CH309029A - Procédé de fabrication d'insuline cristallisée. - Google Patents

Procédé de fabrication d'insuline cristallisée.

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CH309029A
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zinc
insulin
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Hallas-Moller Knud
Petersen Karl
Schlichtkrull Jorgen
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Novo Terapeutisk Labor As
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    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
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Description


  Procédé de fabrication     d'insuline        cristallisée.       On sait que certains     métaux    sont néces  saires à la cristallisation de Fins Mine. On a  tenu compte de ce fait dans la production  commerciale d'insuline     cristallisée,    en ajou  tant du zinc, sous forme d'un sel, tel que le       elilorure,    au milieu aqueux dans lequel la  cristallisation est effectuée. En opérant de  cette manière, on obtient des cristaux d'insu  line présentant une teneur limitée en zinc, en       général        0,4        %        environ.     



  Selon     Elsenbrand    et     Wegel    [voir      3ledizizi           ad    C     hemie ,    IV, page 290 (1942) 1, il n'a       pas    été possible, jusqu'à présent., de produire       (les        cristaux    d'insuline ayant une teneur en  zinc supérieure à 0,8 0/0.  



  La présente invention concerne un pro  cédé de fabrication d'insuline cristallisée ayant       une        teneur        en        zinc        supérieure        à.        0,8        %.        Ce        pro-          cédé        est    caractérisé par le fait qu'on prépare  une     suspension    d'insuline cristallisée dans un  milieu aqueux ayant un pH     supérieur    à 2 et  inférieur à 9,

   ce milieu contenant une telle  proportion de zinc que l'insuline cristallisée       régisse        chimiquement.    avec les ions de zinc du       iuilieu    en formant des cristaux d'insuline dont.       la        teneur        en        zinc        est.        supérieure        à.        0,8        %,        et.          par    le fait. qu'on sépare ensuite ces cristaux  d'insuline     dudit    milieu aqueux.

   Les     cristaux     d'insuline ainsi     obtenus    sont pratiquement in  solubles dans l'eau à. pH - 7, et lorsqu'ils sont  injectés dans l'organisme par voie intramiaseu-    laine ou sous-cutanée, en suspension     aqueuse,     ils se     caractérisent    par une action retard.  



  L'existence d'une réaction chimique entre  l'insuline précipitée et le zinc a été démontrée  par     Eisenbrand    et     ZV        egel        dans         Medizin    und       Chemie ,    IV, pages 278-292 (1942). Selon  ces auteurs,     l'insuline    amorphe est capable de  fixer du zinc en quantité correspondant à  l'équivalent. de ses groupes carboxyliques  libres.  



  Des cristaux d'insuline ayant une teneur       en        zinc        supérieure    à     0,8        %        se        distinguent        par     une .solubilité très limitée au pH du sang par  rapport à.

   celle des     cristaux        d'insuline    conte  nant du zinc jusqu'à 0,8     0/m.    Par exemple, des  cristaux d'insuline ayant une teneur en zinc       d'environ    1     %        restent        insolubles        dans        un        mi-          lieu    aqueux ayant un     pH    de 7, pourvu que le  milieu ne     contienne    pas de     ,substance    ayant  une affinité plus grande     pour    le zinc que les  cristaux d'insuline.  



  Des cristaux     d'insuline    ayant une teneur  en zinc supérieure à 0,8 0/0, obtenus selon l'in  vention, peuvent- ainsi servir à la, préparation  de suspensions de cristaux injectables avec  effet. retard pour injection     sous-cutanée    ou  intramusculaire.  



  Si on prend     des    cristaux     d'insuline    avec       une        teneur        en        zinc        d'environ        0,4        %,        et        si        on     les met en suspension     dans    de l'eau contenant  des ions de zinc, ce dernier doit être pré-      dent à une concentration     ;supérieure    à  11     @:

      A     @,'        10--3        milliéquiv        alents    par litre,  A   désignant le nombre d'unités internationales  d'insuline par millilitre de la     suspension.     



  La teneur en zinc dudit milieu aqueux dé  pend, en outre, de .soit     pH;    en règle générale,  il est nécessaire d'avoir une concentration  croissante en ce métal pour un     pi,    du milieu       décroissant.    Pour une quantité déterminée de       cristaux    d'insuline par unité de volume du  milieu aqueux, une     augmentation    de la con  centration du zinc dans le milieu correspon  dra, dans des conditions identiques, à une       augmentation    de la teneur en zinc des cris  taux.  



  En outre, pour     déterminer    la teneur en  zinc du milieu aqueux, il faut. voir s'il ne con  tient pas de substances ayant une affinité plus  grande pour le zinc que les cristaux d'insu  line, auquel cas on doit employer     une    plus       grande    concentration de zinc que si de telles  substances n'étaient pas présentes dans le mi  lieu.  



  Il n'y a pas de limite supérieure pour la  concentration en zinc du milieu aqueux.  



  Si le milieu     aqueux    a. ou     est,    amené à. un     pli     d'environ 7, la teneur en zinc des cristaux       pourra        atteindre        \?,7        %        environ,        ce        qui        corres-          pond    ait nombre de     groupements    acides de la  molécule d'insuline; à, des pH     plttss    élevés, on  petit     toutefois    obtenir des teneurs en zinc en  core plus grandes.  



  Il est préférable que le milieu aqueux con  tienne le zinc sous forme d'un sel tel que     ehlo-          rttre,    sulfate, nitrate, acétate ou citrate,     mais     on peut aussi utiliser un     oxyde    ou     hydroxyde     de zinc, un composé complexe ou le métal     lui-          même,    à condition que le zinc. ou le composé  de zinc     employé    soit, aux     conditions    régnant       dans    le milieu, apte à réagir avec les     cristaux     d'insuline.  



  Le pH     dit    milieu aqueux a une influence  décisive sur la. solubilité des cristaux     d'insu-          line    dans le milieu et sur leur capacité de       réagir    avec le zinc contenu dans le milieu  aqueux.  



  Naturellement, il faut pour mettre en     oeuvre     ce procédé, que les cristaux ne se     dissolvent    pas    complètement dans le milieu. D'autre part, il  n'est pas     nécessaire    que les cristaux soient  totalement.     insolubles    dans le milieu, étant.  donné que cette partie     d'insuline    entrant en  solution, s'il y en a.     petit    être récupérée sort.;  forme cristalline.  



  Bien qu'il suffise, pour empêcher la. solu  bilité totale des cristaux d'insuline, que le mi  lieu aqueux ait le     pH    indiqué, compris entre  2 et 9, il est. préférable de donner au milieu       aqueux    un     pH    compris entre 5 et 8, étant  donné que les cristaux     d'insuline    se dissolvent  le plus difficilement. dans ce domaine du     pli.     



  Il est même de     beaucoup    préférable que le  milieu aqueux ait. ou soit amené à. un     pH    com  pris entre 6 et 7, d'une part., parce qu'on     @j          observé    que les cristaux d'insuline dont     let     teneur en zinc est.

   ,supérieure à 0,8  /o sont  beaucoup moins solubles dans ce domaine de  pH et, d'autre     part.,    parce qu'il faut une con  centration du milieu en zinc relativement plus  grande à un pH plus bas et que, à des<B>pi(</B>  supérieurs à 7, il se produit souvent, eu même  temps, une     précipitation    de sels de zinc qu'on  doit enlever ensuite des     cristaux    d'insuline sé  parés, si on veut des     cristaux        purs.     



  On peut ajuster et stabiliser le pH du mi  lieu aqueux au moyen d'une ou     plusieurs        subs-          tanees-tampon.    Comme exemples de     substan-          ces-tampon    utilisables, on petit mentionner les  tampons à, l'acétate,     au    borate,     ait    citrate,     ati          diéthylbarbiturate,    au phosphate,     ait        maléate     et     leurs    mélanges.  



  En     clioisie:sant    la     substanee-tanipon    et d'an  tres     adjonetion.s    éventuelles au milieu aqueux,  il faut prendre en     considération    le fait sui  vant: On a. observé que la présence de certains  anions dans le milieu aqueux influence la  réaction du zinc avec les cristaux     d'insuline.     Si le milieu     aqueux    contient un phosphate ou  un citrate, et la.     eoneentration    en zinc norma  lement     suffisante    pour donner des cristaux  d'insuline à.     teneur    en zinc supérieure à. 0,8      ;

  ''o.     les     cristaux    d'insuline,     ait        pH        :5    du milieu, tic  réagiront pas avec le zinc du milieu, tandis  que les cristaux entreront en solution si on  amène le pH du milieu à. 7. Ce n'est que si  l'on ajoute assez de zinc pour que les ions      phosphate ou citrate présents soient fixés par  le zinc et que, après cela, il reste encore du  zinc pour les     cristaux,    que     ces    derniers pour  ront. réagir avec le zinc.  



  Dans des conditions normales, les cristaux       rPagiront    avec le zinc pour ainsi dire instan  tanément. De toute faon, il n'y a aucune     rai-          f*on    de les laisser reposer un certain temps       avant    de     les    séparer du milieu de suspension.  ('e     temps    de repos, par exemple pendant une       nuit,        n'augmentera    la teneur en zinc que de  10      /     au plus et un repos de plus de 24 heures  ne donnera aucune augmentation supplémen  taire.  



  En appliquant le procédé selon l'invention,       ion        petit    partir des cristaux d'insuline courants       étui        contiennent,        en        général,        0,4%        de        zinc        en-          viron    et     auxquels    on désire conférer une     te-          Iieur    en zinc supérieure à 0,8  /o.  



       Exemple   <I>1:</I>  On met en     suspension    174 milligrammes  d'insuline cristallisée, contenant. environ 0,4      /o     <B>(le</B> zinc. dans 100 millilitres d'une solution       ,iyuense    de chlorure de zinc, contenant       0,009     /o de zinc et amenée à un pH de 7     en-%#i-          ron.    Après réaction, on sépare les cristaux,  par filtration ou centrifugation, et on les lave  à l'eau. Les cristaux     séparés    présentent. une  teneur en zinc d'environ 2,3  /o.  



  <I>Exemple</I>     ?:     On met en suspension 43,5 milligrammes  d'insuline cristallisée, avec une teneur     ci).    zinc  d'environ 0,4  /o,     dans    100 millilitres de la so  lution de chlorure de zinc employée dans  l'exemple 1 et., après réaction, on sépare les  cristaux et. les lave à l'eau.

   Les cristaux sépa  rés     présentent.    une teneur en zinc d'environ  <B>2,60/0.</B><I>Exemple 3:</I>  On met. en     suspension        3-18        milligrammes     d'insuline cristallisée, avec une teneur en zinc  d'environ 0,4      /o,        clans    100 millilitres de la so  lution de chlorure de zinc employée dans  l'exemple 1 et, après réaction, on     sépare        les     cristaux et. les lave à l'eau.

   Les     cristaux    sépa  rés présentent une teneur en zinc d'environ       1,81/0.            Exemple   <I>4:</I>  On met en suspension 174     milligrammes     d'insuline cristallisée, avec une teneur en zinc  d'environ 0,4  /o, dans 100     millilitres    d'une so  lution aqueuse, qui contient 0,008  /o de zinc  (sous forme de sulfate) et de l'acétate de so  dium (pour rendre la solution     1/12o    molaire)  et dont le pH a été ramené à environ 6 par       IICl;    après réaction, les     cristaux    sont séparés  et lavés à l'eau. On obtient des cristaux d'in  suline avec une teneur en zinc d'environ 1  /o.

         Exemple   <I>5:</I>  On procède, comme     dans    l'exemple 4,  excepté que la solution     aqueuse    a été amenée  à. un pH d'environ 7. On obtient. ainsi des cris  taux d'insuline avec une teneur en zinc d'en  viron 1,9      / .     



       Exemple   <I>6:</I>  On met. en suspension 174 milligrammes       d'insuline        cristallisée    dans 100 millilitres  d'une solution aqueuse qui contient 0,002      /o     de zinc (sous forme de chlorure) et. de l'acide       diéthylbarbiturique    (pour rendre la solution       1/12e    molaire) et dont<I>le pH</I> a été, porté à en  viron 7,2 par de l'hydroxyde de sodium; après  réaction, on sépare les cristaux. Ils présentent  une teneur en zinc d'environ 1,1  /o.  



  <I>Exemple 7:</I>  On procède comme dans l'exemple 6,  excepté que l'on donne à la solution     aqueuse     une concentration en zinc de 0,004%. On  obtient, ainsi des cristaux avec une teneur en  zinc d'environ 1,7 %.  



  <I>Exemple 8:</I>  On procède comme dans l'exemple 6,  excepté qu'on donne à la solution aqueuse une  concentration en zinc de 0,016 %. On obtient       ainsi    des cristaux avec une teneur en zinc d'en  viron 2,5 %.  



  <I>Exemple 9:</I>  On procède comme     dans    l'exemple 6,  excepté qu'on donne à la solution aqueuse une  concentration en zinc d'environ 0,03 %. Les  cristaux     séparés    contiendront alors environ  2,7      /o    de zinc.

             Exemple   <I>10:</I>  On met en suspension<B>17-1</B> milligrammes  d'insuline     cristallisée,    avec une teneur en zinc  d'environ     0,-1-        o/o,    dans 100 millilitres d'une     so-          lution        aqueuse        qui        contient        0,016        %        de        zinc     (sous forme de chlorure) et de l'acide bori  que (pour rendre la     solution        1/12o    molaire)

   et  dont le     pli    a été amené à environ 7. Après  réaction, on ,sépare les cristaux et les lave à       l'eau.        Ils        contiennent        environ        2,5%        de        zinc.     



  Dans les exemples donnés     ei-dessns,    on  emploie comme matière de départ des cristaux  d'insuline préparés     auparavant,    et     ayant    la  teneur usuelle en zinc. Cependant, le procédé  selon l'invention peut     aussi    être appliqué en  connexion avec la. préparation de cristaux       d'insuline    à partir d'insuline amorphe ou par  recristallisation d'insuline cristallisée.  



       Dans    ce cas, on provoque la cristallisation  de l'insuline     dans    un milieu aqueux et on  introduit alors le zinc nécessaire dans ce mi  lieu ou on modifie le     pH    du milieu, contenant  déjà. la quantité voulue de zinc, de façon à.  obtenir des     cristaux    d'insuline à     teneur    en  zinc supérieure à 0,8 0/0.  



  La cristallisation peut être effectuée,  comme connu en soi, en faisant     cristalliser    une  solution aqueuse acide d'insuline, contenant  un ou plusieurs tampons, un solvant. organi  que     favorisant    la cristallisation et un sel de  zinc, en modifiant le pH de la     ,solution        jusqu'à     une valeur comprise entre 5,5 et 6,5.  



  En     ehoissant    le tampon, il faut prendre  garde à ce qui a été dit. ci-dessus concernant  l'influence de certains anions     sur    la faculté  des cristaux de réagir avec le zinc après  la     cristallisation.    Quand on se sert. comme  milieu     aqueux    de suspension de la liqueur  mère des cristaux d'insuline, il n'est donc- pas  indiqué que celle-ci     renferme    un tampon au  phosphate ou au citrate.  



  <I>Exemple 11:</I>  On     dissout    200 milligrammes     d'insuline     amorphe (20 unités internationales par milli  gramme)     dans    100 millilitres d'une solution       d'acide        chlorhydrique        contenant.        0,001        %        de     zinc (sous forme de chlorure), de l'acétate    de sodium (pour rendre la solution 1,     lee    mo  laire) et de l'acide     diéthylbarbiturique    (pour  rendre la solution     1;

  12o    molaire), puis le     pli     de la solution est     ponté    à 5,6-5,8     par        Na011.     Si on laisse reposer, avec agitation si on le  désire,     l'insuline    cristallise.

       Lousque    la     cristal-          lisation        est        achevée,        on        ajoute        0,01%        de        zinc     (sous forme de chlorure) et on élève le     hjl     à environ 7 par     Na01I.    Après la réaction  entre les cristaux d'insuline et. les ions de  zinc, on sépare les     cristaux    en filtrant par le  vide et on les lave à, l'eau. Ils présentent une  teneur en zinc d'environ 2 010.  



       Exemple        1;3:     On dissout 2,0     g    d'insuline     amorphe    (20  unités     internationales    par     milligramme),    an       mov    en d'acide     chlorhydrique,        dans    un litre       d'une        solution        contenant    5     %        d'acétone,          0,

  001        %        de        zinc        (sous        forme        de        chlorure),        de     l'acétate de sodium (pour rendre la. solution       1/12o    molaire) et.

   de l'acide     diéthv1barbituri-          que    (pour rendre la solution     1'leo        nuolaire),     et on élève le     pjl    de la ,solution à environ 5,8  par     NaOH,    provoquant ainsi la cristallisation  de     l'insuline.    Lorsque la cristallisation est  achevée, on ajoute 200 milligrammes de zinc  (sous forme de chlorure) et. on élève le     pll    de  la solution à. environ 7 par     NaOH.    Après la  réaction entre les cristaux d'insuline et. les  ions de zinc, on sépare alors les cristaux et  on les lave à. l'eau.

   Ils     présentent    une     teneur     en zinc d'environ 2,5 0/0.  



  <I>Exemple 13:</I>  On dissout 1,7     g    de     cristaux    d'insuline au  moyen d'acide     chloi-livdrique    dans un litre  d'une solution contenant de l'acétate de so  dium (pour rendre la. solution     1;'12o    Mo  laire), de l'acide     diéthylbarbiturique    (pour  rendre la solution     1;12"    molaire), et on  amène le     pli    de la solution à     .5,5-.;,7     par     NaOH.    Après avoir reposé, avec agi  tation si on le désire,     l'insuline    cristallise.

    Lorsque la     cristallisation    est achevée, on  ajoute 100 milligrammes de zinc (sous forme  de chlorure) et on élève le     pli    à 7 environ par       NaOH.    Après avoir agité la. suspension de           cristaux,    pour leur permettre de     réagir    avec  le zinc, on     les    sépare et les lave à l'eau.

   Ils       présentent        une        teneur        en        zinc        d'environ    2     %.     <I>Exemple</I>     1.1:     On     dissout    174     milligrammes    d'insuline  cristallisée dans 20 millilitres d'acide chlor  hydrique 0,01 n et on ajoute     dans    l'ordre  indiqué:  10 millilitres d'une solution d'acétate de  sodium     i/12    molaire.  



  70 millilitres d'une solution contenant  0,004% de zinc (sous forme de chlo  rure)  et on abaisse le pH à 5 environ. Lorsque, ayant.       reposé,        l'insuline    précipitée est devenue cris  talline, on amène le pH de la suspension de  cristaux à environ 7 et, après réaction, on  sépare les     cristaux    par filtration par le vide  et on les lave à l'eau. Ils présentent une     te-          neur        en        zinc        d'environ        1,4        %.

Claims (1)

  1. REVENDICATION: Procédé de fabrication d'insuline cristalli sée ayant une teneur en zinc supérieure à 0,8 0/0, caractérisé par le fait qu'on prépare une suspension d'insuline cristallisée dans un milieu aqueux ayant un pH supérieur à 2 et inférieur à 9, ce milieu contenant une telle proportion<B>(le</B> zinc que l'insuline cristallisée réagisse chimiquement.
    avec les ions de zinc D clu milieu en formant des cristaux d'insuline dont la teneur en zinc est supérieure à 0,8 %, et par le fait qu'on sépare ensuite ces cristaux d'insuline dudit milieu aqueux.
    Les cristaux d'insuline ainsi obtenus sont 5 pratiquement insolubles clans l'eau à pH = 7, et lorsqu'ils sont injectés dans l'organisme par voie intramusculaire ou sous-cutanée, en sus- pension aqueuse, ils se caractérisent, par une action retard. SOUS-REVENDIC ATION S 1.
    Procédé selon la revendication, caracté- risé par le fait qu'on met en suspension des cristaux d'insuline dans un milieu aqueux ayant une teneur en zinc supérieure à <B><I>Il</I></B> Y, A X 10-3 milliéquivalents par litre, A désignant le nombre d'unités internationales d'insuline par millilitre de suspension. 2.
    Procédé selon la revendication et la. sous- revendication 1, caractérisé par le fait que le milieu aqueux contient le zinc sous forme d'un sel. 3. Procédé selon la revendication et les sous-revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que le milieu aqueux présente un<I>pH com-</I> pris entre 5 et 8. 4. Procédé selon la revendication et les sous-revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que le milieu aqueux présente un pH com pris entre 6 et 7. 5.
    Procédé selon la revendication et les sous-revendications 1 à 4, caractérisé par le fait qu'on règle le pH du milieu aqueux au moyen d'au moins une substance-tampon. 6. Procédé selon la revendication et les sous-revendications 1 à 5, caractérisé par le fait. que les anions du tampon employé ne fixent pas le zinc au pH établi. 7. Procédé selon la revendication, carac térisé par le fait qu'on provoque la cristalli sation de l'insuline dans un milieu aqueux et qu'on ajoute ensuite à ce milieu la quantité nécessaire d'un composé de zinc. 8.
    Procédé selon la revendication, caracté risé par le fait qu'on provoque la cristallisa tion de l'insuline dans un milieu aqueux con tenant la quantité nécessaire de zinc et. qu'on modifie enmite le pH de ce milieu afin que les cristaux d'insuline ainsi formés réagissent avec les ions de zinc dudit milieu.
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