Procédé de préparation d'un dérivé de l'ergostérol. La présente invention est relative à. un procédé pour la. préparation d'un nouveau dé rivé de l'ergostérol qui constitue un produit intermédiaire utile pour la synthèse de la cortisone et de composés analogues.
L'invention repose sur la découverte que, d'une manière surprenante et pour des raisons inconnues, l'anhydride sulfureux est un agent d'isomérisation très efficace pour l'acétate de déhydro-ergostéryle. En chauffant ce composé avec du 50., on obtient un réarrangement des doubles liaisons et il en résulte un isomère, qu'on appellera. l'acétate d'isodéhydro-ergo- stéryle et qui peut être aisément récupéré.
L'invention a donc pour objet un procédé de préparation de l'acétate d'ergosta-6,8(14), 9 (71) ,22-tétraen-3fl-y le, procédé caractérisé en ce qu'on chauffe l'acétate d'ergosta-5,7,9(11), 22-tétraen-3p-yle en présence d'anhydride sul fureux et qu'on récupère l'isomère obtenu.
La réaction est illustrée par les formules ci-dessous:
EMI0001.0016
L'isomérisation procure ainsi un système conjugué de doubles liaisons aux positions 9(11) et 8(14), ce qui permet d'introduire de l'oxygène en position 11 pour obtenir des intermédiaires de grande valeur pour la pré paration de la cortisone et de composés ana logues. Ces réactions d'oxydation sont décrites dans le brevet franeais N 1073915.
La double liaison isolée qui ne se trouve pas dans la. structure cyclique du stéroïde n'a pas d'effet préjudiciable sur l'isomérisation avec le S02.
L'acétate de déhydro-ergostéryle, utilisé comme produit de départ, peut être préparé par différentes méthodes bien connues, par exemple par déshydrogénation au moyen d'un sel de mercure de l'acétate d'ergostéryle. Pour autant, qu'on le sache, la présente invention constitue le premier usage que l'on ait fait de l'anhydride sulfureux comme agent d'isoméri sation pour un composé stéroïde. II est tout. à fait inattendu que l'anhydride sulfureux se comporte de cette manière avec un stéroïde, car il s'ajoute généralement à des doubles liai sons et, plus spécialement, à des doubles liai sons conjuguées.
Le S02 convient tout parti culièrement comme agent. d'isomérisation, car son prix de revient est très économique, on peut se le procurer aisément et il peut être éliminé facilement du mélange réactionnel à cause de sa volatilité élevée. L'isomérisation s'effectue de préférence à une température comprise entre environ 75 et 200 , et avantageusement. à une température d'environ 100 à 125 . Pour empêcher la vola- tilisation de l'anhydride sulfureux, la réaction se fait de préférence dans un récipient clos, qui peut être en verre ou toute autre matière stable.
Il est préférable d'ajouter un inhibi teur de polymérisation au mélange (le réaction pour empêcher la polymérisation du produit de départ ou de l'isomère obtenu avec l'an hydride sulfureux. A cet- effet, on peut se servir d'un composé tel que l'hydroquinone, le t-butyl-catéehol ou de tout autre inhibiteur de polymérisation bien connu de ce genre. De plus, il est. préférable d'opérer en présence d'une base organique capable de se combiner avec l'acide sulfureux qui peut se former à partir du SO.; et des traces d'eau souvent pré sentes.
On se sert avantageusement de coin- posés, tels que la pyridine, la. diméthylaniline. la quinoléine ou autres bases organiques modé rément fortes et. contenant de l'azote, qui peu vent être aisément séparés du produit.
Bien que cela ne soit pas essentiel, il est, indiqué d'effectuer la réaction dans un solvant orga nique, par exemple un hydrocarbure aroma tique tel. que le benzène ou le toluène, des fractions de pétrole telles que l'hexane, ou des composés cycliques saturés tels que le cyclo- hexane. En général, le solvant doit être capable clé dissoudre une quantité appréciable de pro duit de départ, tout au moins en présence de l'anhydride sulfureux et à la température élevée à laquelle se fait la réaction.
A l'échelle industrielle, on peut opérer comme suit.: Une solution assez concentrée (art moins environ 1001/o en poids) de l'acétate de déhydro-ergostéry le dans le solvant.
choisi est mélangée avec une base organique qui est utilisée dans une proportion d'au moins 0,1 mol environ et de préférence de plusieurs mols par mol de l'acétate de déhydro-ergo- stéryle. On y ajoute environ 1 à 10% d'un inhibiteur de polymérisation, par rapport au poids du stéroïde, et au moins 0,1 mol, mais de préférence plusieurs mols (allant jusqu'à <B>100</B> par exemple) d'anhydride sulfureux par mol de l'acétate de déhy dro-ergostéryle. Comme l'anhydride sulfureux est tellement.
volatil qu'il risque de s'échapper, le mélange est géné ralement bien refroidi avant. d'être introduit dans le récipient. de réaction. La température est alors élevée graduellement et est maintenue au niveau voulu pour obtenir les meilleurs résultats, pendant. au moins quatre heures environ, mais pas plus de trente heures, pour que la. fin de la réaction puisse être atteinte.
Le produit, isornérisé peut. être isolé du mélange réactionnel avec un bon rendement qui dépasse souvent 60 0/0. Lune méthode parti culièrement efficace pour isoler le produit formé consiste à retirer le mélange refroidi da' récipient. et à le concentrer jusqu'à siccité, de préférence soins vide.
Le produit solide ainsi obtenu est lavé avec un solvant volatil dans lequel l'acétate d'isodéhydro-ergostéryle ne se dissout que faiblement., par exemple le méthanol. Le produit est alors recristallisé en le dissolvant, par exemple dans un mélange de chloroforme et de méthanol que l'on con centre ensuite. Quand la plus grande partie du chloroforme a été enlevée, le composé cris tallisé qui se sépare a généralement une pu reté supérieure à 90%. Ceci est particulière ment utile pour la synthèse de la cortisone et (le substances analogues. Un produit ayant une pureté analytique peut être préparé par plu sieurs recristallisations successives.
L'acétate d'isodéhydro-ergostéryle, c'est- à-dire l'acétate d'ergost.a.-6,8(1.4),9(1.1),22- tétraen-3J-yle présente à l'état pur les pro- paÏétés suivantes: point de fusion = 1..19-151 C (eorr.); [a] D = - 93 8 (c = 2,01 dans le chloroforme) ; 1o; s à 232,5 ma = 4,25 (éther) lom f à 287,5 m,@c - 3,82 (éther).
EMI0003.0022
Analyse
<tb> calculé <SEP> pour <SEP> CseH.a40e <SEP> : <SEP> C <SEP> = <SEP> 82,52; <SEP> H <SEP> = <SEP> <B>10,16;</B>
<tb> trouvé: <SEP> <B>C=82,37;</B> <SEP> H <SEP> =10,26. Par hydrogénation à basse pression avec de l'oxyde de platine comme catalyseur, dans un mélange d'acétate d'éthyle et. de ehloro- fonne (10:
1), qui provoque l'absorption ra pide de 3 mois d'hydrogène, il peut être trans formé en un dérivé ayant un point de fusion de 109 8 à 110 5 et un [a] D = + 4 (c = l,01 dans le chloroforme), identique à l'acétate cl'ergosta-8(14)-ène-3p-yle préparé par hydro- ,énation de l'acétate d'ergostéry le. Le nouveau composé forme également. un produit d'addi tion avec l'anhy Bride maléique après avoir été soumis à un reflux avec ce réactif pendant 18 heures dans du benzène.
Ce dérivé fond à 176i-1.79 et comporte une pointe dans son spectre d'absorption de rayons ultraviolets, caractérisée par: log e à 274 mu = 3,67 (éther). Exemple: A une solution de 4,1 g (0,0094 mol) d'acé tate de déhydro-ergostéryle dans 20 ml de benzène sec, on ajoute 200 mg d'hy droquinone dans 5 ml de pyridine anhydre. Le mélange homogène est refroidi à -78 , et on ajoute 20 ml d'anhydride sulfureux liquide et anhydre. Le récipient, de réaction est fermé herméti quement et est. chauffé à l00 pendant 16 heures et demie.
La concentration sofas vide du mélange de réaction, d'un rouge foncé, suivie de la trituration du résidu avec du méthanol donne 3,01 g (73,411/o) d'un produit formé par des paillettes pour ainsi dire incolores avec un point de fusion de 142-146 . Après recristallisation dans un mélange de chloroforme et de méthanol et ensuite dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, on obtient un produit dont le point de fusion est de 147-1.50 , et le pou voir rotatoire [a]D = -74 1 (c = 2,01 dans le chloroforme). Un produit analytiquement pur est obtenu par recristallisations répétées dans les mêmes mélanges de solvants.
Ses caractéristiques sont: point de fusion = 149 < i. 151 et ['a] D = - 93 8 (c = 2,01 dans le chloroforme).
Il est à noter chie le produit brut, lui même, a un degré de pureté élevé. Le pou voir rotatoire est fortement modifié par la présence de quantités réduites de produit de départ n'ayant pas réagi, car ce dernier a un pouvoir rotatoire [a] D = environ + 200 . Dans bien des cas, le produit brut peut être utilisé directement. pour d'autres réactions.