CH288981A

CH288981A - Procédé pour séparer, dans une solution, une ptéridine des impuretés qui l'accompagnent.

Info

Publication number: CH288981A
Authority: CH
Inventors: Company American Cyanamid
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1948-04-22
Filing date: 1949-04-21
Publication date: 1953-02-15

Description


  Procédé     pour    séparer, dans une solution, une     ptéridine    des impuretés qui l'accompagnent.    Il est décrit et revendiqué, au brevet prin  cipal, un procédé pour séparer, dans une solu-         tion    contenant une     ptéridine    correspondant à  la formule générale: -  
EMI0001.0005     
    où R est le reste d'un aminoacide ou d'un  peptide, ladite     ptéridine    des impuretés qui  l'accompagnent et notamment de     ptéridines     de formule autre que la formule ci-dessus.

      Il a été découvert maintenant que ce même  processus peut s'appliquer, avec     tous    les avan  tages mentionnés au brevet principal, aux       ptéridines    renfermant le groupement  
EMI0001.0010     
    dans lequel R est le reste d'un aminoacide.  La présente invention a donc pour objet  un procédé pour     séparèr,    dans une solution    contenant une     ptéridine    présentant le     groupe-          ment:    .

    
EMI0001.0015     
    dans lequel     R_    est le reste d'un aminoacide,  ladite     ptéridine    des impuretés qui l'accom-         pagnent    et notamment des     ptéridines    de for  mule autre que la formule ci-dessus, ce pro-_      cédé étant caractérisé par le fait qu'on ajoute,  à cette solution contenant une     ptéridine    ayant  la formule générale ci-dessus, un sel soluble  de zinc, de préférence Lui sel acide de zinc à  une solution alcaline d'un mélange réactionnel  cru, et règle le pH du liquide à     une    valeur  comprise entre 10,5 et 11,2 et en ce qu'on  sépare les matières précipitées constituées  essentiellement desdites impuretés sous forme  de combinaisons de zinc,

   d'avec la solution  qui contient la majeure partie de la     ptéridine     désirée sous forme d'un sel de zinc soluble,  et régénère finalement cette     ptéridine.    La pré  cipitation peut avoir lieu aussi bien dans une  solution froide que chaude.  



  Pour la régénération, le     pg    de la solution  débarrassée des impuretés peut ensuite être ré  duit     jüsqu'aiLx    limites comprises entre 6,5 et  7     environ,    en ajoutant des quantités supplé  mentaires d'un sel acide de zinc ou par l'addi  tion d'acide.     Dans    ces conditions, les sels de  zinc des composés désirés ont une solubilité  minimum et précipitent.

   Ils sont recueillis et  transformés en     ptéridines    libres.     -          Etant    donné que la solubilité des sels de  zinc des -     ptéridines    désirées n'augmente que  faiblement ou pas du tout lorsqu'on élève la  température, tandis que la solubilité des sels  des autres     ptéridines    tend à augmenter, il est  indiqué que la précipitation des sels de zinc.  des     ptéridines    désirées s'effectue à une tempé  rature élevée, de préférence entre 50 et 95  C       environ.     



  Bien que les sels de zinc précipités aient  une pureté sensiblement améliorée, il est ordi  nairement désirable de répéter le processus  jusqu'à l'élimination pratiquement totale des  impuretés. A cet effet, on dissout par exemple  les sels de     zinc    dans     une    solution aqueuse  d'un alcali (hydrate de sodium, de calcium,  de     baryum    ou     autres)    à un pH supérieur à  11,5. L'hydrate     insoluble    de zinc ainsi que  d'autres substances insolubles peuvent être  alors éliminées par filtration, puis     6n    répète  l'opération qu'on vient de décrire.  



  Lorsqu'on estime que la purification a été  suffisamment poussée, en traitant le sel de         zinc    avec un acide pour abaisser le pH à une  valeur inférieure à 5 et de préférence à 3,  on obtient la précipitation de la     ptéridine     libre. Le produit peut être séparé de son  eau-mère puis séché ou conditionné pour  obtenir des produits pharmaceutiques de diffé  rentes sortes.    L'invention est décrite avec     phis    de détails  dans les exemples qui suivent.

           Exemple   <I>1:</I>  30,8 parties de sulfate de     2,4,5-triamino-6-          hydroxy-pyrimidine,    29,3 parties de     chlorure     de baryum     dihydraté    et 600 parties d'eau sont  chauffées à 60  C pendant quelques minutes,  puis refroidies à 40  C. On ajoute ensuite  13,3 parties d'acide     p-aminobenzoylglutamique     et on ajuste le pH à 3. En l'espace de 25 mi  nutes, on ajoute 17,5 parties de     butylchloral          (2,2,3-trichlorobutanal)    avec de la soude caus  tique pour maintenir le pH à 3. Après avoir  agité pendant une demi-heure encore, on re  froidit, on filtre et on sèche le mélange.

   Le  rendement est de 49,1 parties et l'analyse chi  mique donne     181/o    de produit actif.  



  Le produit cru obtenu ci-dessus contenant  l'acide     4-{        N-[1-(2-amino-4-hydroxypyrimido-          [4,    5-b ]     -pyrazyl)    -     6-éthyl    ]     -amino    ?     -benzoylglut-          amique    est purifié comme indiqué ci-après.  3 parties (réelles) de la matière crue sont  mélangées avec 6 parties de chaux dans  3000 parties d'eau . On chauffe à 60  C et  enfin on filtre le mélange. On ajuste le pH  du filtrat à 10,8 à l'aide de chlorure aqueux  de zinc et on filtre de nouveau.

   En ajoutant  du chlorure de zinc jusqu'au pH de 6,8 à     80 -C,          un    sel de zinc de l'acide désiré précipite et on  le filtre à chaud. On mélange ensuite le gâteau  de sel de zinc     avec,    3000 parties d'eau et de  la soude caustique pour porter de pH à 12 en  viron. La bouillie est     ensuite    ajustée de nou  veau au pH de 6,8 à l'aide de chlorure de zinc,  puis filtrée. On précipite une troisième fois le  sel de zinc de la même faon. Le gâteau est       ensuite    mélangé avec 4,5 parties de chaux et  700 parties d'eau à 90  C, on filtre, on acidifie  jusqu'au pH de 3,     puis    on refroidit et. on filtre.

        Le gâteau est ensuite mélangé avec 6 parties  de carbonate de     magnésiiuu    et 460 parties  d'eau à 90  C. On ajoute 1,6 parties de char  bon de bois et l'on filtre la bouillie avant de  l'acidifier au     pl-I    de 3, puis on refroidit et on  filtre. Le rendement est. de 1,81 parties et  l'analyse chimique donne     791/o    de produit  actif.

           Exemple   <I>2:</I>  Un mélange de 25,7 g de sulfate de     2,4,5-          tr        iamino-6-hydroxypyrimidine        monohydraté,     24,4 g de chlorure de baryum     dihydraté    et  700     cm3    d'eau sont chauffés pendant 10 mi  nutes à 60  C. Après avoir refroidi à 40  C,  on ajoute 32,4 g de     p-méthylaminobenzoyl-          glutamate        disodique,        puis    on règle le mélange  à un pH de 3 à 4.

   Simultanément et à 40  C,  on ajoute des solutions de 21,6 g de     2,3-di-          bromopropionaldéhyde    dans de l'acide acéti  que, de 12,5 g d'iode et 25 g d'iodure clé po  tassium dans 100     cm3    d'eau, et enfin clé la  soude     caustique    pour maintenir le pH à 3 à 4.

    L'acide 4- [N-     (2-amino-4-hydrobypyrimido-          [4,5-b]        pyrazyl-6-éthyl-N-méthylamino]-ben-          zoylglutamique    cru ainsi isolé possède une  activité     antagoniste    par rapport à l'aide     pté-          roy1glutamique.       La moitié de la matière crue, préparée de  la façon indiquée ci-dessus, est chauffée avec  2 litres d'eau et 9 g de chaux pendant. 40 mi  nutes.

       Après    avoir ajouté 25 g d'auxiliaire de  filtration, filtré et lavé, on traite le filtrat  avec 25 g supplémentaires d'auxiliaire de fil  tration et une solution de chlorure de zinc à       101/o    jusqu'au pH de 10,99 et l'on filtre. On  chauffe le filtrat à 80  C et l'on- ajoute une       solution        de        chlorure        de        zinc    à     20        %        pour        obte-          nir    un pH de 6,9.

   Après filtrage à l'aide de  25 g d'auxiliaire de filtration, on traite le  gâteau avec 3 litres d'eau et de la. soude caus  tique jusqu'au pH de 11 à 12 à 80  C pendant  10 minutes. A 80  C, on ajoute une solution  de chlorure de zinc à 20 0% pour abaisser le  pH à 6,9. On sépare par     filtration    un sel de  zinc et on renouvelle     six    fois encore l'opéra  tion de précipitation décrite. La pureté du  produit s'améliore à chaque précipitation.  Finalement, on acidifie jusqu'au pH de 3 pour  régénérer l'acide.

Claims

REVENDICATION: Procédé pour séparer, dans unie solution contenant une ptéridine présentant le groupe ment EMI0003.0042 dans lequel R est le reste d'un aminoacide, ladite ptéridine des impuretés qui l'accompa gnent et notamment des ptéridines de for mule autre que la formule ci-dessus, caracté risé en ce qu'on ajoute à cette solution un sel soluble de zinc et règle le pH du liquide à une valeur comprise entre 10,5 et 11,2 et en ce qu'on sépare les matières précipitées, constituées essentiellement desdites impuretés sous forme de combinaisons de zinc, d'avec la solution, qui contient la majeure partie de la ptéridine désirée sous forme du sel de zinc, soluble,

et régénère finalement cette ptéridine. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que la ptéridine porte un groupe méthyle en position 9. 2. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce que la ptéridine porte un groupe méthyle en position 10. 3. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on part de la solution aqueuse d'un mélange réactionnel cru, alcalinisée à un pH supérieur à 11,5 et à laquelle on ajoute un sel acide de zinc pour l'amener dans les dites limites de pH. 4.

Procédé suivant la revendication, earae- térisé en ce qu'on règle le pH de la solution du sel soluble de zinc de la ptéridine désirée, entre 6,5 et 7,0, de façon à précipiter ce sel de zinc et on sépare de la solution le sel de zinc précipité. 5. Procédé suivant la sous-revendication 4, caractérisé en ce qu'on chauffe la solution jusqu'à une température comprise entre 50 et 95 C avant d'en régler le pH entre 6,5 et 7,0. 6. Procédé selon la sous-revendication 4, caractérisé en ce qu'on règle le pg de la solu tion par l'addition d'un sel acide de zinc. 7.

Procédé selon la sous-revendication 5, caractérisé en ce qu'on règle le pH de la solu tion par l'addition d'iin sel acide de zinc. 8. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on part de la solution d'un mé lange réactionnel cru, que l'on traite d'abord avec im. composé de métal alcalino-terreux et en ce qu'on sépare les matières, constituées par des impuretés, qui précipitent à la suite dudit traitement.