CH304188A

CH304188A - Verfahren zur Herstellung einer schwerlöslichen Penicillinverbindung.

Info

Publication number: CH304188A
Authority: CH
Inventors: Rheinpreussen Aktienges Chemie
Original assignee: Rheinpreussen Ag
Priority date: 1950-11-16
Filing date: 1951-10-26
Publication date: 1954-12-31

Description

Verfahren zur Herstellung einer schwerlöslichen Penicillinverhindung. I:s ist. bereits bekannt, Penieillinsalze des Proeains beispielsweise durch Umsetzung von salzsaurem Proeain mit dem Natriumsalz des Benzy1- oder n-Amylpenicillins in wässriger Lösung herzustellen (vgl. Charles I. Salivar, F.

Howard Hedger und Ellis V. Brown, Jour nal of the American Chemieal Society, Band 70, Jahrgang 1948, Seite 1287-1288). Diese Verbindungen zeigen neben anästhesierenden Eigenschaften. eine verlängerte Penieillin- wirlzuna,.

Es wurde nun gefunden, dass -Verbindun gen mit wertvollen therapeutischen Eigen schaften erhalten werden, wenn das Procain durch 4-Amino-salicvlsäureester von Amino- alkoholen der Formel
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ex-setzt wird, worin Ri, R2 und R3 aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10 Kohlen stoffatomen bzw. die Gruppe \ (R1) (R2) einen stickstoffhaltigen gesättigten, heterocyclischen Ring, wie z.

B. einen Piperidinring, bedeuten. Es handelt sieh um Penieillinverbindungen der hormel
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in der HX ein beliebiges Penicillin (G, F, Di- hy dro-F, K) darstellt.

Die zur Veresterung der 4-Amino-salicyl- säure angewandten Aminoalkohole können z. B. Diäthylaminoäthanol, Isobutylamino-n- pr opanol, Phenylaminoäthanol, Dibenzjamino- äthanol oder Piperidinoäthanol sein.

Die Ester aus der 4-Amino-salicylsäure und den Aminoalkoholen können in Form der freien Basen oder ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren entweder mit einem Peni- cillinsalz oder einer freien Penieillinsäure zur Umsetzung gebracht werden.

So kann man beispielsweise ein Salz eines der genannten 4-Ainino-salicylsäureester in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel mit einem Penicillinsalz umsetzen, wobei die neue Penicillinverbindung sieh als Schwer- oder unlöslicher Körper abscheidet. Diese Penicillinverbindungen stellen z. T. kristalline, z. T. ölige Substanzen dar.

Ferner kann man auch in der Weise vorgehen, dass der 4- Amino-salicylsäureester als freie Base mit einem Penicillin in der Säureform in einem Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird. Bei diesen Reaktionen ist es zzi eclkniässig, die 4-Amino-salicvlsäureester in wenigstens äqui- molekularer Menge anzuwenden.

An Stelle eines einzelnen 4- Aiiiino-salicvl- säureesters oder eines einzelnen Penicillins können auch f_,lemische dieser Stoffe zur Um- setzung gebraeht werden. Als Lösungsmittel für die Umsetzungen. sind z. B. geeignet- Wasser, Kohlenwasser- stoffe, wie Hexan und Benzol, balogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und sek.

Butvlchlorid, Alkohole, wie Äthanol und Iso- propanol, Ester, wie Ät.hvlacetat und Buty 1- acetat, Ather, wie Diäthvläther und Diiso- propvläther, Ketone, wie Aeeton und hlethvl- äthvllketon, oder CTemisehe der vorstehenden Stoffe.

Die so gewonnenen neuen Penicillinver- bindungen zeiehnen sich durch gute V erträg- lichkeit lind teilweise hohe Anästhesiewirkung aus. Diese gute Verträgliehkeit ist mit einer hohen Penieillindepotwirkung verbunden,

wo- dureli sieh die neuen Penieillinverbindungen als besonders -wertvoll erweisen. Die neuen Verbindungen der Penieilline weisen thera- peutiseh wertvolle Eigensehaften auf, die bei andern Verbindungen der Penicilline, bei spielsweise mit Procain, nicht in gleieher Weise erreicht werden. So tritt z.

B. bei Verwenden- der Penieillin-G-Verbindung des Diäthpl- amino-äthylesters der 4-Amino-saliev lsäure neben einer dem Penieillin-Cl-procainsalz über legenen Anästhesiewirkung eine zusätzliehe spezifische taberkulostatisehe _W irkung ein,

die die bakteriostatisehe Wirkung des Peni- cillin-G in wertvoller Weise ergänzt. Die Peni- cillinverbindungen der Diallkvlaminoäthylester der 4n-Bütylamino-salieylsä,ure zeiehnen sieh durch ausserordentlieh hohe Anästhesiewir- kung aus, die der der Penicillin-Procainver- bindungen überlegen ist.

Zusätzlich haben diese Verbindungen eine erlieblieh bessere Ver träglichkeit als die Penieillinverbin(htngen der entspreehenden Derivate der p-Amino- benzoesäure,

beispielsweise diejenigen des heute üblichen 4n-Butvlamino-benzoesäure- dimethvlam inoäthvl esters. Die gemäss vorliegender Erfindung gewon nenen Penicillinverbindungen zeiehnen sieh zum Teil durch Schwerlöslielikeit aus.

Da- dureh können diese Verbindungen aueli aus Lösungen von Penicillinen oder deren Salzen von niedriger Konzentration und bzw. oder geringer Reinheit in guter Ausbeute und in einer für therapeutische Zweeke brauelibaren Form gewonnen werden, so class man auf eine Reihe sonst üblieher Anreieberung:

s- und Rei nigungsstuten bei der teehnischen@Fabrikation des Penieillins v erziehten kann.

Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellun- einer schwer- lösliehen Penieillinv erbindung, welehes da durch gekennzeiehnet ist, dass man den p''-Di- met.hylaniino-ätlivlester der 4n-ButyIamino- salieylsäure oder ein Salz dieses basiseben Esters mit Penicillin C' oder einem Salz des selben umsetzt.

Die Unisetzung kann in der Weise erfolgen, dass ein Salz des Esters und ein Penieillinsalz in Lösung zur Reaktion gebracht werden und die gebildete Penieillin- verbindung abgetrennt wird.

Es kann aber aiteh der Ester in Form seiner freien Base mit Penieillin (T in seiner #,äurefoi-in in einem Lö sungsmittel zur Reaktion gebracht und die ge- 'bildete Penieillinverbindung: abgetrennt wer den.

Beispiel: 3,2g @n-Butvlamino-salicvlsäure-@i-dime- thylamino-ätlivlestei-nionoclilorliv(lr@it werden dureh Erwärmen auf 30 bis 40 in 10 em;> Wasser gelöst. Diese Lösung (gibt man zu einer eisgekühlten Lösung von 3,6 g Na- triumsalz\des Penicillins 1T in ö enia Wasser, welche sieh in einem kleinen Sehütteltrichter befindet.

Nach dein Verinisehen lässt man über Nacht. stehen und trennt das untere ölige Produkt, weleehes das gebildete Penicillin-C- Salz des Esters darstellt, in einen. zweiten Schütteltrichter ab und wäseht (las Produkt mit Wasser.

Man trennt naeh dem Absetzen des Öls erneut. in gleielier Weise und wäseht so lange mit Wasser. bis keine Chlorionen mehr naehweisbar sind. Man verrührt sodann das ölige Produkt mit. Benzol und dampft im V'aknuni ein. Man. erhält auf (fiese Weise (las amorphe farblose Salz, welches oberhalb 50 allmählich wieder flüssig wird und sieh bei !)0 bis 951, unter Aufschäumen zersetzt.

Das Salz ist in Ölen, wie Olivenöl, leicht suspen- dierbar, so dass man zur Bereitung von Suspen sionen, keine zusätzlichen Verteilungsmittel benötigt.

Die erfindungsgemäss gewonnene Peni- eillinverbindung des Dimethyl-aminoäthyl- esters der 4n-Butylamino-salicylsäure soll für therapeutische Zwecke verwendet, werden, da sie sieh durch gute Verträglichkeit und hohe Anästhesiewirkung auszeichnet.

Die gute Ver träglichkeit ist mit einer hohen Penicillin depotwirkung verbunden. Gegenüber der Pe- nieillinverbindung des Dimetliylaminoä.thyl- esters der p-Amino-benzoesäure weist die neue Penicillinverbindung den Vorteil auf, dass die Anästhesiewirkung gmösser ist und zusätzlich eine spezifische tuberkulostatisehe Wirkung auftritt,

die die bakteriostatische Wirkung des Penicillins in wertvoller Weise ergänzt. In folge der Schwerlöslichkeit der neuen Verbin dung eignet sich das erfindungsgemässe Ver fahren auch zur Isolierung von Penicillin G aus seinen. Lösungen, insbesondere aus Lö sungen von niedriger Konzentration oder ge ringer Reinheit, wie beispielsweise aus den Kulturflüssigkeiten des Penicillins. Die sich als Öl abscheidende schwerlösliehe Penicillin verbindung kann aus dem Umsetzungsgemisch durch ein Lösungsmittel extrahiert werden.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung einer schwer löslichen Penicillinverbindung, dadurch ge kennzeichnet., dass der fl-Dimethyjamino-äthyl- ester der 4n-Butylamino-salicylsäure oder ein Salz dieses basischen Esters mit Penicillin G oder einem Salz desselben zur Reaktion ge bracht wird. Die erhaltene Verbindung des Penicillins G mit dem f-Dimethylamino-äthyl-ester der 4n- ButyIamino-sa.lic3rlsäure bildet, ein gelbbrau nes Öl, das durch Verrühren mit Benzol und Abdampfen im Vakuum in ein farbloses,

amor phes Salz übergeht, welches oberhalb 50 C allmählich wieder flüssig wird und sich bei 90 bis 95 C unter Aufschäumen zersetzt.. Das Salz besitzt. bei Raumtemperatur eine Wasser löslichkeit von etwa 0,2 bis 0,25 %. <B>UNTERANSPRÜCHE:</B> 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass ein Salz des fl-Di- methyIamino-äthyl-esters der 4n-Butylamino- salicylsäure und ein Penicillin-G-Salz in Lö sung zur Reaktion gebracht werden und die gebildete Penieillinverbindung abgetrennt. wird.

Verfahren nach Pateritanspi-ticli, da durch gekennzeichnet, dass Penicillin G mit dem f-Dimethylamino-äthyl-ester der 4n-Bu- tjamino-salic3#lsäiire in einem Lösungsmittel zur Reaktion gebracht. und die gebildete Peni- eillinverbindung abgetrennt wird. 3. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass von Penicillinlösun- gen niedriger Konzentration ausgegangen wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass von Penicillin lösungen geringer Reinheit ausgegangen wird.