CH287026A - Verfahren zur Herstellung eines Penicillinsalzes. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung eines     Penicillinsalzes.            1)ie    vorliegende Erfindung betrifft ein  Verfahren zur     rlerstellung    eines neuen     Peni-          cillinsalzes,    und zwar des     Cy        clohexylaminsal-          zes        cles    Penicillins, welches bei 25  C in Was  ser zu 5 % und in Alkohol zu 15      /o,    löslich  ist und ein Spektrum aufweist, das Banden  bei<B>1780</B>     ein-',    was die Anwesenheit eines       f-Laktaniringes    anzeigt, und bei 692 und  726     ein-',

      was auf einen     Phenylessigsäurerest     schliessen lässt, enthält. Das neue Penicillin  salz soll für die     Reinigung    von Penicillin Ver  wendung finden.  



       Das    Verfahren gemäss der vorliegenden  Erfindung ist dadurch gekennzeichnet., dass  man eine     wässrige    Lösung eines Penicillin  metallsalzes, vorzugsweise bei einem     pH    von  6-7, mit einem mineralsauren Salz des     Cyelo-          hexylainins    zur Umsetzung bringt.  



  Es wurde festgestellt, dass bei der Behand  lung einer     wässrigen    Lösung eines rohen     Peni-          cillinmetallsalzes        (z.    B. eines Natrium- oder       Calciunisalzes),    welche     vorteilhafterweise,    aber  nicht notwendigerweise, eine     gussalzende    Sub  stanz enthalten kann, mit einem mineralsauren  Salz des     Cyclohexy        lamins,    z. B. dem Hydro  chlorid, eine doppelte Umsetzung eintritt, und  so das     Penieilliiieyelohexylaminsalz    gebildet  wird.  



  Das     Cyclohexylaniinsalz    kann der     wä.ssri-          gen    Lösung des     Penieillinmetallsalzes    entweder  in     Forni    der im     wesentlichen    reinen     Substanz     oder in Form einer konzentrierten,     wässrigen       Lösung zugesetzt werden. Das Einstellen der       Wasserstoffionenkonzentration    auf einen Wert  von 6 bis 7 kann z. B. dadurch erfolgen, dass  eine Säure, wie z. B. Phosphorsäure, oder eine  anorganische Base, wie z. B.     Natriumhydro-          xyd,    zugesetzt wird.

   Es wurde festgestellt, dass  es vorteilhaft ist, die Fällung des     Cyclohexyl-          aminsalzes    des Penicillins in Gegenwart einer  im Folgenden zu beschreibenden, gussalzenden  Substanz auszuführen.  



  Als Ausgangsmaterial wird zweckmässig  eine gekühlte     wässrige    Lösung des rohen     Peni-          cillinmetallsalzes    (z. B. des Natrium- oder     Cal-          eiumsalzes)    verwendet. Die Aktivität des ver  wendeten Penicillins sollte nicht kleiner als  400 Oxfordeinheiten pro mg sein und die Kon  zentration des Penicillins in der     wässrigen    Lö  sung vorteilhaft. 2 bis 10     1/a        Gewicht/Volumen     betragen.  



  Diese Lösung enthält, wie bereits oben er  wähnt wurde, vorteilhaft eine gussalzende Sub  stanz, das heisst ein Salz mit einer hohen Lös  lichkeit in Wasser, dessen Lösung     zweckmässig     neutral ist. Bevorzugt wird die Verwendung  von Salzen, wie z. B.     Natriumchlorid,    Natrium  sulfat,     Kaliumchlorid    und dergleichen. Am  moniumsalze sind nicht     günstig.    Salze, die auf  das Penicillin oder dessen Salze eine zerstö  rende Wirkung ausüben, sollten natürlich  nicht verwendet werden. Die Menge der in  der Lösung vorhandenen gussalzenden Sub  stanz wird     bevorzugterweise    so bemessen sein,  dass die Lösung annähernd gesättigt ist.

        Wenn es     erwünscht    ist, als     P:enicillin-          inetallsalz    das     Calciumsalz    zu verwenden, so  wird man das     Cy        elohexylaininsalz    vor dem  aassalzenden Mittel zusetzen, da. sonst. durch       Aussalzung    ein das Penicillin enthaltender       Niederschlag    entstehen könnte, welcher nicht  (las     Cyclohexylaniinsalz    des Penicillins dar  stellt.  



  Zur Ausführung des Verfahrens gemäss  vorliegender     Erfindung    kann beispielsweise  wie     folgt.    vorgegangen werden  Die     wässrige        Lösung    des     Penicillinmetall-          salzes    wird unter Rühren und Kühlen mit  einer dem vorhandenen Penicillin mindestens  äquivalenten Menge eines     Cycloliexylamin-          salzes,    entweder in     Form    der im wesentlichen  reinen Substanz oder in Form einer konzen  trierten Lösung, versetzt.

   Das Gemisch wird  auf ein     Pu    von 6 bis 7 eingestellt, indem     unter     Rühren vorsichtig eine Säure, wie z. B. Phos  phorsäure, oller eine     anorganische    Base, wie  z. B.     Natriumhy        droxyd,    zugesetzt wird. Dieses  Gemisch wird gerührt und gekühlt, bis keine  weitere Fällung mehr eintritt. Das Reaktions  produkt,     nämlich    das rohe     Cyclohexylaminsalz     des Penicillins,     wird    durch Filtrieren oder  Zentrifugieren isoliert.

   Es kann mit einer  kleinen Menge einer annähernd     gesättigten     Lösung einer     aassalzenden    Substanz     geWa-          schen    werden; diese ist zweckmässig eine neu  trale,     wässrige    Lösung. Das Reaktionsprodukt  wird durch Filtrieren und Zentrifugieren so  vollständig als möglich vom Wasser befreit.  



  Das feuchte     Produkt    kann auf verschie  dene Arten behandelt werden. Zweckmässig  wird das zurückgehaltene Wasser soweit als  möglich aus :(lern so erhaltenen Material ent  fernt, indem dieses während mehreren Stun  den über einem     Troeknungsmittel,    wie z. B.       Phosphorpentoxyd,    in einem     evakuierten    Ex  sikkator gehalten wird. Wenn das Produkt  trocken ist, so wird es eventuell vorteilhaft  mit Aceton oder     Methyläthylleton    gewaschen.  Das auf diese Weise gewaschene oder das nicht.  gewaschene Produkt. kann wie folgt umkristal  lisiert werden  Das getrocknete Produkt wird mit etwas  mehr Chloroform erwärmt, als nötig ist, um    bei 30  C das organische Material zu lösen.

   Das  warme Gemisch wird rasch     abfiltriert,    um das  ungelöste,     anorganische        Material    zu entfernen.  Das Filtrat wird mit     geiiügen(l    Aceton oder       Metliyläthylketon    versetzt, so dass beim     Küh-          len    das gereinigte     Cyeloliexylaniinsalz    des  Penicillins ausfällt.  



  Es kann auch direkt. (las feuchte Material  umkristallisiert werden. Man kann     hiezu    z. B.  das feuchte Material in     Chloroform    lösen und  die Lösung von den wenigen Tropfen der     wäss-          rigen    Phase abtrennen.     Beire    Verdünnen mit       \?.    oder 3 Volumen Aceton oder     Methylätliyl-          keton    kristallisiert dann das gereinigte     Cyclo-          hexylaminsalz    aus.

   Es sei betont, dass die hier  beschriebene, spezielle     Lösung;smittelkombina-          tion    für     Kristallisierzweeke    natürlich keines  wegs die einzig mögliche ist. Es kann     iin     Laboratorium leicht festgestellt werden,     olr     irgendein anderes     Lösungsmittel    oder     Lösungs-          mittelgemiseh    befriedigende Resultate ergibt.  Wenn das auf diese Weise erhaltene Produkt.  nicht den gewünschten Reinheitsgrad auf  weist, so kann der oben beschriebene     Reini-          gungsprozess    wiederholt werden.  



  Man kann auch das feuchte     Material    in  einer kleinen     Menge        Äthylalkohol    lösen, z. B.  so, dass 3 bis 5     eins    auf 1     Megaeinheit    des  ursprünglich verwendeten Penicillins kommen.

    Nachdem     eventuell    vorhandene Spuren des       Aussalzungsmittels,    wenn ein solches verwen  det wurde, durch Filtrieren entfernt sind,  kann das gereinigte     Cycloliexylaniinsalz    des  Penicillins gefällt werden, indem die     alkoho-          lisehe    Lösung mit der etwa 3- bis )fachen       Voluinmenge        Diäthyl-,        Diisopropyl-    oder     Di-          butyläther    versetzt wird.  



  Die in den folgenden Beispielen verwen  deten     Abkürzungen    haben folgende Bedeu  tung:     ME    =     Megaeinheit,    das heisst 1000000  Oxfordeinheiten,     und        OE    = Oxfordeinheit.  



  <I>Beispiel 1:</I>  2,5     AIE        Penicillinnat.rium    (910     OE/mg    )  werden in 32     cm3    bei 0  C mit     Natriumnitrat     gesättigtem     Wasser    gelöst.

   Es wird eine  50      /mige        wässrige    Lösung von Cz-elohexylamin-           hydrochlorid    in einer der doppelten Menge  an vorhandenem Penicillin     äquivalenten     Menge     zugesetzt.    Die     Lösung        wird    auf ein PH  von 6 eingestellt. und vor dem Filtrieren etwa  eine halbe     Stunde        stehengelassen.    Die     Fällung     wird mit einigen     em3    gesättigter     \atrium-          nitratlösung    gewaschen.  



  Das feuchte Produkt wird     zusammen    mit  25     cm3    Chloroform leicht erwärmt und die  Lösung durch ein trockenes Filter filtriert.  um einige Tropfen noch vorhandener,     wässri-          ger    Lösung zu entfernen. Das Filtrat wird  mit. 75     cm3    Aceton versetzt. Das Gemisch wird  etwa 1. Stunde im Kühlschrank stehengelassen  und dann filtriert. Eine weitere Menge wird  durch Einengen des Filtrates unter vermin  derten Druck und durch     Kristallisierenlassen     erhalten.

   Die Ausbeute beträgt 1,53     g    (erste  Fraktion)     und    0,1 g (zweite Fraktion) im  wesentlichen     reines        Peiiicillin-eyelohexylamin-          salz.     



  <I>Beispiel 2:</I>  Die Lösung von 20     ME        Penicillinnatr        ium     (1100     OE/nig)    in 21.5 ein-' Wasser wird bei  etwa 0      C    mit.     Natriumchlorid    gesättigt. Das       Gemisch    wird mit 20     em3    50     o/oiger    wässriger  Lösung von     Cyelohexylamin-hy        droehlorid    ver  setzt, so dass es ein     pH    von 6,2 aufweist, und  wird dann bei     0     C während 1 Stunde stehen  gelassen.

   Das Gemisch wird hierauf im Va  kuum filtriert. und das feste Produkt. durch  Absaugen möglichst gut getrocknet. Das Pro  dukt wird in 100     em3        Äthylalkohol    gelöst und  die Lösung durch Filtrieren von Natrium  chloridspuren befreit. 300     cm3        Isopropyläther     werden zugesetzt, worauf das     Penicillincyclo-          hexylaminsalz    rasch in feinen Nadeln aus  kristallisiert.

   Nach halbstündigem Stehen bei  etwa 10  C werden die Kristalle     abfiltriert.     Das Filtrat, wird im Vakuum zur Trockne ein  gedampft., der Rückstand in 30     em3    Chloro  form gelöst und die Lösung mit 80     cm3        Me-          thylätliylketon    versetzt. Das Gemisch wird in  einer Kältemischung abgekühlt und hierauf  filtriert.

   Das Salz wird mit     llethyläthylketon          gewaschen.    Die     Ausbeute    an reinem     Penleillin-          eyeloliexyiaminsalz    beträgt. 7.1.,2 g bei der  ersten Fraktion und 2.85 ; bei der zweiten    Fraktion. 24     II/o    des ursprünglichen Penicillins  bleiben in der     wässrigen    Mutterlauge zurück.  



  An Stelle des     Penicillinnatriums    können,  wie Versuche ergaben, mit gutem Erfolg auch  andere Metallsalze des     Penicillins    verwendet  werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines Penicillin salzes, nämlich des Cyclohexy laminsalzes des Penicillins, dadurch gekennzeichnet, dass man eine wässrige Lösung eines Penicillinmetall- salzes mit einem mineralsauren Salz des Cyclo- hexylamins zur Umsetzung bringt.

   Das neue Salz ist. bei 25 C zu 5 % in Wasser und zu 15<B>%</B> in Alkohol löslich und weist, ein Spektrum auf, das Banden bei 1780 em-1, was die Anwesenheit eines fl'-Lak- tamringes anzeigt, und bei 692 lind 726 cm-1, was auf einen Phenylessigsäurerest schliessen IM, enthält. UNTERANSPRÜCHE: 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei einen PH von 6-7 vorgenommen wird. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass das Cyclohexyl- aminsalz in Form der praktisch reinen Sub stanz zugesetzt. wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass das Cy clohexy 1- aminsalz in Form einer wässrigen Lösung wird.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart einer aussalzenden Substanz aus geführt wird. 5. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als aussalzende Substanz ein Salz eines Alkali metalles verwendet wird. 6. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass das Cyelohexyl- aminsalz des Penicillins durch Umkristallisa tion gereinigt wird. 7.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1, 2 und 4 bis 6, dadurch ",ekeniizeiehnet, dass als mineralsaures Salz des Cyclohexy lamins, Cyclohexyjamin-hydro- chlorid verwendet wird.. B. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 und 3 bis 6, dadurch ge kennzeichnet, dass als mineralsaures Salz des Cy clohexylamins, Cyclohexy lamin-hy drochlo- rid verwendet wird.