CH308142A - Verfahren zur Herstellung von 4-Acetylamino-1-(N-(3'-oxy-mercuri-2'-oxyäthoxy-propyl-1')-carbamido)-2-phenoxyessigsäure. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     4-AcetyIamino-l-[N-(3'-oxy-mereuri-2'-oxyäthoxy-propyl-1')-          earbamido]-2-phenoxyessigsäure.       In dem modernen Arzneischatz nehmen  die     Diuretica    einen breiten Raum ein. Es wer  den meist quecksilberhaltige Präparate ver  wendet     und    insbesondere haben die Derivate  der     Salicylsäure,    wie z. B. das     quecksilber-          salieyl-allylamid-0-essigsaure    Natrium grosse  Bedeutung in der Therapie erlangt.  



  Es     wurde    nun     gefunden,    dass man zu  stark wirksamen und wesentlich weniger gif  tigen Präparaten als die oben     erwähnten          Quecksilbersalicylsäureverbindungen    gelangt,  wenn man am Stickstoff     acylierte    Ester -der       p-Aminosalieylsäure    mit     Allylamin    zu den  entsprechenden     Allylamiden    umsetzt,

   die       2-ständige        Hydroxylgruppe    mit     Halogencar-          bonsäuren    in Gegenwart von Alkali     veräthert     und nun in den     Allylrest    Quecksilber in übli  cher Weise einführt, z. B. durch Behandeln  der Reaktionsprodukte mit Quecksilbersalzen  organischer Säuren in Alkoholen oder Wasser.  



  Als am Stickstoff     befindliche        Acylreste     kommen die Radikale     aliphatischer,    aromati  scher und     araliphatischer        Carbonsäuren,    wie  z.

   B.     Acetyl,        Propionyl,        Butyryl,        Cyclopentyl-          propionyl,        Benzoyl,        Phenacetyl    und andere,  in Betracht.

       Insbesondere    ist die     Verwendung     von     Verbindungen    mit     niederen        aliphatisehen          Acylresten,    wie     Acetyl,        Propionyl    und     Buty-          ryl,    am Stickstoff angezeigt, da die Endpro  dukte dann leichter in Wasser löslich sind.  



  Als Ester der     p-Amino-salieylsäure    sind  sowohl die Ester mit     aliphatischen    wie aroma-    tischen Alkoholen .oder     Phenolen        geeignet,    je  doch ist es     zweckmässig,    die Ester mit     aliphar     tischen Alkoholen, insbesondere mit niederen       aliphatischen    Alkoholen, wie Methanol,     Ätha-          nol,        Propanol,        Isopropanol,        Butanol    öder       Amylalkohol,    zu     verwenden.     



  Als     Halogencarbonsäuren    kommen vor  allem z. B.     aliphatische        Halogencarbonsäuren     in Frage, insbesondere     verwendet    man zweck  mässig niedere     aliphatisehe        Halogencarbon-          säuren,    wie Chlor-, Brom oder Jodessigsäure,  Chlor-, Brom- oder     Jodpropionsäure,    Chlor-,  Brom- oder     Jodbuttersäure.     



  Für die bei der     Merkurierung    als Lösungs  mittel dienenden Alkohole kommen ein- und  mehrwertige Alkohole in Frage, wie beispiels  weise Methanol,     Äthanol,        Propanol,        Isopropa-          nol,        Butanol,        Amylalkohol,        Äthylenglylcol,        1,3-          Propylenglykol,        1,2-Propylenglykol,        1,4-Bu-          tandiol,    Glycerin und ähnliche.

   Besonders  vorteilhaft ist die     Verwendung    der mehrwer  tigen,     niederen        aliphatisehen    Alkohole, weil  dadurch die Verträglichkeit der Verbindun  gen und ihre     Wasserlöslichkeit    bedeutend er  höht werden.  



  Die erhaltenen     Substanzen    sind     weisse,     kristalline Verbbindungen. Die     Alkalisalze     lösen sich in Wasser mit schwach alkalischer  Reaktion; die Lösungen können z: B. mit     Theo-          phyllin-Natrium        gepuffert    werden.  



  Die gemäss der     Erfindung        hergestellten          Verbindungen    sind stark wirksame     Diuretica         von guter Verträglichkeit,     insbesondere    zeigen  die     Oxyalkoxyreste    enthaltenden Verbindun  gen eine besonders     gute    Verträglichkeit und  erhöhte Wasserlöslichkeit.  



  Gegenstand des Patentes ist nun ein Ver  fahren zur     Herstellung    von     4-Acetylamino-l-          [N    -     (3'-'-        oxymereuri    -     2'-        oxyäthoxy-propyl-1')        -          carbamido]-2        phenoxyessigsäure,    das dadurch       gekennzeichnet    ist, dass man     4-Acetylamino-2-          oxy-benzoesäuremethylester    mit     Allylamin    um  setzt, das erhaltene     4-A:

  cetylamino-2-oxy-benz-          allylamid        mittels        Chloressigsäure        veräthert          und    das Reaktionsprodukt in Gegenwart von       Äthylenglykol    mit     Mereuriacetat        umsetzt.     



  Die so erhaltene     4-Acetylamino-l-[N-(3'-oxy-          mercuri-        2'-oxyäthoxy-propyl,-1')@carbamido]-          2-phenoxyessigsäure    fällt in Form farbloser       Kristalle    mit dem Schmelzpunkt 194  an und  ist in verdünnter     Sodalösung    sowie in     Alka-          lien    löslich.

   Die     Verbindung    kann insbeson  dere in Form des     Natriumsalzes    und in Form  der     mit        Theophyllin-Natrium        gepufferten          wässrigen    Lösung dieses Salzes als     wirksames          Diuretieum    mit guter Verträglichkeit ver  wendet werden.  



  <I>Beispiel:</I>  17 g     4-Acetylamino-2-oxy-benzoesäure-me-          thylester    werden im Bombenrohr     mit    11     em3          Allylamin    7 Stunden     auf    105  erhitzt. Der  Inhalt des Rohres     wird    mit Aceton aufgenom  men, das Lösungsmittel einschliesslich über  schüssigem     Allylamins        abdestilliert    und der       Rückstand    aus Aceton     umkristallisiert.    Das so  erhaltene     4-Acetylamino-2-oxy-benzallylamid     schmilzt bei 218      (unkorr.).     



  14,05 g dieses Produktes werden in 80     eins     Wasser     reit    7     ein-3    33     0/mige    Natronlauge in  Lösung gebracht und zu dieser Lösung bei       -I-    5      portionsweise    12,4 g Chloressigsäure und  11     cm3    33     "/oige    Natronlauge so zugegeben,  dass die     Lösung    stets     phenolphthaleinalkalisch     bleibt. Am Schluss gibt man nochmals 5     em3      33     1/oige        Natronlauge    nach, wobei der     pH-Wert     auf 12,5 ansteigt.

   Nun wird 2 Stunden im  Wasserbad erhitzt, wobei das     pg    auf den Neu       tralpunkt    absinkt und     das    Reaktionsprodukt  teilweise ausfällt. Man- verdünnt mit Wasser  und     gewinnt    durch     Ansäuern    mit konzentrier-         ter    Salzsäure die     4-Acetylamino-1-(N        allyl-          carbamido-)Lphenoxyessigsäure-2    als Rohpro  dukt. Sie wird aus Methanol umkristallisiert;  Schmelzpunkt 231 .  



  29;2 g     4-Aeetylamino-l-(N-allyl-earbamido)-          phenoxyessigsäure-(2)    werden in 500     em3          Äthylenglykol    heiss gelöst und diese Lösung  mit einer heissen Lösung von 31,8g     Mercuri-          acetat    in 300     cm3    Glykol versetzt. Das     Queck-          silberanlagerungsprodukt    fällt sofort aus. Es  wird nach eintägigem Stehen     abfiltriert,    gut  mit Wasser gewaschen und noch feucht in       Sodalösung    wieder gelöst. Die Lösung wird  mit .Kohle behandelt, filtriert und mit Eisessig  angesäuert.

   Die     4-Acetylamino-1-[N-(3'-oxy-          mercuri-        2'-oxyäthoxy-propyl--1')-carbamido]-          2-phenoxyessigsäure    fällt rein aus. Ausbeute  <B>36,1</B> g. Schmelzpunkt 194 , unter     Zersetzung     (ab 190  tritt     Sinterung    ein). Das Natrium  salz der erhaltenen     Phenoxyessigsäure        llöst     sich in Wasser. Die Lösung     kann    mit     Theo-          phyllin-Natrium        gepuffert    werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Zierstellung von 4-Acetyl- amino-1-[N-(3'-oxy-mercuri 2'-oxyäthoxy- propyl-1') - @carbamido] - 2,.. phenoxyessigsäure, dadurch gekennzeichnet, da.ss man 4-Acetyl- amino-2-oxy-benzoesäuremethylester mit Allyl- amin umsetzt,

   das erhaltene 4-Acetylamino-2- oxy-benzallylamid mittels Chloressigsäure ver- äthert und das Reaktionsprodukt in Gegern- wart von Äthylenglykol mit Mercuriaeetat umsetzt.

   Die so erhaltene 4-Acetylamino-1-[N-(3'- oxymercuri - 2' - oxyäthoxy - propyl -1 ')- carb- amido]-2-phenoxyessigsäure fällt in Form farbloser Kristalle mit dem Schmelzpunkt 194 an und ist in verdünnter Sodalösung sowie in Alkalien löslich.

   Die Verbindung kann ins besondere in Form des Natriumsalzes und in Form der mit Theophyllin Natrium gepuffer- ten: wässrigen Lösung dieses .Salzes als wirk sames Diureticum mit ,guter Verträglichkeit verwendet werden.