Verfahren zur Herstellung einer Keto-cyclopentanopolyhydrophenanthren-Verhindung. Es wurde gefunden, dass man zu einer neuen Keto - eyelopentanopolyhydrophenan- thren-Verbindung gelangen kann, wenn man ss-( d 9#14-7ss-Aeetoxy-2,13-dimethyl-deeahydro- hlientllltllryl-1)-propionsäure der Formel
EMI0001.0010
die eine weitere Doppelbindung, ausgehend vom Kohlenstoffatom 2, enthält,
durch intra- molekulare Kondensation cyclisiert.
Das Verfahrensprodukt, das 45,6114,15-3f- Aeetoxy-ätioeholadienon- (17) vom F.<B>=</B> 160 bis 162 , ist neu; es soll als Zwischenprodukt zur lIerstellung therapeutisch wertvoller Ver- I)indungen dienen.
Zur Herstellung des Ausgangsstoffes kann man nach verschiedenen Methoden vorgehen. kille Möglichkeit besteht zum Beispiel darin, dass man 49,14-1-Keto-2,13-dimet.h@=1-7ss-acet- oxy-clodeeahydrophenanthren mit einem Halo genessigsäureester und einem Metall, wie Zink, umsetzt, das erhaltene Produkt nach der De- hydratisierung verseift und die so entstan dene ungesättigte Hydrophenanthl yl-(1)- essigsäure in die entsprechende Hydrophen- antllryl-(1)-propionsäure verwandelt,
vorzugs weise nach der Methode von Arndt-Bistert über das Säurechlorid und Diazoketon. Für die Cyclisierung verwendet man ins besondere solche Mittel, die elektrophilen Cha rakter besitzen, in erster Linie Zinntetrachlo- rid, ferner Titantetrachlorid sowie Bortrifluo- rid-ätherate, Zinkchlorid, Aluminiumchlorid oder Fluorwasserstoffsäure. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Ver dünnungsmittels,
wie niederen organischen Fettsäuren oder ihren Anhydriden, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Acetanhydrid oder Propionsäureanhydrid oder Gemischen dersel ben, in der Wärme durchgeführt.
<I>Beispiel:</I> 10 Gewichtsteile ss-(49,14-7ss-Qxy-2,13-di- methyl - decahydrophenanthryl - 1) -propion- säure, deren zweite Doppelbindung von Koh- lenstoffatom 2 ausgeht,
werden mit 10 Volum- teilen Acetanhydrid in 30 Volumteilen Pyri- din acetyliert. Das rohe Acetat wird in 50 Volumteilen Acetanhy drid gelöst. Nach Zu satz von 0,2 Vollunteil Zinntetrachlorid wird die Lösung 5 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt, mit 10 Volumteilen Wasser lang sam versetzt und nach Abkühlen in 500 Vo- lumteile Wasser gegossen.
Das ausgefällte Reaktionsprodukt wird in Äther aufgenom men. Der Äther wird hierauf neutral gewa schen, getrocknet und eingedampft. Den Rück stand löst man in 80 Volumteilen Methanol und kocht 30 Minuten mit 8 Gewichtsteilen Kaliumhydroxyd und 16 Volumteilen Wasser.
'\Tach Abtrennung einer sauren Fraktion wer den die neutralen Anteile mit 5,6 Volumtei- len Acetanhydrid und 16 Volumteilen Pyridin aeetyliert. Das erhaltene Acetat wird mit einer methanolischen Semicarbazid-acetat-Lösung behandelt, wobei ein schwerlösliches Semi- carbazon vom F. 262 bis 263 auskristallisiert.
Durch Fällen der Mutterlauge mit Wasser erhält man ein zweites leicht lösliches Semi- carbazon vom F. 230 . 1 Gewichtsteil der Semi- carbazone werden durch Kochen in 5 Volum- teilen Eisessig mit 0,6 Volumteil Wasser und 0,6 Volumteil Brenztraubensäure in Clegen- wart von 0,8 Gewichtsteil geschmolzenem Na- trium-acetat gespalten,
wobei aus dem hoch schmelzenden Semicarbazon 45,6;14,15_3ss_Acet- oxy-ätiocholadienon-(17) vom F. = 160 bis 162 ( [a] D = -41 in Alkohol) erhalten wird. Aus dem tiefer schmelzenden Semicarbazon erhält man ein isomeres zweifach ungesättig tes Acetoxy-keton vom -F. = 120 bis 121 ([a]D = +337 in Alkohol).
Die Cyclisierung lässt sich anstatt mit. Zinntetrachlorid auch mit. Bortrifluorid- ätherat in Gegenwart von Acetanhydrid auf dem Wasserbad durchführen.
Der verwendete Ausgangsstoff kann zum Beispiel wie folgt hergestellt werden: l00 Gewichtsteile Zink, mit 1 Gewichtsteil Jod aktiviert, überschichtet man mit 500 Vo- lumteilen Äther und 500 Volumteilen Benzol und tropft inerllalb 2 Stunden in der Siede hitze eine Lösung von 150 Gewichtsteilen 49.14-1-Keto-7ss-acetoxy-2,13-dimethyl dodeca- hydro-phenanthren und 65 Volumteilen Brom essigsäureäthjester in 750 Vohunteilen Benzol zu.
Nach sechsstündigem Kochen wird in 1500 Volumteile eiskalte 2n-Salzsäure gegossen. Das organische Lösungsmittel, das das Reaktions produkt enthält, wird nach dem \Taschen mit. Wasser abgetrennt und eingedampft. Den so erhaltenen Rückstand löst man in 1250 Vo- lumteilen Pyridin, setzt 500 Volumteile Phos- plloroxyehlorid zu und kocht die Mischung eine Stunde. Nach dem Abkühlen giesst man sie in 10 000 Volumteile Eiswasser und nimmt das ausgefallene Reaktionsprodukt in Äther auf.
Die ätherische Lösung wird neutral ge waschen, getrocknet und eingedampft. Zwecks Verseifung kocht man den Rückstand vier- zehn Stunden in einer Mischung von 4000 Vo- lumteilen Äthanol, 70 Gewichtsteilen Kalium hydroxyd und 350 Volumteilen Wasser.
Nach starkem Einengen, Verdünnen mit Wasser und Waschen mit Äther werden 58 Gewichtsteile 4 9.14-7 ss-Oxy-2,13-dilnethy l-decahydro-phenan- thryl-(1)-essigsäure vom F. 174 bis 175 ([a]D=-21411 in Alkohol), deren weitere Doppelbindung von Kohlenstoffatom 2 aus geht, erhalten.
58 Gewichtsteile dieser Säure werden mit 50 Volumteilen Acetanhy drid und 150 Volum- teilen Pyridin acety liert. Die Lösung des Ace- tates in 250 Volumteilen Benzol wird mittels 35 Volumteilen Oxalylchlorid in das Säurechlo rid vom F. 137 übergeführt.
Dieses letztere wird in 500 Vohtmteilen Äther gelöst und mit 10 Gewielltsteilen Diazomethan in 400 Volumteilen Äther in das entsprechende Diazoketon verwandelt. Das rohe , Diazo- keton wird in 7.200 Volumteilen Äthanol gelöst und in der Siedehitze portionenweise mit 70 Gewichtsteilen Silberoxyd innerhalb anderthalb Stunden versetzt.
Nach zwei wei teren Stunden Kochen wird vom Silberoxyd filtriert, mit 500 Voluniteilen Methanol ver dünnt und durch vierzehnstündiges Kochen mit 30 Gewichtsteilen Kaliumhydroxyd und 150 Volumteilen Wasser verseift.
Aus der stark konzentrierten Lösung werden durch Ansäuern 38 Gewichtsteile ss-(49,14_7ss_Oxy- 2,13 - dimethy 1- deeahyclro-phenallthryl-1) -pro pionsäure vom F. 174 bis 175 ([ a] D =-240 in Chloroform) gewonnen, deren weitere Dop- pelbindung von Kohlenstoffatom 2 ausgeht.