CH277824A - Procédé de production de la streptomycine. - Google Patents
Procédé de production de la streptomycine.Info
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- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
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Description
Procédé de production de la streptomycine. La présente invention a pour objet un procédé de production -de la streptomycine par fermentation aérobie, en culture immer gée, d'un organisme produisant la streptomy- ciné, notamment du Streptomyces griseus.
On connaît depuis un certain temps des procédés de production de substances anti biotiques telles que la. pénicilline, la strepto mycine et la streptothricine, mettant en cetivre, une moisissure et un milieu de culture appro priés dont la nature dépend de la substance antibiotique particulière que l'on veut obtenir. Ces procédés comprennent ordinairement Finoculation du milieu avec -une quantité re lativement petite de moisissare ou de ses spores, le volume du milieu étant eomparati- veinent -rand.
On laisse croître le mycélium dans le milieu pendant une période appro priée, par exemple jusqu'à ce que la substance nutritive du milieu soit épuisée ou jusqu'à ce que la production de substance antibiotique soit arrêtée ou diminuée pour une raison quel- conclue, puis on sépare le mycélium du milieu de culture par filtration ou tout autre pro cédé, le mycélium étant éliminé et la liqueur de culture étant traitée pour séparer la sabs- tance antibiotique formée.
Les substances antibiotiques sont toutefois sensibles<B>à</B> certaines infections qui peuvent les détruire (par exemple action de la pénicilli- nase sur la pénicilline) ou empêcher leur for mation. La contamination du milieu de cul- turc peut priver le mycélium de ses produits nutritifs, ou modifier son<B>pH</B> d'une façon désavantageuse, ou elle peut conduire<B>à</B> la destruction de certaines substances primitives présentes dans le miliea et qui sont essentielles pour la croissance de la moisissure ou pour la formation<B>de</B> la substance antibiotique.
Le but de la présente invention est d'éviter ces difficultés et d'a-Litres inconvénients dans la production de la streptomycine, et de per mettre d'augmenter notablement les rende ments enstreptomycine par rapport aux pro cédés utilisés normalement jusqu'ici.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'au moins une partie du mycélium présent dans la masse de culture,<B>à</B> la fin de la fermentation, est incorporé<B>à</B> un milieu de culture frais, la seconde fermentation étant également effectuée en aérobie et en culture immergée.
On suppose que l'amélioration<B>du</B> rende ment est due en partie au fait que la vitesse de production de la streptomycine relative ment<B>à</B> une quantitédonnée de milieu dépend de la quantité de mycélium présente-, par con- séquent, si une grande quantité de mycélium, par rapport,<B>à</B> une quantité donnée de milieu, est présente dès le début de la fermentation, comme c'est le cas dans le procédé selon l'in vention, on obtient une vitesse correspondante de production de substance antibiotique éle vée.
En outre, le milieu de culture précédent, qui est laissé en contact avec le mycélium avant la nouvelle immersion, contient un peu de streptomycine et éventuellement aussi des substances activantes; le milieu frais contient, en conséquence, de la streptomycine dès le commencement de la fermentation et, par suite de la présence dune grande quantité de tissu favorisant le métabolisme, la production. de streptomycine est rapide et il n*y a. pas clé période d'induction comme dans les fer- nientations effectuéesde la manière ordinaire.
De pl-Lis, toute contamination qui a pu se pro duire par inadvertance, causée par exemple par le milieu de culture frais, a peu de chan ces de se manifester<B>à</B> moins d'être massive, et peut être complètement inactivée par la croissance rapide du mycélium et la produe- tion de streptomycine et aussi par l'effet inhi biteur ou destructeur de la streptomycine <B>déjà</B> présente.
Lors de la mise en ceuvre pratique -du pro- ,cédé selon la présente invention, la. fermen tation primaire est. d'ordinaire arrêtée lorsqi-Le la production de streptomycine a atteint son maximum. Il est indiqué, en outre, que la quantité de milieu de culture frais apportée ait mycélium séparé -de la masse de la culture primaire ne -dépasse pas notablement vingt fois le volume du mycélium.
Le volume du milieu de culture primaire éliminé dit mycélium est, de préférence, sitpé- rieur <B>à</B> la moitié du volume total du milieu de culture, mais non supérieur aux trois- quarts de ce volume, bien qu'on puisse éli miner jusqueà <B>90</B> 1/o du milieu de culture.<B>Il</B> n'est pas essentiel d'éviter l'élimination du mycélium avec le milieu de eulture qui est retiré,
pourvu qu'une partie notable du mycé- Hum soit laissée en contact avec la partie res tante du milieu de culture.<B>Il</B> faut noter que dans la production de streptomycine dans les conditions préférées de culture<B>à</B> l'état im mergé, avec une aération et.
une agitation vi- Lireuses, le mycélium se développe en petites go partieules qui sont uniformément distribuées dans le milieu, et<B>à</B> la fin de la fermentation, la consistance dit mélange est analogue<B>à</B> celle d'un Porrid-e <B>à</B> ]'eau. En conséquence, il n'est pas toujours possible ni même désirable d'arriver<B>à</B> séparer le mycélium du milieu de eulture, par exemple par filtration ou par sédimentation suivie d'une<B>dé-</B> eantation,
et<B>à</B> nouveau le iii#ee- lium ainsi séparé, et on a constaté que, dans ces conditions, le mode de faire le plus appro prié ne consiste pas<B>à</B> séparer le mycéliuni liû-même, mais<B>à</B> immerger a nouveau au moins une partie du mélange obtenu dans la fermentation préalable avec le milieu de cul ture frais.
On voit, par conséquent, (lue le présent procédé peut être exécuté -de fa(,oii continue, du milieu de culture frais étant in troduit, continuellement et dit milieu<B>de</B> cul- turc ancien retiré (!oiitiiitiel.leiii.ent, ou par, char'-es.
<B>1 1</B> est évidemment essentiel, pour obtenir les meilleurs résultats, (lue tout l'appareillage utilisé, ainsi que les milieux de culture, Fair et les autres substances en contact avec<B>le</B> mycélium soient stériles, tout au moins dans, la mesure des possibilités et des exi,,,eiice#,,, standard industrielles.
L#or,,ailisiiie -utilisé pour la production de streptomycine petit être n'importe quelle sou- ehe d'Actinomyces produisant la streptoiiii- ,ciné, telle q#ue le Streptomyces griseus, coiiiiii aussi ,sous le nom d'Actinomyces #grise1is.
Le procédé selon la présente invention petit, amener une amélioration de la culture utilisée, due<B>à</B> ce que les cultures subissent une sorte de sélection naturelle, la souche la plus active et la plus puissante se dévelop pant, tandis (lue les souches moins puissante.,; sont éliminées.
Dans une forme d'exécution du procédé selon l'invention, on immergé le inveéliuni séparé dans un milieu (le culture d'une coin- position différente du milieu utilisé dans le stade primaire. On sait (lue certains types de milieux de culture, par exemple des mi lieux de culture synthétiques chimiquement définis, ne permettent pas la croissance vi goureuse cl-Li mycélium ou ne donnent pas de bons rendements en streptomycine.
Le type <B>de</B> milieux qui s*,est montré le plus favorable <B>à</B> une bonne production clé streptomycine, quand on utilise la technique d'inoculation standard, comprend les milieux contenant une peptone, une substance favorisant la crois sance, telle que l'extrait de viande, et les sels nutritifs usuels.
On a constaté, comme indi qué ci-dessus, qu'alors que l'organisme produi sant la streptomycine est quelque peu sensi ble<B>à</B> la nature du milieu de culture quand il se développe<B>à</B> partir de la suspension de spores d'inoculation usuelle, la masse du my- effluin immergée<B>à</B> nouveau n'est pas aussi tn sensible<B>à</B> cet égard, et les autres types de milieux peuvent être employés avec succès dans ce but.
Un milieu de culture contenant -une peptone et de l'extrait de viande est relative ment cher, et c'est un avantage de l'invention (lue de permettre les fermentations immer gées subséquentes avec des milieux de culture contenant des constituants beaucoup moins coûteux tout en maintenant des rendements élevés en streptomycine, la fermentation ini tiale pouvant être effectuée en utilisant ces constituants coûteux.
On a constaté quen immergeant une masse de iii:#-eélil-iiii dans un milieu chimiquement défini, contenant par exemple du glucose, du sulfate de magnésium, dit phosphate monopo- tassique, du ehlorurede sodium, du citrate de sodium et du chlorure d'ammonium, le rende ment obtenu en streptomycine peut être égal <B>à</B> plusieurs fois le rendement obtenu par fer- iiientation d'une suspension de spores de la moisissure, les autres eonditions étant par ailleurs égales.
La présente invention n'est pas limitée<B>à</B> l'emploi dun milieu contenant une peptone et un extrait de viande ni<B>à</B> Femploi des mi lieux chimiquement !définis indiqués plus haut, et on peut utiliser aussi tout, milieu approprié, contenant par exemple de la fa rine<B>de</B> poisson ou un extrait. de pois ou toute autre substance appropriée.
Les exemples suivants montrent commenf le procédé selon la présente invention peut être mis en #uvre: <I>Exemple<B>1:</B></I> La streptomycine est préparée par eulture du Streptomyces griseus en deux séries pa rallèles comprenant deux litres du milieu de culture suivant:
EMI0003.0024
Glucose <SEP> <B>1,01/0</B>
<tb> Extrait <SEP> de <SEP> viande <SEP> 0,31/o
<tb> Bacto-peptone <SEP> 0,51/o
<tb> Na,Cl <SEP> 0,511/o
<tb> FeSO,j <SEP> <B>.7H20 <SEP> 0,0011/0</B>
<tb> <B>MgSO,I.</B> <SEP> 7FI.0 <SEP> <B>0,025%</B>
<tb> Eau <SEP> solde L'eau distillée complète le milieu<B>à 100</B> %, plus 4<B>%</B> pour compenser la. perte pendant le traitement<B>à</B> l'autoclave.
On dissout les substances dans l'eau dis tillée, on ajuste le<B>pH à 6,8</B> et -on maintient le milieu en autoclave pendant<B>30</B> minutes<B>à</B> <B>1</B> atmosphère.
Un flacon<B>(A)</B> est rempli avec le milieu et inoculé avec le Streptomyces griseus de la manière ordinaire. L'autre flacon (B) recoit -une masse de mycélium de Streptomyces gri- seus obtenue en éliminant environ les deux tiers du milieu de culture fluide d'un flacon après cinq jours d'une fermentation effec tuée comme dans le flacon<B>A, à</B> laquelle on ajoute une quantité suffisante d'un milieu de culture fluide frais pour refaire le volume initial.
La fermentation dans les deux flacons <B>A</B> et B se lait de la manière habituelle, des échantillons étant prélevés toutes les24.heures et titrés pour déterminer la, concentration de streptomycine dans le milieu.
Les résultats obtenus sont donnés ci-après:
EMI0003.0033
Série <SEP> <B>A</B> <SEP> B
<tb> Nombre <SEP> de <SEP> jours <SEP> Titre <SEP> Titre
<tb> d'incubation <SEP> pH <SEP> <B>u/mI</B> <SEP> pH <SEP> <B>UIMI</B>
<tb> <B>0 <SEP> 6,80</B> <SEP> 734 <SEP> <B>32</B>
<tb> <B>1</B> <SEP> 7,40 <SEP> <B>7,68 <SEP> 36</B>
<tb> <I><U>9</U></I> <SEP> <B>7,72 <SEP> <U>Ç)q</U></B> <SEP> 8,46 <SEP> <B>77</B>
<tb> <B>3 <SEP> 52 <SEP> 8,17</B> <SEP> 121
<tb> 4 <SEP> <B>8,30 <SEP> 67</B> <SEP> 8,42 <SEP> 145
<tb> <B>5 <SEP> 8,33 <SEP> 63</B> <SEP> 8,44 <SEP> <B>138</B> <I>Exemple</I> 2:
On inocule de la manière ordinaire<B>680</B> litres d'un milieu contenant une peptone et un extrait de viande, ou ayant une composi tion similaire<B>à</B> celle -donnée dans l'exemple<B>1,</B> avec une suspension de spores #d'une souche de Streptomyces griseus, et on effectue la fer mentation en culture immergée avec une agi tation et une aération vigoureuses. La fermen tation est terminée après<B>60</B> h., le titre en stre-ptomy,cine,du bouillon obtenu étant trouvé égal<B>à</B> 74 u/mI.
La masse #de culture obtenue a la. consis tance -du porridge et comprend un mélange intime de mycélium et de milieu de culture. El-le est divisée en deux portions, une portion de 410 litres étant traitée pour récupérer la streptomycine, Fautre portion de<B>270</B> litres étant immergée avec<B>1360</B> litres d'un milieu non inoculé stérile ayant la même eompo- sition que le milieLL utilisé précédemment, la fermentation se poursuivant comme aupara vant. On a trouvé un titre de 140 u,iml de bouillon après 49 h.
<I>Exemple<B>3:</B></I> On stérilise 454 litrds d'Lin milieu de culture d'une composition similaire<B>à</B> celle du milieu décrit dans l'exemple<B>1,</B> et on inocule le mi lieu avec une suspension de spores d'une sou che de Streptomyces griseus -de la manière habituelle.
La, fermentation est éconduite pen- ,dant <B>25</B> h. en aérobic et en culture immer gée, et toute la masse de eulture est ensuite immergée<B>à</B> nouveau avec<B>908</B> litres d'un mi- lieu,de culture stérile ide la même composition que le milieu -utilisé précédemment.
La fer mentation est poursuivie comme auparavant, et. on trouve que le titre en streptomycine du milieu de culture atteint 200 u/mI en<B>86</B> h.<B>A</B> la fin decette période, on sépare environ<B>270</B> litres de masse de oulture que l'on immerge <B>à</B> nouveau avec 1140 litres du même milieu dé culture stérilisé. La. fermentation se pour suit comme précédemment, et on trouve qae <B>le</B> bouillon de culture titre<B>100</B> u/ml après <B>40</B> h.
<I>Exemple<B>-1:</B></I> On -stérilise<B>680</B> litres d'un milieu de cul- turc contenant un extrait de viande et d'une composition similaire<B>à</B> celle du milieu décrit dans l'exemple<B>1,</B> et on inocule le milieu avec une suspension de spores d'une souche de Streptom.y7ees griseus de la manière habi- tuel,le. La, fermentation se fait en culture im- merg-ée, eton trouve pour le bouillon de cul ture un titre en streptomycine de<B>75</B> u/mI après<B>132)</B> h. de fermentation.
Sans effectuer aucune séparation intermédiaire du myeé- hum, on immerge<B>à</B> nouveaLi <B>227</B> litres de la masse de culture obtenue avec<B>680</B> litres d'un milieu de culture stérilisé, et on continue la fermentation comme auparavant. On trouve que dans cette fermentation, le titre en strep- tomyeine atteint<B>105</B> ii,;nil après<B>50</B> h.
<I>Exemple<B>5:</B></I> On stérilise 454 litres da milieu de cul- turc décrit plus haut, et on inocule avec une suspension de spores d'une souche de Strep- tomyce.', griseus, on conduit la fermentation en culture immergée de la manière habituelle et on trouve que le titre en streptomycine du bouillon atteint<B>130</B> u'iml en 112 h. 011 sépare 182 litres -de la masse obtenue contenant le mycélium et on immerge<B>à</B> nouveau avec<B>680</B> litres du même milieu de culture.
On trouve un titre de 45 Li,ml en<B>38</B> li., la, fermentation étant conduite exactement de la même ma nière que précédemment. On immer.çye <B>à</B> nou- veaLi <B>182</B> litres de la masse contenant le my- célium obtenue dans cette dernière fernien- tation avec<B>680</B> litres d'un milieu de culture stérile, et dans cette nouvelle fermentation le titre atteint<B>100</B> u/mI en 24 h.
Claims (1)
- <B>REVENDICATION:</B> Procédéde production de la streptoinveine par fermentation aérobie, en culture immer- de, dLin organisme produisant la strepto mycine, caractérisé en ce qu'au moins une partie du my-célium présent dans la masse de culture,<B>à</B> la fin de la fermentation, est incor- po#ré <B>à</B> un milieu de culture frais, la seconde fermentation étant également effectuée en a6robie et en eulture immergée.SOUS-REVENDICATIONS: <B>1.</B> Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que l'organisme utilisé est le Streptomyces griseus. 2. Procédé selon la revendication, earac- térisé en ce que, pour la seconde fermenta tion, le niveélium est immergé dans une quan tité de milieu de culture frais qui ne dépasse pas notablement vingt fois le volume du mv eéliiim. <B>3.</B> Procédé selon la revendication, carae- térisé en ;ce que l'on arrête la. fermentation primaire lorsque la production de strepto- ni.veine a atteint son maximum. 4. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on sépare la niasse clé culture <B>à</B> la fin de la fermentation primaire en une portion contenant le mycélium et une portion (le liquide, et en ce qu'on immerge<B>à</B> nouveau une partie au moins de la portion contenant le mycélium dans un milieu de culture frais Procédé selon la revendication et la sious-revendication 4,caractérisé en ce qu'on 4pare du nivcélium présent les<B>50 à</B> 901/o (lu milieu de culture liquide, et en ce qu'on immerge la portion contenant le mycélium dans un milieu de culture frais. <B>6.</B> Procédé selon la revendication, caraé- téris,é en ce qu'on immerge<B>à</B> nouveau, dans un milieu de culture frais, au moins une partie de la. masse de culture obtenue<B>à</B> la fin de la fermentation primaire et compre nant Lin mélange intime de mycélium et de mi-lieu de culture.<B>7.</B> Procédé selon la revendication, earac- térisé en ce que, pour la seconde fermenta tion, le mycélium est immergédans un milieu de culture frais d'une composition différente de celui utilisé dans le premier stade. <B>8.</B> Procédé selon la revendication et la sous-revendica-tion <B>7,</B> caractérisé en ce qu'on -utilise un milieu de culture naturel pour la fermentation primaire et un milieu synthé tique chimiquement défini pour la fermenta tion secondaire. <B>9.</B> Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on répète au moins une fois le processus d'immersion.<B>10.</B> Procédé se-Ion la revendication, exé- etité de facon continue, caractérisé en ce qu'on élimine continuellement -une partie de la masse de culture de la cave de fermenta tion avec le mycélium qui lui est intimement mélail,gé, et en ce qu'on introduit continuelle ment dans la euve de fermentation une quan- thé correspondante de milieu de culture frais.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB277824X | 1947-11-07 | ||
| GB280948X | 1948-09-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH277824A true CH277824A (fr) | 1951-09-15 |
Family
ID=26258998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH277824D CH277824A (fr) | 1947-11-07 | 1948-11-01 | Procédé de production de la streptomycine. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH277824A (fr) |
-
1948
- 1948-11-01 CH CH277824D patent/CH277824A/fr unknown
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