Verfahren zur Herstellung neuer tricyclischer Ketone
Es wurde gefunden, dass man zu neuen trieyelischen Ketonen gelangen kann, wenn man eine Verbindung der Formel
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worin X eine stickstoffhaltige, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, Ri und R. geschützte, durch Hydrolyse wieder freisetzbare Oxogruppen bedeuten und n = 1 oder 2 ist, mit einer Äthylmetallverbindung umsetzt und das Umsetzungsprodukt unter Einwirkung eines hydrolysierenden Mittels derart behandelt, dass die Metallverbindung zersetzt, die geschützten Oxogruppen in freie Oxogruppen überführt werden und Cyclisierung eintritt.
Die Verfahrensprodukte, das z18 14-8, 11-Dimethyl-1, 7-dioxo-dodeeahydrophenanthren der Formel
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vom Smp. 135, 5-136, 5 und das ?5,10-2,5-Di methyl-6-oxo-1, 2- [3'-oxo-cyclopentano- (1', 2')]- oetahydronaphthalin der Formel
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vom Smp. 98-100 sollen als Zwischenpro- duite zur Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden.
Die verfahrensgemässe Umsetzung mit der Äthylmetallverbindung, insbesondere einer solchen vom Grignard-Typus, z. B. Äthyl- magnesiumbromid, wird vorzugsweise in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Kohlen- wasserstoffen oder Äthern, vorgenommen.
Die bei der ersten Stufe des Verfahrens gebildete Metallverbindung wird anschliessend unter Einwirkung eines hydrolysierenden Mittels derart behandelt, dass die Metallverbindung zersetzt, die geschützten Oxogruppen in freie Oxogruppen übergeführt werden und Cyclisierung eintritt. Vorteilhaft erfolgt diese Behandlmg stufenweise. Für die Zersetzung der Metallverbindung verwendet man insbesondere ein saures Mittel, wie eine Mineralsäure, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, oder eine starke organisehe Säure, wie p-Toluol- sulfonsäure oder cleren Salze mit schwachen Basen, wie Ammoniak oder Pyridin.
Dabei werden zugleich die gesehützten Oxogruppen in freie Oxogruppen übergeführt. Gleichzei- tig kann auch Cyclisierung eintreten. Ein erhaltenes offenkettiges Keton lässt sich nachträglich cyclisieren, insbesondere mit Hilfe eines alkalischen Mittels, wie Natrium- hydroxyd.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten bi cyclischen Verbindungen können zum Beispiel wie folgt hergestellt werden :
Man geht vom 1-Methyl-cyclohexan-2, 6dion oder vom 1-Metliyl-eyelopentan-2, 5-dion aus und setzt diese mit einem 3-Keto-hexan- derivat um, das in 1-Stellung eine tertiäre oder quaternäre Aminogruppe oder ein Halo- genatom oder in 1, 2-Stellung eine Kohlenstoff Kohlenstoff-Mehrfachbindung aufweist und in 6-Stellung eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe besitzt. Die entstandenen offenkettigen Verbindumgen cyclisiert man zu den a, 4-lmgesättigten bicyelisehen Ketonen.
Anschliessend wird die bei der Cyclisierung gebildete Doppelbindung mit Wasserstoff abgesättigt. In erhaltenen Produkten werden die Oxogruppen geschützt, z. B. durch Überführung in Enolderivate oder Acetale, insbesondere cyclische Acetale, wie Äthylen- ketale. Sofern in den so gewonnenen Verbin dungen die funktionell abgewandelte Carb oxylgruppe nicht stickstoffhaltig ist, so wird sie beispielsweise in eine substituierte Carbon amid-oder Nitrilgruppe übergeführt. Dabei arbeitet man nach an sich bekannten Methoden. Den so erhaltenen Verbindungen kommt die eingangs gegebene Formel zu.
Beispiel 1
Zu einer aus 10 Gewichtsteilen Magnesium und 50 Gewichtsteilen Äthylbromid hergestellten Lösung von Äthylmagnesiumbromid in 500 Volumteilen Äther werden 128 Gewichtsteile des Dimethylamids der p- (1, 6-Dioxo-9 methyl-decalyl-5)-propionsäure, deren Oxo : gruppen in die Diäthylenketalgruppierung iibergeführt sind, der Formel
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in 600 Volumteilen Äther gegeben. Die Reak tionslösung wird während 4t/2 Stunden im Stickstoffstrom unter Rühren gekocht. Dann zersetzt man unter Kühlung mit einer Eis Kochsalzmischung und einer Mischung von 100 Volumteilen konzentrierter Salzsäure und 1000 Volumteilen Wasser.
Nach Abtrennen und Eindampfen der ätherischen Phase wird der Rüekstand unter Zugabe von 1200 Volumteilen Alkohol wieder mit der wässerig-salzsau- ren Lösung vereint. Anschliessend kocht man während 2 Stunden unter Rückfluss. Dann wird mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Rückstand der mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschenen und getrockneten ätherischen Lösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur unter Stickstoff mit 55 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd in 150 Volumteilen Wasser und 1500 Volumteilen Methylalkohol stehengelas- sen. Dann versetzt man mit gesättigvter Koch- salzlösung und Wasser und schüttelt mehrmals mit Äther aus.
Die ätherischen Lösun- gen werden nacheinander mit gesättigter Sodalösung und gesättigter Kochsalzlosung gewaschen, getroeknet und eingedampft.
Durch Umlösen des Rückstandes aus Äther erhält man das J8, l4-8, 11-Dimethyl-1, 7-dioxo dodecahydrophenanthren der Formel
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vom F. = 135, 5136, 5 . Zum gleichen End- stoff gelangt man in analoger Weise, ausgehend vom entsprechenden Diäthylamid.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di methylamid der Formel
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lässt sich zum Beispiel wie folgt gewinnen :
In ein Gemisch von 760 Gewichtsteilen pulverisiertem Aluminiumchlorid in 800 Volumteilen Chloroform werden unter kräftigem Einleiten von Äthylengas 754 Gewichtsteile Glutarsäuremono-äthylester-chlorid einge- rührt. Durch Kühlung wird die Temperatur zwischen 30 und 50 gehalten. Nach Abklingen der Wärmetönung wird noch 12 Stunden bei 30 bis 20 und schwachem Einleiten von Äthylen weitergerührt. Zur Aufarbeitung giesst man das Reaktionsgemisch unter Rühren in eine Mischung von 4000 Gewichtsteilen Eis und 400 Volumteilen konz. Salzsäure.
Nach dem Abtrennen und wiederholten Ausziehen der wässerigen Phase mit Chloroform wird die Chloroformlösung mit 200 Volumteilen Alkohol versetzt und nacheinander mit 2n-Salzsäure, eiskalter Sodalösung und zuletzt mit Kochsalzlösung gewaschen, dann mit Na triumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms unter vermindertem Druck erhält man ein Rohprodukt, welches hauptsächlich aus 1-Carbäthoxy-6-ehlor-hexan4-on neben wenig 1-Carbäthoxy-Z15-hexen-4-on und etwas Glutarsäurediäthylester besteht und ohne weitere Reinigung für die folgende Reaktion geeignet ist.
475 Gewichtsteile dieses Rohproduktes werden mit 320 Gewichtsteilen 1-Methyl-cyclo- hexan-2, 6-dion und 40 Volumteilen t-Butanol zu einem'Brei veriührt und Triäthylamin in Portionen von 30 Volumteilen zugesetzt, so lange, bis durch weitere Triäthylaminzugabe keine Wärmetönung mehr ausgelöst wird.
Durch Kühlung wird hierbei eine Temperatur von 50/55 eingehalten. Je nach Zusam- mensetzung des rohen Chlor-keto-esters werden für diese Operation 200 bis 300 Volumteile Triäthylamin angewendet. Zur Beendigung der Reaktion wird das Gemisch zuletzt noch während 10 Minuten auf 60 erwärmt.
Nach dem Abkühlen setzt man dem Beat- tionsgemisch Äther zu und trennt die kristallinen von den flüssigen Anteilen durch Filtration. Aus dem kristallinen Anteil erhält man durch Waschen mit Wasser das im Überschuss angewandte und unverbrauchte 1-Me thyl-cyclohexan-2, 6-dion zurück. Die aus der zuvor beschriebenen Filtration erhaltene Ätherlösung wird nacheinander mit wenig Wasser, mit 5 /oiger Natriumbiearbonatlösung, 2n-Sehwefelsäure, 25 /oiger Am mqniumsulfatlösung gewaschen und dann mit Natriumsulfat getrocknet.
Durch Destillation erhält man nach einem kleinen Vorlauf, welcher hauptsächlich aus Glutarsäurediäthyl- ester besteht, das 1-Methyl-1- (6'-earbäthoxy hex-3'-on-yl)-cyclohexan-2, 6-dion der Formel
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als nahezu farbloses öl, welches unter 0, 05 mm Druck bei 147 siedet.
498 Gewiehtsteile 1-Methyl-1- (6'-cab äthoxy-hex-3'-on-yl)-cyclohexan-2, 6-dion und 220 Gewiehtsteile Benzoesäure werden in 1800 Volumteilen Xylol gelöst, dann 180 Volumteile Triäthylamin zugesetzt, die Losung zum Sieden erhitzt und das gebildete Wasser azeo trop entfernt. Zur Abscheidung der durch den Ringschluss frei werdenden theoretischen Menge Wasser sind Bückilusszeiten von 20 bis 48 Stunden erforderlieh. Danach wird die abgekiihlte, eventuell mit Äther verdünnte Xylollösung nacheinander mit Wasser, 5 /oiger Natriunbicarbonatlosung, 2n-SchwefelsÏure und Wasser gewaschen.
Aus der getrockne- ten Lösung erhält man nach dem Abdestillieren des Xylols den B- (1, 6-Dioxo-9-methyl /t s. io octalyl-5)-propionsäureäthylester der Formel
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als schwach gelbliches Öl vom Kp. 135 bei einem Druck von 0, 04 mm.
400 Gewiehtsteile dieses ungesättigten Esters werden mit 8 Gewichtsteilen 10%iger Palladiumkohle in 400 Volumteilen Alkohol in einer Wasserstoffatmosphäre bei 40-42 gesehüttelt Innert 5-7 Stunden wird die zur Absättigung der Doppelbindung nötige Menge Wasserstoff aufgenommen. Nach dem Abtrennen des Katalysators und Entfernen des Lö sungsmittels erhält man den ¯-(1, 6-Dioxo-9 methyl-deealyl-5)-propionsäureäthylester der Formel
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als farbloses Öl vom Kp. 132 bei 0, 03 mm.
Das erhaltene Produkt lässt sich wie folgt in die Stereoisomeren trennen :
Eine Losung von 300 Gewichtsteilen des obigen B- (1, 6-Dioxo-9-methyl-decalyl-5)-pro- pionsäureäthylesters in 1200 Volumteilen Me thylalkohol und 1200 Volumteilen In-Natron- lange wird während einer Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann erwärmt man die Mischung noch 1/4 Stunde auf 70 .
Anschliessend wird mit 50 Volumteilen ln-
Salzsäure versetzt und im Stiekstoffstrom bei Wasserstrahlvakuum weitgehend eingeengt.
Der Rückstand wird mit 100 Volumteilen konzentrierter Salzsäure versetzt, mit. Kochsalz gesättigt und fünfmal mit Chloroform aus gesehüttelt. Die vereinigten Chloroformauszüge werden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Beim Aufnehmen des Rüekstandes in Äther kristallisiert die ¯-(1, 6-Dioxo-9-me thyl-decalyl-5)-propionsäure, die nach Umlösen aus Äther bei 133-134 schmilzt. Aus der ersten Mutterlauge dieser Säure kristalli- siert ein Säuregemisch, das nach Umlösen aus Aceton-Äther zur isomeren Säure vom F. 123 bis 124 führt.
Einfacher ist die Trennung des kristallisierten Säuregemisehes, wenn man n direkt mit Diazomethan verestert, wonach aus Äther sofort der reine Methylester der niedriger schmelzenden Säure vom F. = 9495 kristallisiert.
Eine Suspension von 160 Gewichtsteilen der Säure vom F. = 133-134 in 1000 Vo lumteilen Äther und 250 Volumteilen Methylalkohol wird unter Kiihlung mit einer Eis Kochsalzmischung so lange mit einer ätheri- schen Diazomethanlösung versetzt, bis alle Kristalle aufgelöst sind. Nach Zerstören des überschüssigenDiazomethans mit Eisessig wird die ätherische Lösung mit gesättigter Natriumbiearbonatlösung und gesättigter Koch- salzlösung gewaschen, getroeknet und eingedampft.
Durch Umlösen des Rückstandes aus Äther-Petroläther erhält man den Methylester der höher schmelzenden Säure vom F. = 64-66 .
Eine Lösung von 168 Gewichtsteilen des Methylesters der höher schmelzenden Säure und 0, 33 Gewiehtsteilen p-Toluolsulfonsäure in 360 Volumteilen Benzol und 110 Gewichts- teilen Äthylenglykol wird unter Zuhilfenahme eines Wasserabseheiders 51/2 Stunden gekocht. Dann giesst man auf gesättigte Na triumbiearbonatlösung und gesättigte Koch salzlösung und extrahiert mit Äther. Die äthe- rischen Lösungen werden mit gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Zur Verseifung der teilweise umgeesterten Carboxylgruppe lässt man den Rückstand über Nacht bei Zimmertemperatur mit 1200 Volumteilen Methylalkohol und 350 Volumteilen 2n-Natronlauge stehen.
Dann wird am Vakuum im Stiekstoffstrom weitgehend eingeengt und anschliessend mit Wasser und gesättigter Kochsalzlosung ver dünnt. Darauf versetzt man mit Eisessig bis zur Rotfärbung von Lackmuspapier und extrahiert mitÄther. Die ätherischen Lösungen werden vereinigt, getroeknet, filtriert und unter Kühlung mit einer Eis-Koehsalzmischung mit Diazomethan bis zur bleibenden Gelbfär- bung versetzt. Nach Zerstörung des über- schüssigen Diazomethans mit Eisessig wäscht man die ätherische Lösung mit 2n-Sodalösung und gesättigter Kochsalzlösung.
Nach Trock- nen und Eindampfen destilliert der erhaltene p-(1, 6-Dioxo-9-methyl-deealyl-5)-propion- säure-methylester, dessen Oxogruppen in die Äthylenketalgruppierung übergeführt sind, der Formel
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unter 0, 05 mm Druek bei 165 . Aus Äther- Petroläther umkristallisiert schmilzt er bei 59-61 .
Zur Gewinnung des entsprechenden Dimethylamids kann wie folgt vorgegangen werden :
Zu einer aus 34 Gewichtsteilen Magnesium und 216 Gewichtsteilen Methyljodid bereiteten Lösung von Methylmagnesiumjodid in 1000 Volumteilen Äther werden unter Eisküh- lung 470 Gewichtsteile Dimethylamin in 2000 Volumteilen Äther gegeben. Nach einstündi- gem Rühren unter Eiskühlung wird das Eis bad entfernt und mit einer Lösung von 213, 5
Gewichtsteilen der obigen Diäthylenketal-Ver- bindung in 1000 Volumteilen Äther versetzt.
Die Reaktionslösung rührt man während 1/2 Stunde bei Zimmertemperatur und kocht dann noch 3/4 Stunden unter Rückfluss. An- schliessend versetzt man unter Eiskühlung mit einer Lösung von 500 0 Gewichtsteilen Am moniumchlorid in 1500 Volumteilen Wasser und extrahiert die wässerige Phase mehrmals mit Äther. Die ätherischen Lösungen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, ge trocknet und eingedampft. Zur Entfernung nicht umgesetzten Esters lässt man den Rück stand mit 500 Volumteilen Methylalkohol und
150 Volumteilen 2n-Natronlauge über Nacht bei 0 stehen. Darauf wird mit 3000 Volum teilen gesättigter Kochsalzlösung versetzt und mit Äther ausgeschüttelt.
Die ätherische Lö sung wird nacheinander mit 2n-Sodalösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene
Dimethylamid der Formel
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siedet unter 0, 035 mm Druck bei 185 . Aus den alkalischen Anteilen kann durch Ansäuern mit Essigsäure, Ausschütteln mit Äther und Verestern mit Diazomethan unum- gesetztes Ausgangsmaterial zurüekerhalteii werden.
Beispiel 2
Eine aus 6 Gewichtsteilen Magnesium, 30 Gewichtsteilen Äthylbromid und 300 Volumteilen Äther bereitete Äthylmagnesiumbromid- Losung wird mit 62 Gewichtsteilen des Dimethylamids der Formel
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in 250 Volumteilen Äther gemischt. Die Re- aktionslösung wird 41/2 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht.
Sodann werden 600 Volumteile Wasser und 60 Volumteile konzentrierter Salzsäure zugegeben. Der Äther wird abdestilliert, und nach dem Versetzen mit 700 Volumteilen Alkohol wird das Gemisch 2 Stunden unter Stickstoff am Bückfluss gekocht. Unter Eiskühlung werden hierauf 63 Gewichtsteile Ätznatron zugegeben und das Gemisch weiter über Nacht bei Zimmertemperatur und unter Stickstoff gerührt. Nach Zugabe von Salzsäure bis auf schwach saure Reaktion wird der Alkohol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mehrere Male mit Äther extrahiert. Die äthe- rischen Losungen werden dann nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natronlauge und gesättigter Natriumchloridlosung gewaschen.
Der Rückstand aus der getrock- neten Ätherlösung wird anschliessend im Hochvakuum destilliert. Die bei 140-150 bei einem Drucke von 0, 065 mm (Ausbeute 30 /o) siedende Fraktion wird aus einem Gemiseh von Äther und Petroläther umkristallisiert.
Man erhält so das ?5,10-2,5-Dimethyl-6-oxo-l, 2 [3'-oxo-cyclopentano- (I', 2')]-octahydronaph- thalin der Formel
EMI6.2
vom F. = 98-100 . Zum gleichen Endstoff gelangt man in analoger Weise ausgehend vom entsprechenden Diäthylamid.