CH269652A - Procédé de traitement d'un mélange contenant un acide biologiquement actif, en vue de séparer cet acide des impuretés qui l'accompagnent. - Google Patents
Procédé de traitement d'un mélange contenant un acide biologiquement actif, en vue de séparer cet acide des impuretés qui l'accompagnent.Info
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Description
Procédé de traitement d'un mélange contenant un acide biologiquement actif, en vue de séparer cet acide des impuretés qui l'accompagnent. La présente invention se rapporte à un procédé de traitement. d'un mélange conte- nant un acide biologiquement actif clé for mule
EMI0001.0004
où R est le reste d'un ainino-acide ou d'un polypeptide, en vue de séparer l'acide biologi- quenient actif des impuretés qui l'accompa gnent et notamment de ptérines de formule autre que la formule ci-dessus.
Parmi ces acides biologiquement actifs, le plus impor tant est l'acide folique, quia une grande va leur thérapeutique grâce à sa propriété d'acti- vei- la formation d'hémoglobine et à son apti tude à combattre l'agranulocytose et d'autres maladies semblables.
lia production synthétique de l'acide foli que naturel a été dernièrement mise au point en faisant. réagir la 2, 4, 5-triamino-6-hydroxy.- pyrimidine, l'acide pai-a-amino-ben7oyl-g-luta- inique et un composé approprié contenant trois atomes de carbone et avant un groupe aldéhyde et/ou un groupe halogène, suscep tible de réagir, tel que spécialement l'aldéhyde alpha-bêta-dibromopropionique.
L'acide folique synthétique ainsi obtenu, dont le nom chimique est acide N-[4- { [ (?- amino-4-hydroxy-6-py rimido- [ 4,5-b ] -pyrazy 1) .
méthyl] - a.niino } - benzoyll - ghitamique, est communément appelé acide ptéroylglut.ami- que [voir Science , <B>103,</B> p. 669 (19.16) ]. D'autres acides étroitement apparentés et pos sédant, à un degré différent.,
une activité bio logique analogue peuvent être préparés au moyen de ce procédé en remplaçant l'acide para-aniino-benzoyl-glutamique par de l'acide para-amino-benzoïque amidé par un autre -acide que l'acide glutamique ou par <B>î</B> ainino un poly peptide de celui-ci, tel que, par exemple, l'acide glutamyl-glutamique.
Les matières premières utilisées dans le procédé de synthèse de l'acide folique et aeides analogues mentionnés ci-dessus peu vent réagir de différentes façons, et i1 fallait clone s'attendre à<B>ce</B> que clé nombreuses réac tions secondaires aient lieu pendant ou après la réaction principale, ce qui a été vé rifié par l'expérience.
Par conséquent,, le produit de la réaction contient une quantité relativement grande de substances indésirables, notamment, outre les matières premières non entrées en réaction, clés produits de condensation et clé polyméri sation, des isomères de position, des produits d'oxydation, de décomposition, d'hydrolyse, etc. Beaucoup -de ces produits, non toujours exactement identifiés, contiennent un noyau de pyramidopyrazine et peuvent. être dési gnés, en général, soirs le nom de ptérines>>.
Or, -ces ptérines formées par des réactions secondaires peuvent être nuisibles au point de vue physiologique, et comme l'acide dé siré est destiné à être employé comme agent thérapeutique, il est évident qu'elles doivent être séparées dudit acide.
Malheureusement, un grand nombre de ptérines qui accompagnent l'acide biologique- ment actif dans le produit. brut obtenu ont certaines propriétés chimiques et physiques identiques à celles de cet acide, et il a été jusqu'ici extrêmement difficile d'éliminer les impuretés sans provoquer des pertes alar mantes en produit actif. On connaît des mé thodes qui permettent d'obtenir l'acide foli que par exemple à 85-9011/o de pureté, à par tir de mélange brut, mais un plus haut de gré de pureté n'a été atteint qu'avec de très grandes pertes en corps actif.
L'invention permet d'éviter -Lui tel incon vénient. Le procédé qui en fait l'objet est ca ractérisé en ce qu'on forme., en présence d'eau, un sel de magnésium de l'acide biologi- quement actif défini ci-dessus, qu'on sépare les produits insolubles, contenant la majeure partie .des impuretés, dudit sel de magnésium, qui est soluble dans l'eau, et régénère finale ment l'acide cherché de son sel de magnésium.
Il a été trouvé qu'en appliquant ce pro cédé, on peut séparer de l'acide folique, d'une pureté presque théorique, .de mélanges con tenant des ptérines et d'autres impuretés que l'on trouve dans le produit brut obtenu en préparant l'acide folique par la voie synthé tique. Ledit procédé de purification est basé sur le fait que les sels de magnésium de l'acide- ptéroyl -glutamique et des acides amino-amidés apparentés ont une solubilité gui diffère à un point-tel de celle des ptérines qui les accompagnent à titre d'impuretés, qu'ils peuvent en être séparés simplement par solution, filtration, précipitation, cristallisa tion, etc.
Quoique le procédé suivant la présente invention se rapporte spécialement à la puri fication des produits qui contiennent 80 à 901/9 d'acide folique en présence d'autres ptérines, il peut être également appliqué à la purification des produits de réaction bruts ne contenant que 10% d'acide folique propre- ment dit.
Pour obtenir de l'acide folique pur à par tir d'im mélange du type spécifié plus haut, on traite de préférence ce mélange avec de l'oxyde de magnésium, bien que d'autres com posés de magnésium, tels que le carbonate, puissent également convenir. On peut. aussi former d'abord un autre sel soluble de l'acide folique et obtenir le folate de magnésium en solution par double décomposition, comme il est exposé dans quelques exemples.
La solution du folate de magnésium est ensuite purifiée par filtration, décantation, centrifugation ou par d'autres moyens; l'acide folique purifié peut alors être obtenu par acidification de la solution, de préférence jusqu'à pn 3 environ; on récupère l'acide folique insoluble cristallisé en filtrant la solu tion. Ce traitement de purification peut être répété jusqu'à ce qu'on obtienne le produit de pureté désirée.
Pour obtenir un acide encore plus pur, on prépare une solution concentrée de folate de magnésium dans l'eau à une température de 75 à 100 C; à cette température, la solu tion est filtrée et le sel de magnésium est ré cupéré par refroidissement de la solution con centrée. Le folate de magnésium peut ensuite être recristallisé dans l'eau jusqu'à ce que le produit soit de la pureté désirée. En acidi fiant la solution finale, on obtient un préci pité cristallin d'acide folique très pur.
Voici quelques exemples de réalisation de la présente invention. Exemple <I>1:</I> 10 g de produii brut, contenant 15,7% en poids d'acide folique proprement dit, le reste consistant en ptérines apparentées et autres produits de réaction non identifiés, sont iné- langés dans un mortier avec 5 - d'oxyde de magnésium, puis triturés en présence de 500 eni:
' d'eau et chauffés jusqu'à 10" C. La solution est filtrée et le g < :teau formé sur le filtre lavé à l'eau. Le filtrat est acidifié par l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à pü 3, le précipité rassemblé sur le filtre est lavé à l'eau et à l'alcool.
Le degré de pureté du pro- duit a augmenté jusqu'à 81%. Exemple <I>2:</I> Environ 1,6 - d'acide folique à 78% con- tenant des ptérines apparentées est dissous dans 800 cm' d'une solution N/10 d'livdroxvcle de sodium;
on v ajoute 8 g de terre cl'infu- soires, et le p,, clé la solution est amené pzir l'acide acétique jusqu'à 3 environ. Le préci pité rassemblé sur le filtre est lavé à l'eau; l(# gâteau humide sur le filtre est trituré avec 5 g d'oxyde de magnésium en présence (le 500 cm-\ d'eau; le mélange est chauffé jus qu'à 55-60"C. Les produits insolubles sont séparés par filtration, et le gâteau est lavé avec une petite quantité d'eau chaude.
Le filtrat. est traité par une solution de soude caustique jusqu'à environ pli 11,5; on ajoute l'adjuvant de filtration et la solution est filtrée. Le filtrat est chauffé à 60" C et versé dans une solution chaude contenant 25 cm' d'acide acétique dans 75 em3 d'eau, le iné- lange refroidi jusqu'à 500C est filtré et, le produit est lavé à l'eau;
l'acide folique récu péré est d'une pureté de 87,30,1o. <I>Exemple 3:</I> 1 g d'acide folique (teneur 93,1% d'acide pur), contenant des ptérines apparentées, est trituré avec 0,5 g d'oxyde de magnésium en présence de 50 cm' d'eau. Le mélange est chauffé jusqu'à ébullition et filtré. Par re froidissement de la solution filtrée, le folate de magnésium se dépose en fines aiguilles jaunes.
La solution est filtrée et le gâteau humide sur le filtre est dissous dans<B>2</B>5 cm' d'eau bouillante. Par refroidissement, ou obtient de nouveau un précipité jaune de fo- late de magnésium qui est rassemblé sur le filtre.
Le folate de nia-nésiuni est recristallisé trois fois clans l'eau, puis est ajouté lentement à. une solution chaude d'acide acétique 30%; par refroidissement, il se forme tin pré- cipité d'acide folique, qui est récupéré par filtration.
Après avoir été séché pendant trois heures et. demie à la température de 11511C sous pression de 5 mm de mercure, ce produit a été analysé, sa teneur en acide folique pur était de 98%.
<I>Exemple</I> On précipite de l'hydroxyde de niannésiuiri en faisant agir de l'ammoniaque sur une solu tion clé 30 g de lISO@ . 71=I;
0 clans un litre d'eau, le précipité d'hydroxyde de magné sium ainsi obtenu est rassemblé sur un filtre, lavé à l'eau et mélangé à 10 g d'un mélange contenant 86% d'acide folique d'après le essais chimiques et 7,
1% d'eau et des ptérines en tant qu'impuretés. De l'hydroxyde de ma gnésium obtenu en précipitant par l'hydroxyde de sodium 30 g de 11I-80, . 7 H0 en solution dans 1000 cm' d'eau est filtré, lavé à l'eau et. ajouté encore au mélange précédent. Le mi; lange est chauffé à 850 C, il donne une tache rose sur le papier indicateur à. la phénol phtaléine. Le mélange chaud est filtré, et le filtrat jaune paille est refroidi. Le gâteau jaune précipité est dissous dans 200 cm' d'eau à 850 C.
Par refroidissement, un préci pité jaune se dépose, on le rassemble sur le filtre et on le dissout ensuite dans 1.00 cm' d'eau à 850 C, on laisse refroidir lentement et reposer pendant 16 heures.
. Au fond du becher apparait un précipité orange et à la surface de celui-ci un préci pité d'un jaune clair. Le précipité jaune. clair est prélevé et déposé sur le filtre, on le dissout clans 100 cm:' d'eau chaude et on ajoute cette solution à 50 em3 dîme solution d'acide acéti- que à 30% à 850 C. Le produit cristallin est séché dans un dessiccateur à vide sur l'hy droxyde de sodium et le sulfate de calcium anhydre, pendant 21 heures,
et ensuite pen dant 5 heures à 1150 C sous une pression de 0,5 mm de mercure. Il contient. (d'après les essais chimiques) 97,8% d'acide folique pur. <I>Exemple<B>5.-</B></I> 2 g d'un produit contenant 86,0% d'acide folique et des ptérines en tant qu'impuretés sont traités dans<B>100</B> cm3 d'eau par 1 g d'hy droxyde de calcium, à 850 C.
La plus grande partie du produit solide jaune est dissoute. Les parties insolubles sont éliminées par filtration à chaud. Après l'avoir refroidie jusqu'à environ 600 C, on fait agir sur la solution filtrée une solution clé 1 g de MgS04. 7 11,0 dans une petite quantité d'eau.
Le précipité qui se forme en petite quantité est éliminé par filtration, et le filtrat. est dilué avec un volume égal d'alcool éthylique; il se forme un volun-ineux précipité jaune que l'on rassemble sur le filtre; ce produit est dissous dans l'eau chaude, et la solution purifiée est ajoutée à une solution de 50 ems d'acide acé tique à 50% à la température de 800 C envi ron. Après refroidissement, le produit préci pité est rassemblé sur le filtre et séché à l'air à 600 C.
On obtient ainsi<B>1,127</B> g de produit contenant 86,9% d'acide folique et 8,1% d'eau.
<I>Exemple<B>6</B>:</I> On triture à 80-85 C, en présence de 50 cm3 d'eau, 1 g d'hydroxyde de calcium avec 1 g d'un produit contenant 86,01/o d'acide folique, 7,1% d'eau et des ptérines en tant qu'impuretés; le mélange est filtré à chaud, on fait agir sur la solution filtrée 0,3 g de sulfate de magnésium contenant sept. molécules d'eau de cristallisation, dissous dans une petite quantité d'eau.
Le produit précipité est éliminé par filtration et la so lution filtrée est additionnée d'une. solution d'acide acétique dilué chaud en excès (50 cm:' d'une solution à 50%). Après refroidissement, le précipité jaune est rassemblé sur le filtre, lavé à l'eau et l'acétone et séché à 600 C.
Le produit qui en résulte contient 90,0% d'acide folique et 7,7% d'eau.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de traitement. d'un mélange con tenant un acide biologiquement actif de for mule: EMI0004.0051 où R est le reste d'un aminoacide ou d'un polypeptide, en vue d'en séparer ledit acide bio- logiquement actif des impuretés qui l'acco!n- pagnent et notamment de ptérines de formule autre que la formule ci-dessus, caractérisé en ce qu'on forme, en présence d'eau, mi sel de magnésium de l'acide répondant à ladite for mule, qu'on sépare les produits insolubles, contenant la majeure partie des impuretés,dudit sel de magnésium, qui est soluble dans l'eau, et qu'on régénère finalement l'acide cherché de son sel de magnésium. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on traite d'abord ledit mé lange de faon à obtenir un autre sel soluble de l'acide biologiquement actif, que l'on fait réagir avec un composé de magnésium apte à donner, par double décomposition, un sel de magnésium dudit acide. 2. Procédé selon la. revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce que le dit mélange est d'abord traité par l'hydroxyde de calcium, puis le produit obtenu par le sul fate de magnésium. 3.Procédé selon la revendication, carac- térisé en ce qu'on prépare une solution con centrée du sel de magnésium dudit acide dans l'eau chaude, qu'on refroidit cette solution après en avoir séparé les corps insolubles, pour obtenir un précipité dudit sel de magné sium, qu'on sépare le précipité, le redissout dans l'eau chaude, et qu'on acidifie alors cette solution pour précipiter l'acide cherché. 4. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 3, caractérisé en ce que 1 a température de ladite solution chaude est comprise entre 75 et 100 C. 5.Procédé selon la revendication et les sous-revendications 3 et 4, caractérisé en ce que le précipité d'acide est obtenu en acidi fiant la solution à pH 3 environ. 6. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on utilise, pour former ledit sel de magnésium, de l'oxyde de magnésium.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US269652XA | 1946-08-13 | 1946-08-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH269652A true CH269652A (fr) | 1950-07-15 |
Family
ID=21834866
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH269652D CH269652A (fr) | 1946-08-13 | 1947-07-24 | Procédé de traitement d'un mélange contenant un acide biologiquement actif, en vue de séparer cet acide des impuretés qui l'accompagnent. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH269652A (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE914251C (de) * | 1950-11-30 | 1954-06-28 | Upjohn Co | Verfahren zur Reinigung synthetischer Folsaeure |
-
1947
- 1947-07-24 CH CH269652D patent/CH269652A/fr unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE914251C (de) * | 1950-11-30 | 1954-06-28 | Upjohn Co | Verfahren zur Reinigung synthetischer Folsaeure |
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