsteile.  



  <I>Beispiel:</I>  0,92 Teile Natrium werden in 35 Teilen  Aceton bei 30 C gelöst und mit 6 Teilen       Isopropylguanidin-sulfat    versetzt, worauf das  Gemisch während 2 Stunden bei     20-30'C     gerührt wird. Man versetzt mit 8,8 Teilen       N-3,4-Dichlorphenyl-thioharnstoff    und 17 Tei  len Quecksilberoxyd und rührt das Gemisch  während 19 Stunden bei Raumtemperatur.  ;Man     filtriert    das Reaktionsgemisch ab, dampft  das     Filtrat    bis     zur    Trockne ein -und löst die       zurückbleibende,    gummiartige Masse in Ben  zol.

   Man     extrahiert    die     Benzollösung    mit  7      7o        iger    Salzsäure und klärt den sauren       Extrakt    mit     Entfärbungskohle.    Ammonium  chlorid und ein Überschuss von Kupfersulfat  werden zugesetzt, worauf das Gemisch durch  Zusatz von     Natriumhydroxydlösung    stark  alkalisch gestellt wird. Auf diese Weise wird  ein Kupferkomplex des     Diguanidins    gebildet,  der     mit    Benzol extrahiert wird. Die Benzol  lösung wird mit Wasser gewaschen und hier  auf mit 7     %        iger    Salzsäure geschüttelt.

   Die  Säureschicht wird abgetrennt und mit Na  3     triumsulfid    versetzt, bis kein     Kupfersulfid       mehr gefällt wird. Die Lösung wird filtriert  und mit     Natriumhydroxydlösung    alkalisch ge  stellt. Das ausgeschiedene öl     wird    mit Benzol  extrahiert. Man trocknet die     Benzollösung     über     Natriumhydroxyd    und dampft das Ben  zol ab. Man löst den festen Rückstand in       Äthylessigester    und versetzt die Lösung so  lange mit Eisessig, bis sie gegen Lackmus ge  rade sauer reagiert.

   Es scheidet sich     N1-3,4-          Dichlorphenyl        -NJ    -     isopropyl-diguanidin-acetat     ab, welches nach gewöhnlichen Methoden der       Basifizierung    in die freie Base vom     Smp.    124  bis 126 C überführt wird, welch letztere mit  Salzsäure ein Hydrochlorid vom     Sehmelzpunkt     248-249  C     liefert.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines Biguanid- Derivates, nämlich des N'-3,4-Dichlorphenyl- N'-isopropyl-biguanids, dadurch gekennzeich net, dass man Isopropylguanidin mit 3,4-Di- chlorphenyl-thioharnstoff in Gegenwart eines Entschwefelungsmittels zur Umsetzung bringt. Das N'-3,

   4-Dichlorphenyl-N'-isopropyl- biguanid ist eine kristallisierte Substanz vom Smp. 124-126 C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 248-2491 C. Die freie Base und deren Salze besitzen eine starke Antimalaria-Wirksamkeit.