CH304714A

CH304714A - Verfahren zur Herstellung von Pregnan-diol-(11B,21)-dion-(3,20)-monoacetat-(21).

Info

Publication number: CH304714A
Authority: CH
Inventors: N V Organon
Original assignee: Organon Nv
Priority date: 1947-09-13
Filing date: 1948-09-06
Publication date: 1955-01-31

Description


      Verfahren        zur        Herstellung    von     Pregnan-diol-(llss,21)-dion-(3,20).monoacetat-(21).            Gegenstand    der vorliegenden     Erfindung     ist ein Verfahren     zur    Herstellung von     Pregnan-          diol-        (11ss,21)        -dion-        (3,20)-monoacetat-    (21),  einer bereits von Von     Euw,        Lardan    und       Reichstein        (Helv.        Chim.    Acta.,

       Bd.    27, Seite  1287 (1944) hergestellten Verbindung, die,         wie    von genannten Autoren beschrieben; in       Corticosteron        übergeführt    werden kann.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren wird  nachstehend durch die Formeln I bis X sche  matisch dargestellt  
EMI0001.0023     
    
EMI0002.0001     
  
    H <SEP> 0
<tb>  HO- <SEP> <B>/'-\</B>' <SEP> i-CH20Ac <SEP> HO <SEP> C-CH20Ac
<tb>  @JJ <SEP> OH
<tb>  HO. <SEP> HO <SEP> VII
<tb>  0 <SEP> H
<tb>  i11
<tb>  0 <SEP> -@I---C-CH20 <SEP> Ac <SEP> HO-I<I>,\,</I>
<tb>  --- <SEP> ! <SEP> -CH20 <SEP> Ac
<tb>  J <SEP> J <SEP> OH
<tb>  J
<tb>  H2 <SEP> -i- <SEP> Pt <SEP> Oppenauer
<tb>  0 <SEP> VIII <SEP> HO <SEP> IX
<tb>  0
<tb>  <B><U>11</U></B>
<tb>  HO--@@ <SEP> 1 <SEP> C-CH20Ac
<tb>  <B>/Y</B>@ <SEP> Pregnan-diol-(11p,21)-dion-(3,20)  monoacetat-(21)

  
<tb>  0 <SEP> X
<tb>  0
<tb>  I11
<tb>  HO- <SEP> C-CH20X
<tb>  J.
<tb>  J
<tb>  XI <SEP> Corticosteron
<tb>  0       Als     Ausgangsmaterial    dient     beispielsweise          Sarmentogenin    (Formel I:     R=X=H)    oder       Sarmentocymarin    (Formel I: R =     Sarmentose-          rest,    X = H) oder     Sarnowid    (Formel I : R =       d-Digitaloserest    X = H) oder deren-Ester,     bei-          spielsweise    das Acetat.  



  Das Öffnen der     Doppelbindung    im Ring E  wird z. B. in der Weise durchgeführt, dass  das     A-Lwgangsmaterial        in    einem Lösungsmit  tel aufgelöst und dann zweckmässig bei einer    Temperatur     zwischen    -80 und -20  C mit  einem     Mol    Ozon behandelt wird. Das erhal  tene     Ozonid    wird zersetzt., vorzugsweise mit       Hilfe        eines    Reduktionsmittels, und liefert     ein     Produkt, dem die Formel     II    zugesprochen  werden kann. Eine     Isolierung    der reinen Sub  stanz     ist    nicht notwendig.

   Das     Reaktionspro-          dukt        (Glyoxylsäure-ester)    wird durch     Versei-          finmg,    z. B. mit     Kaliumbikarbonat,    in wässeri  gem Methanol oder mit Säuren in das freie       Ketol    der Formel     III    verwandelt.      Wird vom     acetylierten        Sarinentocymarin     ausgegangen, so wird in dieser Stufe auch  die     Acetylgruppe    des     Sarmentoserestes    weit  gehend verseift.  



  Durch Erwärmen der     Ketole    (Formel     III)     oder einfacher der     Glyoxylsäure-ester    (For  mel     II)        direkt    mit verdünnter Säure, wobei       zweckmässig        Alkohol    zugesetzt wird, bildet  sich ein ungesättigtes     Ketol    (Formel IV).  Dieses kann     ebenfalls    im rohen     Zustand    ver  arbeitet werden.

   Durch eine vorsichtige     Acy-          lierung    wird das     Monoacylderivat    Formel V )  erhalten, welches ebenfalls keiner     Isolierung     bedarf. Genanntes Produkt wird in     Eisessig     mit Platin als Katalysator zur Beseitigung der       C,C-Doppelbindung    hydriert, wobei die Hy  drierung ohne Schaden so lange fortgesetzt  werden kann, bis bei einem Teil des der Hy  drierung unterworfenen Produktes die     Keto-          gruppe    am     Kohlenstoffatom    20 in eine sekun  däre     Alkoholgruppe        übergeführt    ist.

   Je nach  den Umständen werden die Produkte gemäss  Formel     VI    oder     VII    oder eine Mischung von  beiden erhalten, die ohne Isolierung mit einem  Überschuss von Chromsäure zu der     Triketover-          bindung    dehydriert werden können. Hierbei  wird, wie sich     zeigte,    in guter Ausbeute das       Monoaeylat    der Formel     VIII    erhalten.  



  Ausgehend von der     Triketoverbindung          VIII    wird durch Hydrierung und     Reoxyda-          tion    der am     Kohlenstoffatom    3 vorhandenen       Hydroxylgruppe    nach der Niethode von       Oppenauer        (vergl#-,iehe        Recueil    des     Traveaux          Chimiques        des        Pays-Bas,        Bd.    56, Seite 137  (1937) die bekannte Verbindung X     (Pregnan-          d'iol-(11ss,21)-dion-(3,20)-monoacetat-(21)

      er  halten.         Auffallenderweise    gelang es nicht, die       Verbindung    X statt aus der Verbindung IX  aus der Verbindung     VI        direkt    durch Oxy  dation nach der     Oppenauer-Methode    herzustel  len. Vermutlich ist in der Verbindung     VI    die       Hydroxylgruppe        a-ständig    am     Kohlenstoff-          atom    11,     also    umgekehrt wie im     Corticosteron,     wo genannte     Hydroxlygruppe        ss-ständig.     



  Das     Endprodukt    des erfindungsgemässen  Verfahrens (Verbindung X) kann nach be-    kannten Methoden in     Corticosteron        (Verbin=     Jung XI) übergeführt werden.  



       Gegenstand        des    Patentes     ist    ein Verfahren  zur Herstellung von     Pregnan-diol-(11ss,21)-          dion-(3,20)-monoacetat-(21),        welches    dadurch       gekennzeichnet    ist, dass im Ring E des       Sarrnentogenins    oder     Sarmentocymarins    oder       Sarnovides    oder deren Ester zunächst die       C,C-Doppelbindung    durch oxydierende Mittel  gesprengt,

   die     getolgruppe    am Kohlenstoff  atom 17 durch     Verseifimg    des     Reaktionspro-          duktes    freigelegt, die     Hydroxylgruppe    am       Kohlenstoffatom    14 durch Einwirkung eines       wasserabspaltenden        Mittels    unter     Bildung     einer     C,C-Doppelbindung    beseitigt und die       Ketol'gruppe        acetyliert    wird,

   darauf das er  haltene     Monoacetylderivat    in Eisessig mit       Platin    als     Katalysator    hydriert wird, wobei  die     C,C-Doppelbindiung    beseitigt und die       Ketogruppe    am     Kohlenstoffatom    20 bei einem       Teil    des der Hydrierung unterworfenen     Pro-          duktes    in eine     sekundäre    Alkoholgruppe um  gewandelt wird,

   das als     Reaktionsprodukt    er  haltene     Gemisch        durch        Behandlung    mit einem  Überschuss von Chromsäure dehydriert und  das erhaltene     21-Acetoxy-pregnan-trion-(3,11,     20) durch energische     Hydrierung    und     Reoxy-          d'ation    nach der     Oppenauer-Methode    (Erhit  zen mit einem     Aluminiumalkoholat)    sodann  übergeführt wird in     Pregnan-diol-(llss,21)-          dion-(3,20)-monoacetat-(21),

      eine bereits be  kannte Verbindung vom Schmelzpunkt 155 bis       157     C.    Durch Hydrolyse kann die     Acetylgruppe     in die freie     Hydroxylgruppe    und diese in an  dere     Acylgruppen    übergeführt werden.    <I>Beispiel:</I>    1 g     Sarmentogenin        (Schmelzpunkt    265  C)  wurde in der eben erforderlichen Menge heissem       Äthylacetat    aufgelöst und die Lösung rasch  auf     -80     C abgekühlt. Im Verlaufe von 20  Minuten wurden ungefähr 400     ems    trockener  ozonisierter Sauerstoff (4,5 /o     Ozongehalt)     durchgeleitet.

   Die blauviolette     Lösung        blieb     weitere 20 Minuten bei einer     Temperatur    von  -80  C stehen, wobei die Färbung erhalten      blieb,     und    wurde dann im Vakuum auf ein  kleines Volumen eingeengt. Hier, sowohl wie  bei den folgenden     Arbeitsstufen,    wurde sorg  sam darauf geachtet, dass das Material nicht  mit Gummipartikel usw. verunreinigt wurde.  



  Die eingeengte Lösung wurde zur Zer  setzung des gebildeten     Ozonids    mit 10     cm3     Eisessig und     unter        Umsehütteln    allmählich  mit     Zinkstaub    in kleinen Portionen versetzt.  Hierbei     wurde    Wärme entwickelt, daher  wurde die Temperatur durch äusserliches Küh  len auf 30-35  C gehalten.

   Sobald ein Trop  fen der     Lösung        feuchtes        Jodkalium-Stärke-          papier    nicht mehr bläute, wurde sie filtriert,  mit     Chloroform    nachgewaschen und im     Va-          kuiun    eingedampft. Der     Rückstand    wurde in  Chloroform aufgenommen, einige Mal mit       Eiswasser        in    sehr     geringer    Menge nachge  waschen, dann über entwässertem Natrium  sulfat getrocknet und     zur    Trockne einge  dampft.

   Als Rückstand wurde 0,9 bis 1,0 g       eines    farblosen Harzes erhalten,     welches    auf       eine        alkalische        Silberdiaminlösung    stark re  duzierend wirkte. Dieses Produkt ist der     Gly-          oxylsäureester    (Formel     1I).     



  Genanntes     Produkt        wurde    am     Rückfluss-          kühler    mit 20     cms    konzentrierter     Salzsäure    er  hitzt, dann 10     em3    Wasser zugesetzt, der Al  kohol im Vakuum entfernt., die Lösung noch  mals 10     Minunten        auf    70  C erhitzt, dann  abgekühlt und wiederholt mit Chloroform  ausgeschüttelt.

   Der     Chloroformextrakt    wurde  mehrmals     mit    kleinen Portionen gesättigter       KaliumbikarbonatlösLung    bei     einer    Tempera  tur von 0  C behandelt und dann im     Vakuum          vollständig    eingedampft. Als Rückstand wurde  eine gelbliche glasige Masse in einer Ausbeute  von     etwa    0,7 g erhalten, das     Rohprodukt    ent  sprechend der Formel IV.  



  Die partielle     Acetylierumg    des     genannten     Produktes erfolgte durch Auflösen in 2-3     cm3     absolutem     Dioxan,    Zusatz von 10,4     em3        Pyri-          din,    und nach     Abkühlen    der Mischung auf  -20  C von 0,29     cm3        Essigsäureanhydrid.    Die       Mischung    wurde 1 Stunde bei -20  C,

       dann     16-24 Stunden bei 0  C     Lind        schliesslich        noch-          ma.%    1 Stunde bei Zimmertemperatur unter  Ausschluss von Feuchtigkeit stehengelassen.    Nach der     üblichen        ALüarbeitung    wurde in  einer Ausbeute von 0,8 g das rohe Monoacetat  der Formel V erhalten.  



  Dieses Produkt     wurde    in 10     em3        reinstem          Eisessig    aufgelöst. Zwecks Entfernung von       Katalysatorgiften    wurde die Lösung über       Aktivkohle    filtriert, die vorher wiederholt mit  heissem Wasser     und    mit Eisessig ausgewa  schen worden war. Nach Zusatz von 0,2 g  Platinoxyd wurde die Lösung in einer Wasser  stoffatmosphäre so lange geschüttelt, bis 1       Mol    H2 angelagert und der Katalysator redu  ziert war.

   Die Mischung wurde filtriert, mit  etwas     Eisessig    nachgewaschen und dem Filtrat  eine Lösung von 0,4 g     Chron-isä,ureanhydrid     in 1     ems        Wasser    sowie 8     cms    Eisessig zuge  setzt. Die     Mischung    blieb 4 Stunden bei einer  Temperatur von 15-20  C stehen.  



  Eine Probe auf freie     Chromsäure    wurde  in der Weise gemacht, dass 1 Tropfen der Lö  sung mit 2 Tropfen verdünnter Schwefel  säure,     etwas    Äther und 1 Tropfen einer       10o/oigen    Lösung von Wasserstoffsuperoxyd  geschüttelt wurde. Es wurde eine Blaufär  bung erhalten. Sollte     keine    freie     Chromsäure     nachweisbar sein, so muss etwas mehr     Chrom-          säuLrelösung    zugegeben werden,     bis    nach 4  Stunden eben noch freie     Chromsäure    nach  weisbar ist.  



  Die     Lösung        wurde    im Vakuum zu einem  Sirup     eingedampft,    etwas Wasser zugesetzt  und dann mit viel Äther ausgeschüttelt. Der  Extrakt wurde mit verdünnter     Schwefelsäure     gewaschen, mit     Sodalösung    nachgewaschen  und über     wasserfreiem    Natriumsulfat getrock  net. Nach     Abdunsten        des    Äthers     wurde    als       Rückstand    ungefähr 0,65 g einer farblosen  Masse erhalten. Diese wurde in     Benzol-Petrol-          äther    aufgelöst.

   Nach     Chromatographie    über  20 g Aluminiumoxyd wurden die mit absolu  tem Benzol     eluierbaren    Anteile aus     Äther-          Petroläther        umkristallisiert    und lieferten das       '@>1-Acetoxy-pregnantrion-(3,11,20)    der     Formel          VIII    in Gestalt farbloser Nadeln mit dem  Schmelzpunkt<B>151-1530</B> C.     Genanntes    Produkt  ist     identisch,        mit    der bereits von A.     Lardon    und  T.

       Reichstein        (Helv.        Chim.    Acta,     Bd.    26, Seite  747 [1943]) auf anderem Wege erhaltenen      und in     11-Dehydro-corticosteron-acetat    über  geführten Verbindung.  



  0,5 g der     Triketoverbindung    wurden in  10     cm3        Eisessig    aufgelöst und mit     Platinoxyd     als Katalysator     hydriert    bis zur Aufnahme  von 3     Mol        Wasserstoff    und eine weitere Gas  absorption nicht mehr erfolgte.

   Die Reduk  tion liefert als Rohprodukt eine Mischung der       Isomeren.    Diese     wurde    mit 22     cm3    absolutem  Benzol, 4     em3    trockenem Aceton und 1,2 g  reinem     Aluminiumphenolat    während 30 Stun  den auf 100  C erhitzt, das     Reaktionsprodi & t     mit einer grossen Menge Äther verdünnt,  mehrmals mit einer Lösung von     Seignettesalz     ausgewaschen, mit     Sodalösung        nachgewaschen     und eingedampft. Das.

   Phenol wurde durch  vorsichtiges Erhitzen im hohen Vakuum (etwa  0,1. mm     Hg)    entfernt und der Rückstand über  15 g     alkalifreiem        Aliuniniumoxyd        chromato-          graphiert.    Nach     Elutierung    mit     Benzoläther          (bis        50        %        Äther)        und        Umkristallisieren        aus     Äther wurde das     Pregnan-diol-(11ss,21)-dion-          (3,20)-monoacetat-(21)

      in farblosen     Nadeln     vom Schmelzpunkt 155-157  C erhalten.  



  Das     Pregnan-tetrol        (3,11,14,21)-on-20    (For  mel     III,        X= =H)    kann bei     Verwendung       von     Sarmentogenin        aus    dem rohen     Glyoxyl-          säure-ester    (Formel     II)    auch folgendermassen  hergestellt werden  0,4 g des neutralen     Ozonisierungsproduk-          tes    (Formel     II,        X=R=H)    werden in 20     cm3     Methanol aufgelöst, eine kalte Lösung von  0,

  4 g     Kaliumbikarbonat    in 10     ems        Wasser    zu  gesetzt und die Mischung 16 Stunden bei       Zimmertemperatur        stehengelassen.    Das Me  thanol wird im Vakuum entfernt, der Rück  stand wiederholt mit je 50     em3    Chloroform  ausgezogen und der     Chloroformextrakt    über  wasserfreiem     Natritunsulfat    getrocknet. Nach  Einengen bei vermindertem Druck wird als       Rückstand    das freie     Ketol    (Formel     III)    er  halten.

   Es kann aus     wenig    Aceton     umkristal4          listert    werden, doch zeigt auch das gereinigte  Produkt keinen scharfen Schmelzpunkt und  wird daher wie     öben    beschrieben     in    rohem Zu  stand weiter verarbeitet.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Pregnan- diol-(11ss,21)-d'ion-(3,20)-monoacetat-(21), da durch gekennzeichnet, dass in Ring E einer Verbindung, welche das Radikal der Formel EMI0005.0072 enthält, die C,C-Doppelbindung durch oxy dierende Mittel gesprengt wird, das so erhal tene Glyoxylsäurederivat mit einem Versei- fungsmittel und einem Wasser abspaltenden Mittel behandelt wird,

wobei die Ketolgruppe am Kohlenstoffatom 17 freigelegt und die Hydroxylgruppe am Kohlenstoff atom 14 un ter Bildung einer C,C-Doppelbindung abge spalten wird, die 3,21-Dioxyverbindung in 21- Stellung acetyliert wird;

darauf das so er haltene Monoacetylderivat in Eisessig mit Platin als Katalysator hydriert wird, wobei die C,C-Doppelbindung beseitigt und die Keto- gruppe am Kohlenstoffatom 20 bei einem Teil des der Hydrierung unterworfenen Produktes in eine sekundäre Alkoholgruppe umgewan- delt wird,

das als Reaktionsprodukt erhaltene Gemisch durch eine Behandlung mit einem Überschuss von Chromsäure dehydriert und. das erhaltene 21-Acetoxypregnan trion-(3,11, 20) durch Hydrierung und darauffolgendes Erhitzen mit einem Aluminiumalkoholat in das Pregnan-diol-(11ss,21)-dion-(3,20)-mono- acetat-(21) übergeführt wird,

welches eine bereits bekannte Verbindung vom Schmelz ptmkt 155-157 C darstellt. ÜNTERANSPRÜCHE: 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass als oxydierendes Mittel zur Sprengung der C,C-Doppelbindimg im Ring E Ozon verwendet wird. 2.

Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das aus .Sarmentogenin erhaltene Glyoxyl- säurederivat durch Erhitzen mit verdünnter Mineralsäure in Pregnan-14)-triol-(3,11,21)- on-(20) übergeführt wird.