BE566454A - - Google Patents

Description

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   La présente invention a pour objet un procédé nouveau pour   oréparer   les composés de la série des tétracyclines, à savoir, la tétracycline, la chlorotétracycline et la bromotétracycline qui sont des antibiotiques à large spectre. 

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 Ces tétracyclines répondent à la   formule :-   
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 dans laquelle Z est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brame. 



  Antérieurement, on préparait des tétracyclines par fermentation aérobie d'un milieu nutritif aqueux à l'aide d'un microorganisme de l'espèce S. aureofaciens, en travaillant dans des conditions contr81ées en ce qui concerne la teneur du milieu en ions chlorure et/ou en ions bromure. 



   Suivant la présente invention, on prépare les tétracyclines de formule I en faisant fermenter dans des condition aérobies un milieu nutritif aqueux à l'aide d'un microorganisme de l'espèce S. aureofaciens, en présence d'une   5a(lla)-déhydro-   tétracycline correspondante, de formule : 
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 dans laquelle Z a la même signification que ci-dessus. 
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 Ces 5a(11a)-déhydrotétracyclines de formule II sont elles-mêmes des antibiotiaues nouveaux, obtenus par.un 
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 procédé fermentation décrit -dans deade -1 procédé de fermentation décrit dans la. demande de brevets '1 ri{ aAhil 1 t{ # 'irM4 &...)Jo 99W 1-de la demanderesse déposée e e-gig j2n.Ipour : t'Procédé 
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 de préparation des 5a(lla)-déhydrotétracyclinest.

   Comme on c   l'indique plus en détail dans ledit brevet, ces nouveaux an- #   

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 tion, telles que le pH, la température, le temps, le taux d'aération, la préparation de l'inoculum, la stérilisation, l'incubation etc, sont usuelles et peuvent. être similaires 
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 à celles de 1:a préparation de la chlorotétracycltne, indiquées dans le ',brevet américain ?   2.482.055   du 13 Septembre 1949 de   Duggar,   et de la préparation de la tétracycline, indiquées dans le brevet américain N  2,734.018 du 7 Février 1956 de Minieri. 



   De même, la récupération de la chlorotétracycline et de la tétracycline à partir de la liqueur de fermentation est usuelle et n'a pas besoin   d'être   décrite car de nombreuses méthodes ont été publiées pour récupérer ces antibiotiques à partir des liqueurs de fermentation. On peut récupérer la bromotétracycline de façon similaire. 



   Dans les exemples qui suivent, on notera que certaines des opérations de fermentation sont conduites en présence de certains inhibiteurs de chloruration, qui sont 
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 le 2,5-di:nercapto-1, 35 .-thiadiazole, et le 2--fury.)-5-mer capto-1,3'1-oxadiazole. Ces inhibiteurs ont pour effet de mo-   difier   la proportion entre chlorotétracycline et tétracycline dans la fermentation normale de la chlorotétracycline, de ma-   niera   à donner une forte proportion de tétracycline.

   De c:ette. façon, il est possible d'observer plus Facilement   la',   forma-' tion de   chlorotétracycline-   due à la   conversion   de la 7-chloro. 
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 5a(11a)-déhydrotétracyclir:,, car-en l'absence de ces inhibiteurs des augmentations .de la quantité de chloro.t.êtracycline; dues à. la conversion de la '7.-chlo-5a(lla)-déhydrntétracyclia,e pourraient passer   inaperçues.   



   On décrira 1''invention plus en détail à propos des exemples précis qui   suivent   

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EXEMPLE I
On prépare un milieu de fermentation qui a la composition   suivante :   
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<tb> 
<tb> amidon <SEP> 55 <SEP> g/1
<tb> liqueur <SEP> de <SEP> macération <SEP> de <SEP> mais <SEP> 25 <SEP> g/1
<tb> CaCO <SEP> 9 <SEP> g/1
<tb> (NH4)2SO4 <SEP> 5,6 <SEP> g/1'
<tb> MnSO4 <SEP> (70%) <SEP> 80 <SEP> mg/1
<tb> CoCl2,6H2O <SEP> 5 <SEP> mg/1
<tb> NH4Cl <SEP> 1, <SEP> 7 <SEP> g/1
<tb> huile <SEP> de <SEP> saindoux <SEP> 3,2% <SEP> en <SEP> vclume
<tb> 
 Après stérilisation du milieu, on inocule 25 cm3 du milieu dans un flacon Erlenmeyer de 250 cm3, avec un   inoculum   végétatif   de 8.     aureofacien@   (souche 577).

   On ajoute 100 parties 
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 par million de 2, 5-dinercapto-1, 3, .-thiadiazole et 500 gamanas/ cm3 de 7-chloro-5a(lla)-déhydrotétracycline, et on condujt   l@   fermentation pendant 120 heures à 25 C sur une secoueuse rotative, On titre la chlorotétracycline de la liqueur par voie fluorométrique, et on trouve que l'augmentation du titre fluo- 
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 rométrique due à l'addition de 7-chloro-5a(lla)-àéhyàrotétrà- cycline représente 248 gammas/cm3, ce qui représente 48% de la 
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 conversion théorique possible de la 7-chloro-5a(lla)-déhydro- tétracycline en chlorotétracycline. 



   EXEMPLE II
On suit la méthode de l'exemple précédent   @   cette seule exception près que l'on ajoute au milieu 10 par-   @   
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 ties par million de 2-(2-furyl)-5-=nercapto-1,3,4-oxadiazole comme inhibiteur de chloruration. L'accroissement du titre fluorométrique de chlorotétracycline due à l'addition de 7-chle 
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 ro-5a(lla)-déhydrotétracycline est de 170 gammas/cm3, ce qui 

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 représente 34% de la conversion théorique de la 7-chloro-5a (lla)déhydrotétracycline ajoutée en chlorotétracycline. 



   EXEMPLE 3
On suit la méthode de l'exemple 1, sauf que 
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 l'on ajoute de la 5a(lla)-déhydrotétracycline au système de fermentation et que l'on n'utilise pas   d'inhibiteur.   On inocul' 
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 alors le milieu avec un inoculum végétatif de S. âureoz"acieris (souche 877). La conversion de la   5a(lla)-déhydrotétracycline   ajoutée en tétracycline est d'environ 35%. 



   EXEMPLE 4
On suit le procédé de l'exemple 1, sauf que l'on ajoute de la   7-bromo-5a(lla)-déhydrotétracycline   au système de fermentation. On inocule le milieu avec un inoculum végétatif de S, aureofaciens (souche S77). La conversion 
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 de la 7-bromo-5a(lla)-déhydro.tétracycline ajoutée en bromoté- tracycline est d'environ   30%.  

Claims (1)

1. REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation de tétracyclines de for- mule ; @ EMI7.1 dans laquelle Z est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, caractérisé par le fait que l'on fait fermenter dans des conditions aérobies un milieu nutritif aqueux à l'aide d'un microorganisme de l'espèce S, aureofaciens, en présence d'une 5a(lla)-déhydrotétracycline correspondante, de formule EMI7.2 aans @aquelle Z est defini comme précédemment.

   2) Les tétracyclines lorsqu'elles sont obtenues par le procédé suivant revendication 1.

   3.)Une application du procédé spécifié en 1 à la ré- duction de la double liaison en 5a(11a0 d'un antibiotique de la série des tétracyclines, suivant laquelle on fait fermenter dans les conditions aérobies un milieu nutritif aqueux à l'aide d'un microorganisme de l'espèce S. aureofaciens en présence d'une 5a (lla) déhydrotétracycline correspondante.