CH304877A

CH304877A - Verfahren zur Herstellung einer schwerlöslichen Penicillinverbindung.

Info

Publication number: CH304877A
Authority: CH
Inventors: Rheinpreussen Aktienges Chemie
Original assignee: Rheinpreussen Ag
Priority date: 1950-11-16
Filing date: 1951-10-26
Publication date: 1955-01-31

Description

Verfahren zur Herstellung einer schwerlöslichen Penicillinverbindung. Es ist bereits bekannt, Penicillinsalze des Procains beispielsweise durch Umsetzung von salzsaurem Procain mit dem Natritunsalz des Benzyl- oder n-Amylpenicillins in wässriger Lösung herzustellen (vgl. Charles I. Salivar, F.

Howard Hedger und Ellis V. Brown, Jour nal of the American Cheinical Society, Band 70, Jahrgang 1948, Seite 1287-1288). Diese Verbindungen zeigen 'neben anästhesierenden Eigenschaften eine verlängerte Penicillinwir- kung.

Es wurde nun gefunden, dass Verbindun gen mit wertvollen therapeutischen Eigen schaften erhalten werden, wenn das Procain durch 4-Amino-salicylsäüreester von Amino- alkoholen der Formel
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ersetzt wird, worin Ri und R2 aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10 Kohlen stoffatomen bzw. die Gruppe N(Ri) (R2) einen stickstoffhaltigen gesättigten, heterocyclischen Ring, wie z.

B. einen Piperidinring, und R3 Wasserstoff oder einen aliphatischen Kohlen wasserstoffrest bedeuten. Es handelt sieh um Penicillinverbindungen der Formel:
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in der HX ein beliebiges Penicillin (G,F-Di- hydro-F,g) darstellt. Die zur Veresterung der 4-Amino-salicylsäure angewandten Amino- alkohole können z.

B. Diäthylaminoäthanol, Isobutylamuino-n-propanol, Phenylamino-ätha- nol, Dibenzylaminoäthanol oder Piperidino- äthanol sein.

Die Ester aus der 4-Amino-salicylsäure und den Aminoalkoholen können in Form der freien Basen oder ihrer Salze mit anorgani schen oder organischen Säuren entweder mit einem Penicillinsalz oder einer freien Penicil- linsäure zur Umsetzung gebracht werden:

So kann man beispielsweise ein Salz eines der genannten 4-Amino-salicylsäureester in Wasser oder einem organischen Lösungsmit tel mit. einem Penicillinsalz umsetzen, wobei die neue Penicillinverbindung sich als Schwer- oder unlöslicher Körper abscheidet. Diese Penicillinverbindungen stellen zum Teil kri stalline, zum Teil ölige Substanzen dar.

Fer ner kann man auch in der Weise vorgehen, dass der 4-Amino-salicylsäureester als freie Base mit einem Penicillin in der Säureform- in einem Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird. Bei diesen Reaktionen ist es zweck- mässig, die 4-Amino-salicylsäüreester in wenig stens äquimolekularer Menge anzuwenden.

An Stelle eines einzelnen 4-Amino-salicyl- säureesters oder eines einzelnen Penicillins können auch Gemische dieser Stoffe zur Um setzung gebracht werden.

Als Lösungsmittel für die Umsetzungen sind z. B. geeignet: Wasser, Kohlenwasser stoffe, wie Hexal und Benzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und sek.

Btitylehlorid, Alkohole, wie Äthanol und Iso- propanol, Ester, wie Äthylacetat und Butyl- acetat, Äther, wie Diäthyläther und Diisopro- pyläther, Ketone, wie Aceton und Methyl- äthylketon,oder Gemische der vorstehenden Stoffe.

Die so gewonnenen neuen Penicillinverbin- dungen zeichnen sich durch gute Verträglich keit und teilweise durch hohe Anästhesiewir- kung aus.

Diese gute Verträglichkeit ist mit einer hohen Penicillin-Depotwirkang verbin den, wodurch sich die neuen Penicillinv erbin- dungen als besonders wertvoll erweisen. Die neuen Verbindungen der Penicilline weisen therapeutisch wertvolle Eigenschaften auf, die bei andern Verbindungen der Penicilline, bei- spielsweise mit Procain, nicht in gleicher Weise erreicht werden.

So tritt z. B. bei Ver wendung der Penicillin-G-verbindimg des Di- äthylainino-äth@Tlesters der 4-Amino-salicyl- säure neben einer dem Penicillin-G-Procain- salz überlegenen Anästhesiewirkungeine zu sätzliche spezifische tuberkulostatische Wir kung ein, die die bakteriostatische Wirkung des Penicillins G in wertvoller Weise ergänzt.

Die Penicillinverbindungen der Dialkylamino- äthylester der 4n-Butylämino-salicylsäure zeichnen sich durch ausserordentlich hohe Anästhesiewirkung aus, die der der Penicil- lin-Procainverbindungen überlegen ist. Zu sätzlich haben diese Verbindungen eine er heblich bessere Verträglichkeit als die Peni- cillinverbindungen. der entsprechenden Deri vate der p-Amino-benzoesäure,

beispielsweise diejenigen des heute üblichen 4n-Butylamino- benzoesäuredimethylaminoäthylesters. Die gemäss vorliegender Erfindung ge wonnenen' Penicillinverbindungen zeichnen sich zum Teil durch Schwerlöslichkeit aus.

Dadurch können diese Verbindungen auch aus Lösungen von Penicillinen oder deren Salzen von niedriger Konzentration und bzw. oder geringer Reinheit in guter Ausbeute und in einer für therapeutische Zwecke brauchbaren Form gewonnen werden, so dass man auf eine Reihe sonst üblicher Anreicherungs- und Rei nigungsstufen bei der technischen Fabrikation des Penicillins verzichten kann.

Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung einer schwer löslichen Penicillinverbindung, welches da durch gekennzeichnet ist, dass man den ss- Diäthylainino-äthylester der 4-Amino-salicyl- säure oder ein Salz dieses basischen Esters mit Penicillin G oder einem Salz desselben um setzt.

Die Umsetzung kann in der Weise er folgen, dass ein Salz des Esters und ein Peni- cillinsalz in Lösung zur Reaktion gebracht werden und die gebildete Penicillinverbindiu@g abgetrennt wird. Es kann aber auch der Ester in Form seiner freien Base mit einem Peni cillin in seiner Säureform in einem Lösungs mittel zur Reaktion gebracht und die gebil dete Penicillinverbindung abgetrennt werden.

Beispiel T: Zu einer Lösung von 4,57 g Penicillin-G- Natrium in 5 cm3 Wasser gibt man eine Lö- siuig von 3,70 g salzsaurem 4-Amino-salieyl- säLire-ss-diäthylaminoäthylester in 20 cm3 Was ser.

Nach kurzer Zeit beginnt bei einer Tem peratur von 5 die Kristallisation des Peni- eillin-G-Salzes des 4-Amino-salicylsäure-ss- diäthylamino-äthylesters. Das rein weisse Pro- dukt wird filtriert, mit. Wasser gewaschen und getrocknet.

Fp. 1:1_1 bis 113 (Zers.). Löslichkeit in Wasser bei Raumtemperatur: 0,75%.
EMI0002.0117

Analyse: <SEP> C2gH,9H07N-IS
<tb> B <SEP> er. <SEP> : <SEP> N <SEP> 9,55 <SEP> ala <SEP> S5,46%
<tb> Gef. <SEP> : <SEP> N <SEP> 9,37. /a <SEP> S5,78% Beispiel 2: 1,8 g Penicillin-G-Kalium löst man in 40 cm3 Wasser und versetzt die Lösung bis zur kongosauren Reaktion mit 2n-Schwefel- säure. Das ausfallende Penicillin G wird durch Ausschütteln mit 50 cm3 Äther isoliert.

Die ätherische Lösung gibt man zu einer Lö sung von 1,25 g 4-Amino-salicylsäure-ss-diäthyl- amino-äthylester-Base in 20 ein- Äther. Man erhält das im Beispiel 1 beschriebene Penicil- linsalz.

Beispiel 3: Ein Butylacetatextrakt einer penicillinhal- tigen Kulturflüssigkeit, der je cm3 10220 I. E. Penicillin enthält, wird mit einer Butylacetat- lösung von 4-Amino-salicylsäure-ss-cliäthyl- amino-äthylester behandelt, wobei für je 10000 I. E. Penicillin 4 mg des vorgenannten Esters zum Einsatz kommen.

Aus den ver einigten Lösungen fällt nach Kühlung auf 5 die kristalline, rein weisse Penicillinverbin- dung des vorgenannten Esters aus, die durch Filtration abgetrennt, mit Wasser und Äther gewaschen und bei 37 getrocknet wird. Auf diese Weise wird eine therapeutisch verwend bare Penicillinverbindung mit einer Reinheit von 960 I. E. je mg gewonnen, was einer Aus beute aus dem Butylacetatextrakt von 95 entspricht.

Die erfindungsgemäss gewonnene Penicil- linverbindung des Diäthy lamino - äthylesters der 4-Amino-salicylsäure soll für therapeu tische Zwecke verwendet werden, da sie sich durch gute Verträglichkeit und hohe Anästhe- siewirkilng auszeichnet. Die gute Verträglich keit ist mit einer hohen Penicillindepotwirkung verbunden.

Gegenüber der Penicillinverbin- dung des Diäthylaminoäthylesters der p- Amino-benzoesäure zeichnet sich die neue Peni- cillinverbindung durch ausserordentlich hohe Anästhesiewirkimg aus, die der der Penicillin- Procainverbindung überlegen ist.

Zusätzlich tritt eine spezifische tuberkulostatische Wir kung auf, die die bakteriostatische Wirkung des Penicillins in wertvoll-c-i. Weise ergänzt. Infolge der Schwerlöslichkeit der neuen Ver bindung eignet sich das erfindungsgemässe Verfahren auch zur Isolierung von Penicillin G aus seinen Lösungen, insbesondere aus Lösun gen von niedriger Konzentration oder geringer Reinheit, wie beispielsweise aus den Kultur flüssigkeiten des Penicillins.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung einer schwer löslichen Penicillinverbindung, dadurch ge kennzeichnet, dass man den ss-Diäthylamino- äthylester der 4-Amino-salicylsäure oder ein Salz dieses basischen Esters mit Penicillin G oder einem Salz desselben umsetzt.

Die erhaltene Verbindung des Penicillins G f mit dem ss-Diäthylamino-äthylester der 4 Amino-salicylsäure bildet weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 111 bis 113 C (unter Zerset zung), die in Wasser schwerlöslich sind (0,75 g in 100 em3 Wasser bei 20 0). UNTERANSPRÜCHE: 1.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass ein Salz des ss-Di- äth.#Tlainino - äthylesters der 4- Amino - salicyl- säure und ein Penicillin-G-Salz in Lösung zur Reaktion gebracht werden und die gebildete Penicillinverbindung abgetrennt wird. 2.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass Penicillin G mit dem ss-Diäthylamino-äthylester der 4-Amino- salicylsäure in einem Lösungsmittel zur Re aktion gebracht und die gebildete Penicillin verbindung abgetrennt wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass von Penicillin- lösimgen niedriger Konzentration ausgegan gen wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass von Penicillin lösungen geringer Reinheit ausgegangen wird.