CH309458A - Procédé de préparation du bromhydrate de chlortétracycline. - Google Patents

Description

  



  Procédé de préparation du bromhydrate de   chlortétracycline.   



   La présente invention concerne un procédé de préparation du bromhydrate de ehlor  tétraeycline,    qui est un composé connu.



   Le procédé de   préparation du bromhy-      drate de ehlortétracyeline    selon la présente invention, dans lequel le micro-organisme   Sitreptomyces auréofaciens    est cultivé dans un milieu nutritif aqueux sous des conditions de fermentation aérobies, est caractérisé en ce qu'on soumet une solution acide-aqueuse de   h) chlortétraeycline    impure ainsi obtenue à une extraction à l'acide de   butanol    en présenee d'un sel agissant comme agent de relargage, un bromure étant par ailleurs mis en   eolltaet    avec la   ehlortétracycline,    de façon à obtenir du bromhydrate de   chlortétraeycline    en solution dans le   butanol.   



   Le rôle du bromure est d'amener la for  mation de bromhydrate    de   ehlortétrae. ycline    ; ce sel peut toutefois servir en même temps comme agent de   relarga. ge. L'effet    du sel de est de modifier le coefficient de   dans    dans un sens favorable à l'extraction.



  On trouvera une discussion de certaines théo  ries de. l'effet    de   relargage    dans un article   intitulé   Expérimental Tests    of recent   theo-      ries cleseriptive of the    Salting out effeet  , par   Penrose S. Albright,    dans le Journal of The   
American Chemieal soeiety, 59, 2098 (No-    vembre   1. 937).   



   On peut. réaliser l'extraction dans différentes conditions d'acidité. On obtient géné  raclement    les coefficients de partage les plus   favorables avec un pH    de 1 à   4,    mais des solutions aussi acides sont très corrosives, de sorte qu'il est souvent préférable d'opérer à un   PEI    plus élevé, malgré les coefficients de partage moins favorables qui en résultent.



   On peut opérer par extraction multiple ou   à contre-courant,    en utilisant une colonne contenant une matière de remplissage ou d'autres moyens tels qu'un extracteur   Pod-      bielniak      ;    la séparation des phases peut s'effeetuer   à l'aide    d'un séparateur centrifuge ou par gravité.



   La température à laquelle se fait. l'extraction dépend dans une certaine mesure de   l'ap-    pareillage utilisé, ainsi que de la composition de la solution. Des températures atteignant 55 , en particulier avec les solutions les plus acides, ne provoquent pas de décomposition indésirable de l'antibiotique, et comme les solutions sont d'autant moins visqueuses qu'elles sont plus chaudes, une extraction rapide est possible, mais l'agressivité augmente également. La température ambiante convient pour une opération à petite échelle, et des températures inférieures à la température ambiante peuvent être satisfaisantes.



   Après l'extraction et la séparation de   l'ex-    trait d'avec la couche aqueuse, on peut   élimi-    ner au moins partiellement le solvant par distillation. Normalement, on préfère opérer sous vide de façon que la température ne s'élève pas suffisamment pour   entraîner une décom-    position, étant bien entendu qu'il est   préfé-    rable que la température reste inférieure à   50 .    On élimine le solvant jusqu'à ce que le bromhydrate de ehlortétracycline se sépare par cristallisation au refroidissement.

   On peut séparer les cristaux par filtration, cen  trifugation,    décantation ou autres moyens, et les laver   avec un solvant convenable.    On obtient une meilleure récupération si on refroidit le   concentrât    et la solution de lavage.



  Un lavage par   l'éthanol puis par l'eau,    puis à nouveau par   l'éthanol    fournit généralement des cristaux relativement purs, sans pertes notables. On peut utiliser d'autres solvants, tels que le méthanol, les alcools supérieurs, le   cellosolve,    les cétones,   etc.,    qui éliminent la plus grande partie des impuretés des cristaux. Le produit passe normalement pendant le lavage   d'une    couleur initiale brun sombre à une couleur finale jaune pâle. L'eau élimine les sels minéraux qui peuvent être présents.



   Le sel de   relargage    peut être utilisé en quantité allant jusqu'à la limite de solubilité, mais   fréquemment    une quantité inférieure est plus indiquée. Avec du bromure de sodium, 3 à   30  /o    semblent être particulièrement utiles.



   La quantité de solvant n'est   pas une eon-    dition particulièrement critique, des résultats plus efficaces étant obtenus quand on utilise de plus grands volumes et un processus d'extraction multiple ou à contre-courant. 5 à   60 0/o,    de préférence 20 à 60  /o en volume de   butanol,    avec extraction multiple ou à contrecourant donnent ordinairement des résultats favorables,   40 /o    représentant un compromis pratique et économique en ce qui concerne le taux de récupération et le prix du solvant.



   L'invention est   décrite    en détail dans les exemples suivants.



   Exemple 1 :
 On acidifie 60 litres de masse fermentée à un   pg    de 1, 5 à l'aide d'acide sulfurique à   25 D/oj    On filtre la suspension et l'on rejette le   gâteau de mycélium usé.    On ajoute au filtrat 9, 0 kilos de bromure'de sodium.

   On extrait trois fois avec ehaque fois   8    litres de butanol normal et l'on réunit les extraits au   butanol.    On concentre l'extrait   au butanol à    un volume de 800   em3    sous vide à une température de   30 .    Le bromhydrate de ehlortétracycline se sépare de la solution par cris  tallisation.    On acidifie le concentrât à un   pli    de 0, 8 à l'acide bromhydrique Ó 40% et l'on filtre le produit après avoir agité   12    heures.



  Les cristaux sont lavés à l'eau et à alcool éthylique et puis sèches. Le rendement total en bromhydrate de   ehlortétracycline    est approximativement 50    /o    correspondant a 880   mierogrammes    par milligramme.



      Exemple 2.   



   On   ajuste 30    litres de masse fermentée à un   pg    de 8, 7 par addition d'un lait de chaux.



  On filtre la suspension résultante grâce à un auxiliaire de filtration sur un filtre presse à plateau et châssis. On disperse alors le gâteau dans 6 litres   d'eau,    on ajuste à un pu de 1,   4,    ce qui nécessite environ   580      em3    d'acide   ehlor-    hydrique   6N    et on élève la température à   50 .   



  Après avoir agité pendant   15    minutes, on filtre la suspension. On extrait à nouveau le gâteau avec six autres litres d'eau à un   pil    de 1, 3 par l'acide chlorhydrique, on filtre et on réunit les extraits. A ces extraits aqueux réunis, on ajoute 2295 grammes de chlorure de sodium et 1350   em3    d'alcool butylique normal. On agite pendant 15 minutes le mélange eau-alcool, puis on laisse la séparation   s'opé-    rer par gravité et on sépare les couches. On extrait à nouveau la couche aqueuse trois autres fois avec le même   volume de butanol.   



  On réunit les quatre extraits de   butanol    et on les agite avee 800 em3 dune solution de   bromure de eodium à 30  /o.    La couche de butanol est séparée et le traitement répété avec   400      cm.    de solution de bromure de sodium à   30  /o.    L'extrait au butanol est concentre sous vide à une température ne dépassant pas   50     à un volume de 350   em3. Après    avoir agité pendant   12    heures, on filtre les cristaux du bromhydrate de chlortétraeycline, on les lave à   l'eau,    à   l'alcool éthylique,, puis on    les sèche.



  La récupération totale est de   40"/o.    



   Exemple 3 :
 On répète l'exemple 2, mais on réalise   l'alcalinisation    à l'aide de soude à 25  /o et l'acidification à l'aide d'acide sulfurique 9N.



     Dans la. limite des erreurs expérimentales,    il   n'y    a pas de différences notables dans la ré  cupération.    Le processus semble un peu plus économique, en raison du prix plus avantageux de l'acide sulfurique par rapport à celui de l'acide chlorhydrique.



   Un   grand nombre    de bromures autres que le bromure de sodium sont satisfaisants : le    bromure de baryum, le bromure de potassium,    le bromure d'ammonium et le bromhydrate de   triéthy]    aminé. Le bromure de sodium est toutefois particulièrement bon marché, facilement disponible, et relativement inerte, de telle sorte que si on laisse une partie du bromure de sodium dans le produit raffiné, cela n'entraîne pas de conséquences fâcheuses.



  D'autres sels tels que le sulfate de sodium, sulfate de potassium, sulfate de magnésium et oxalate de sodium peuvent être employés comme agents de   re. largaae paurvu    que l'extrait au   butanol    soit mis en contact avec une solution d'un bromure, de préférence le bromure cle sodium, pour transformer la   chlor-    tétracycline en bromhydrate de chlortétra  cycHne.   



   Il. est bien entendu que dans l'extraction, plus on utilise de solvant, plus est importante la fraction d'agent actif récupéré. Dans les exemples préeédents la première extraction au   butanol      contient une proportion relative      plos élevée d'une chlortétraeycline    plus pure, et on peut se limiter à cette seule extraction.



  Cependant, des extractions supplémentaires sont désirables, si elles peuvent être effectuées économiquement, car elles réduisent le prix du produit thérapeutique.

Claims (1)

1. REVENDICATION : Procédé de préparation du bromhydrate de ehlortétraeyeline, dans lequel le microorganisme streptomyces auréofaeiens est cultivé dans un milieu nutritif aqueux sous des conditions de fermentation aérobies, caractérisé en ce qu'on soumet une solution acide aqueuse de chlortétracycline impure ainsi obtenue à une extraction à l'aide de butanol, en présence d'un sel agissant comme agent de relargage, un bromure étant par ailleurs mis en contact avec la ehlortétraeycline de façon à obtenir du bromhydrate de chlortétraeyeline en solution dans le butanol.

   SOUS-REVENDICATIONS : 1. Procédé selon la revendication, ca. ractérisé en ce que ladite extraction est effectuée sur une solution acide aqueuse dont le pl, est compris entre 1 et 4.

   2. Procédé selon la revendication, carae- térisé en ce que ladite extraction est effectuée sur une solution acide aqueuse dont la tem pérature ne dépasse pas 55 .

   3. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce qu'on concentre l'extrait butanolique, jusqu'à, ce que le bromhydrate de chlor tétraeycline s'en sépare par cristallisation.

   4. Procédé selon la sous-revendication 3, caraetérisé en ce qu'on réalise la concentration par distillation sous vide.

   5. Procédé selon la sous-revendication 4, caractérisé en ce que la distillation sous vide est effectuée à une température inférieure à 5Oo.

   6. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le bromure est un bromure alcalin.

   7. Procédé selon la sous-revendication 6, caractérisé en ce que le bromure alcalin est le bromure de sodium.