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Publication number: DEC0007528MA
Authority: DE

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 5. Mai 1953 Bekanntgeniacht am 21. Juni 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTANMELD UNG

KLASSE 12o GRUPPE 25

C 7528 IVb/12 ο

Dr. Karl Miescher, Riehen, Dr. Georg Anner '

und Dr. Peter Wieland, Basel, und Dr. Hellmut Ueberwasser, Riehen (Schweiz)

sind als Erfinder genannt worden

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36

Verfahren zur Herstellung neuer tricyclischer Ketone

Die Priorität der Anmeldungen in der Schweiz vom 12. Mai, 18. Juli, 5. September, 28. November 1952

und 24. April 1953 ist in Anspruch genommen

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Ketonen der Formel

(CH₂)_K

O=!

ίο in der η eine ganze Zahl, höchstens jedoch 2, und R einen Alkyl-, insbesondere Methylrest bedeuten, und die in a'-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Ketogruppe tragen oder vom a'-Kohlenstofi ausgehend eine Doppelbindung aufweisen. Diesen Verbindungen kommt für den Aufbau 15 von Steroiden und steroidähnlichen Verbindungen große Bedeutung zu. So stellen z. B. Diketone der Formel

O=!

wertvolle Ausgangsstoffe für die Totalsynthese von Steroiden dar.

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Es wurde nun gefunden, daß man zu diesen tricyclischen Ketonen gelangen kann, wenn man Verbindungen der Formel

(CH₂

XP TT

CH₂

in der η eine ganze Zahl, höchstens aber 2, R einen Alkylrest und X eine stickstoffhaltige funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie die Nitril- oder eine Carbaminylgruppe bedeuten, und die in a'-Stellung eine freie Oxy- oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Ketogruppe oder ausgehend vom a'-Kohlenstoffatom eine Doppelbindung enthalten und in y-Stellung eine funktionell abgewandelte Ketogruppe besitzen, mit Alkylmetallverbindungen umsetzt, die Umsetzungsprodukte mit hydrolysierenden Mitteln behandelt, und gegebenenfalls eine vorhandene Ketogruppe in a'-Stellung wahlweise in eine funktionell abgewandelte Ketogruppe überführt oder zur Oxygruppe reduziert und bzw. oder eine freie oder funktionell abgewandelte Oxygruppe in a'-Stellung unter Bildung einer Doppelbindung abspaltet. Das Verfahren kann an einem Beispiel

X= —CO-Ν!

XH₃

CH₃

CH,

N-CO

+ C₂H₅-Mg-Br-

CH₈

CH.

H₃C

;n —c

HCl

NaOH

O =

Die verfahrensgemäße Umsetzung mit Alkylmetallverbindungen, insbesondere Grignard-Verbindungen, z. B. Äthylmagnesiumbromid, wird vorzugsweise in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Kohlenwasserstoffen oder Äther, vorgenommen.

Die bei der ersten Stufe des Verfahrens gebildeten Metallverbindungen werden anschließend mit hydrolysierenden Mitteln behandelt, wobei die Metallverbindungen zersetzt, geschützte Ketogruppen infreie Ketogruppen übergeführt werden und Ringschluß eintritt. Vorteilhafterweise erfolgt die Behandlung mit hydrolysierenden Mitteln stufenweise. Für die Zersetzung der Metallverbindungen verwendet man insbesondere saure Mittel, wie Mineralsäure, ,z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, oder starke organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, oder deren Salze mit schwachen Basen, wie Ammoniak oder Pyridin. Dabei werden zugleich geschützte Ketogruppen in freie Ketogruppen übergeführt. Gleichzeitig kann auch Ringschluß eintreten. Gebildete offenkettige Ketone lassen sich nachträglich zum Ring schließen, insbesondere mittels alkalischer Mittel, wie Natriumhydroxyd.

In den erhaltenen tricyclischen α, /^-ungesättigten Ketonen läßt sich eine vorhandene Ketogruppe in a'-Stellung nach bekannten Methoden zur Oxygruppe reduzieren. Es eignen sich z. B. die Reduktion mit

durch folgendes Reaktionsschema veranschaulicht werden:

gemischten Leichtmetallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, oder mit naszierendem Wasserstoff, z. B. mit Natrium und Alkohol, ferner z. B. die Behandlung mit einem Alkohol, wie Cyclohexanol oder Isopropylalkohol in Gegenwart eines Alkoholate, wie tertiärem Aluminiumbutylat. Vor der Reduktion kann die a, ^-ungesättigte Ketogruppe geschützt werden, insbesondere durch Umwandlung in einen Enoläther. Es ist auch möglich, in den tricyclischen α, /J-ungesättigten Ketonen nur eine vorhandene Ketogruppe in a'-Stellung in eine Ketalgruppe, insbesondere in ein Äthylenketal überzuführen, während die a, /J-ungesättigte Ketogruppe unverändert erhalten bleibt. · ;

Die Abspaltung einer freien Oxygruppe in a'-Stellung unter Bildung einer Doppelbindung kann direkt oder indirekt durchgeführt werden. So läßt sie sich mit wasserabspaltenden Mitteln oder wasserabspaltenden Maßnahmen, wie Erhitzen, vornehmen. Es ist jedoch auch möglich, die Oxyverbindung in ihre funktionellen Derivate, wie Ester, überzuführen. Aus den Estern wird zur Bildung der Doppelbindung, z. B. durch Erhitzen, Säure abgespalten,

Die als Ausgangsstoffe verwendeten bicyclischen Verbindungen können nach bekannten Methoden (vgl. HeIv. Chim. Acta, Bd. 33, 1950, S. 2219, Formel-

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schema XXI bis XXIII, Experimentelles Teil, S. 2228, Abschnitt b; Bd. 36, 1953, S. 482 bis 488; J. Chem. Soc, 1937, S. 53 bis 60), z. B. wie folgt hergestellt werden:

Man geht von fünf- oder sechsgliedrigen alicyclischen 1,3-Diketonen oder i-Oxy-3-ketonen, die in 2-Stellung einen Alkyl-, insbesondere Methylrest aufweisen, aus, oder von Verbindungen, die durch Hydrolyse in solche Ketone übergeführt werden können.

Diese werden mit 3-Ketohexanderivaten, die am Kohlenstoffatom 1 eine tertiäre oder quarternäre Aminogruppe oder ein Halogenatom, oder zwischen dem Kohlenstoffatom 1 und 2 eine Mehrfachbindung aufweisen und am Kohlenstoffatom 6 eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe besitzen, umgesetzt. Die entstandenen offenkettigen Verbindungen schließt man zum Ring und erhält a, ^-ungesättigte bicyclische Ketone. Anschließend wird die beim Ringschluß gebildete Doppelbindung mit Wasserstoff abgesättigt.

ao In den erhaltenen Produkten werden die Ketogruppen geschützt, z. B. durch Überführung in Enolderivate oder Acetale, insbesondere cyclische Acetale, wie Äthylenketale; ferner können Oxygruppen in verätherte Oxygruppen umgewandelt werden. Sofern in den gewonnenen Verbindungen die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe nicht stickstoffhaltig ist, so wird sie vorzugsweise in eine substituierte Carbaminyl- oder Nitrilgruppe übergeführt. Dabei arbeitet man nach an sich bekannten Methoden. Den erhaltenen Verbindungen kommt die eingangs angegebene Formel zu. Von besonderer Bedeutung sind die Dialkylamide der/S-(keto-9-Methyldekahydronaphthalin-i, 6-dion-5)-propionsäure, deren Ketogruppen in die Diäthylenketalgruppe übergeführt sind, z. B. der Formel

H, C

N-C=O CH₂
CH,

Darin bedeuten R₁ und R₂ Alkylgruppen, wie Äthyloder Methylgruppen. ^;

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen g und ecm.

Beispiel 1

Zu einer aus 10 Gewichtsteilen Magnesium und

¹So 50 Gewichtsteilen Äthylbromid hergestellten Lösung

von Athylmagnesiumbromid in 500 Volumteilen Äther werden 128 Gewichtsteile des Dimethylamids der ß- (9-Methyldekahydronaphthalin-i, 6-dion-5) -propionsäure, deren Ketogruppen in die Diäthylenketalgruppen übergeführt sind, und welche die Formel

H₃C

besitzt, in 600 Volumteilen Äther gegeben. Die Reaktionslösung wird 4¹Z₂ Stunden im Stickstoffstrom unter Rühren gekocht. Dann zersetzt man unter Kühlung mit einer Eis-Kochsalz-Mischung und einer Mischung aus 100 Volumteilen konzentrierter Salzsäure und 1000 Volumteilen Wasser. Nach Abtrennen und Eindampfen der ätherischen Schicht wird der Rückstand unter Zugabe von 1200 Volumteilen Alkohol wieder mit der wäßrig-salzsauren Lösung vereint. Anschließend kocht man 2 Stunden unter Rückfluß, verdünnt dann das Reaktionsgemisch mit gesättigter Kochsalzlösung und zieht es mit Äther aus. Der Rückstand der mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschenen und getrockneten ätherischen Lösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur unter Stickstoff mit 55 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd in 150 Volumteilen Wasser und 1500 Volumteilen Methylalkohol stehengelassen. Dann versetzt man die Lösung mit gesättigter Kochsalzlösung und Wasser undschüttelt mehrmals mit Äther aus. Die ätherischen Lösungen werden nacheinander mit gesättigter Sodalösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Umlösen des Rückstandes aus Äther erhält man das Zl⁸(^u>-8, n-Dimethyldodekahydrophenanthren-i, 7-dion der Formel

H₃C

vom F. = 135,5 bis 136,5°. Zum gleichen Endstoff gelangt man in entsprechender Weise, wenn man vom entsprechenden Diäthylamid ausgeht.

Ein Stereoisomeres dieses Diketons läßt sich
folgt herstellen:

Eine aus . 12,3 Gewichtsteilen Magnesium, 62 Gewichtsteilen Äthylbromid und 600 Volumteilen Äther hergestellte Lösung von Athylmagnesiumbromid wird mit 127 Gewichtsteilen des Dimethylamids einer isomeren /3-9-Methyl-dekahydronaphthalin-i, 6-dion-5)-propionsäure mit dem F. = 123 bis 124⁰, deren Ketogruppen in Äthylenketalgruppen übergeführt sind, in 500 Volumteilen Äther versetzt. Die Reaktionslösung wird dann 4¹Z₂ Stunden im Stickstoff strom gekocht und anschließend unter Eiskühlung mit 1200 Volum-

wie

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teilen Wasser und 120 Volumteilen konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach dem Abdestillieren des Äthers und nach der Zugabe von 1400 Volumteilen Alkohol wird die Reaktionslösung 2 Stunden im Stickstoffstrom unter Rückfluß gekocht, dann unter Eiskühlung rriit 127 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd versetzt und über Nacht bei Zimmertemperatur im Stickstoffstrom gerührt. Nach der Zugabe von Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion wird der Alkohol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Äther ausgezogen. Anschließend werden die ätherischen Lösungen nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natronlauge und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Der Rückstand der getrockneten und eingedampften ätherischen Lösungen wird im Hochvakuum destilliert. Nach dem Umlösen des bei einem Druck von 0,05 mm Hg bei 140 bis 150⁰ siedenden Anteils aus Äther-Petroläther erhält man ein stereoisomeres z]⁸<¹⁴>-8, n-Dimethyldodekahydrophenanthren-i, 7-dion der Formel

0
HX

O=¹

vom F. = 88 bis 89Λ . ;.;,;; ,

Das als Ausgangsstoff verwendete Dimethylamid läßt sich aus dem bei 94 bis 95 ° schmelzenden isomeren Methylester der ^-(9-Methyldekahydronaphthalini, 6-dion-5)-propionsäure gewinnen.

Im erhaltenen Diketon vom F. 135,5 bis 136,5° läßt sich die Ketogruppe in i-Stellung wie folgt selektiv reduzieren:

0,5 Gewichtsteile Ζΐ⁸<¹⁴>-8, ii-Dimethyldodekahydrophenanthren-i, 7-dion, 0,5 Volumteile Orthoameisensäureäthylester und 0,5 Volumteile 0,1 η Salzsäure in Alkohol werden 15 Minuten in einem Bad auf 8o° erwärmt. Dann gießt man die Mischung in gesättigte Natriumbicarbonatlösung und spült mit absolutem Äther nach. Die ätherische Lösung wird

4-5 mit gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft, Der erhaltene rohe Enoläther wird in 10 Volumteilen Äther gelöst und unter Rühren im Stickstoff strom zu 0,1 Gewichtsteilen Lithiumaluminiumhydrid in 10 Volumteilen Äther ' 50 gegeben. Nach 15 Minuten versetzt man die Lösung unter Eiskühlung mit 4 Volumteilen Wasser und dann mit 8 Volumteilen 2n-Schwefelsäure. Die ätherische Lösung wird abgetrennt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Zur Verseifung des Enoläthers läßt man den Rückstand mit 10 Volumteilen Methanol und 0,5 Volumteilen 2n-Salzsäure überNacht bei Zimmertemperatur stehen. Darauf wird die Lösung mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und mit Äther ausgeschüttelt. Nach dem Waschen der ätherischen Lösungen, Trocknen und Eindampfen chromatographiert man den Rückstand an 15 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd (Aktivität I nach Brockmann). In den ersten Benzolffaktionen sind noch geringe Mengen an Ausgangsmaterial vorhanden. Die späteren Benzolfraktionen enthalten das A⁸^-S, 11-Dimethyldodekahydrophenanthren-i-ql-7-on der Formel

OH

H,

das nach Umlösen aus Äther-Petroläther bei 133 bis 134⁰ schmilzt.

Das Stereoisomere dieses Carbinols läßt sich wie folgt gewinnen:

Zu einer siedenden Lösung von 1 Gewichtsteil Zl⁸<¹⁴>-8, ii-Dimethyldodekahydrophenanthreni, 7-dion vom F. = 135,5 bis 136.5° in 50 Volumteilen absolutem Isopropylalkohol gibt man 1 Gewichtsteil Aluminiumisopropylat und kocht die Lösung 30 Minuten, während Isopropylalkohol langsam abdestilliert. Nach dem Abkühlen, Zugabe von Eis und verdünnter Salzsäure wird die Reaktionslösung mit Äther ausgeschüttelt. Der Rückstand der gewaschenen, getrockneten und eingedampften ätherischen Lösung wird nach Chromatographie an Aluminiumoxyd (Aktivität I nach Brockmann) aus einem Gemisch von Äther-Petroläther umkristallisiert. Das erhaltene /J⁸(¹⁴)-8, 11- Dimethyldodekahydrophenanthren -1 - ol-7-on der Formel

• OH
H₃C

schmilzt bei 122,5 bis 123°.

- Aus dieser Verbindung läßt sich die Hydroxylgruppe unter Bildung einer Doppelbindung wie folgt entfernen:

Zu 0,55 Gewichtsteilen des Oxyketons in 5 Volumteilen Pyridin gibt man unter Kühlung mit einer Eis-Kochsalz-Mischung 0,5 Volumteile Benzoylchlorid. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur versetzt man die Lösung mit Eis und Äther. Die ätherische Lösung wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Benzoesäureester destilliert unter einem Druck von 0,02 mm Hg bei einer Badtemperatur von 170⁰.

0,6 Gewichtsteile des Benzoesäureesters werden im Stickstoffstrom durch ein auf 300° erwärmtes Glasrohr destilliert. Dabei erfolgt Abspaltung von Benzoesäure. Nach dem Lösen des Destillates in Äther wäscht man die ätherische Lösung nacheinander mit verdünnter Sodalösung und Wasser und destilliert den Rückstand der getrockneten und eingedampften ätherischen Lösung unter einem Druck von 0,02 mm Hg bei einer Badtemperatur von 100 bis 120°. Auf Zugabe von Petroläther erhält man aus dem Destillat das Δ !,⁸¹)

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8, ii-Dimethyldekahydrophenanthren-7-on der Formel

O =

vom F. = 104 bis 105⁰; A_max = 250 τημ (log ε = 4,22).

Die Ketogruppe in a'-Stellung des A^s<-^u>-8, 11-Dimethyldodekahydrophenanthrens-i, 7-dions vom F. = 135.5 bis 136,5° läßt sich auf folgende Weise in die Äthylenketalgruppe überführen:

Eine Lösung von 58 Gewichtsteilen des genannten Diketons, 0,6 Gewichtsteile p-Toluolsulfonsäure in 750 Völumteilen Benzol und 15,5 Gewichtsteilen Äthylenglykol werden 4^x/₂ Stunden unter Zuhilfenahme eines Wasserabscheiders gekocht. Dann wird die Mischung abgekühlt, mit Äther verdünnt und nacheinander mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach der Chromatographie des Rückstandes an der 3ofachen Menge Aluminiumoxyd (Aktivität I nach Brockmann) erhält man aus den Fraktionen, die mit einer Mischung von Benzol und Petroläther im Volumverhältnis 1:4 ausgewaschen werden, das Zl⁸(¹⁴>-8, ii-Dimethyldodekahydrophenanthren-i, 7-dion-i-äthylenketal der Formel

H₃C

H,C

Es schmilzt nach dem Umlösen aus Petroläther bei Ί15 bis 117°; X_max = 260 ταμ (log ε = 4,22).

Aus den übrigen ausgewaschenen Fraktionen gewinnt man durch Kochen mit verdünnter alkoholisch wäßriger Salzsäure das als Ausgangsmaterial verwendete tricyclische Diketon zurück.

Das als Ausgangsstoff verwendete Dimethylamid der Formel

HX

H,C

N-O

= 0 CH₂
CH₉

läßt sich z. B. wie folgt gewinnen:

In ein Gemisch aus 1000 Gewichtsteilen pulverisiertem Aluminiumchlorid in 1000 Volumteilen Chloroform werden 500 Gewichtsteile Glutarsäuremonoäthylesterhydrochlorid eingerührt. Durch Kühlung wird die Temperatur zwischen 18 und 21° gehalten. Nun wird, gegebenenfalls unter Verwendung einer Verteilerdüse, ein kräftiger Gasstrom von Äthylen eingeleitet, wobei die Temperatur auf 30 bis 34° steigt und durch mäßige Kühlung in diesem Bereich gehalten wird. Nach dem Abklingen der Wärmetönung wird noch 12 Stunden bei 30 bis 20° und schwachem Einleiten von Äthylen weitergerührt. Zur Aufarbeitung gießt man das Reaktionsgemisch unter Rühren in eine Mischung aus 7000 Gewichtsteilen Eis und 500 Volumteilen konzenrtrierter Salzsäure. Nach dem Abtrennen und wiederholten Ausziehen der wäßrigen Schicht mit Chloroform wird die Chloroformlösung nacheinander mit 2n-Salzsäure, eiskalter Sodalösung und zuletzt mit Kochsalzlösung, gewaschen und dann mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms unter vermindertem Druck erhält man ein Rohprodukt, welches hauptsächlich aus i-Carbäthoxy-6~chlorhexan-4-on neben wenig Δ ^B-i-Carbäthoxy-hexen-4-on und etwas Glutarsäurediäthylester besteht und ohne weitere Reinigung für die folgende Umsetzung geeignet ist.

475 Gewichtsteile dieses Rohproduktes werden mit 320 Gewichtsteilen i-Methylcyclohexan-2, 6-dion und 40 Volumteilen tertiärem Butariol zu einem Brei verrührt und Triethylamin in Anteilen von 30 Volumteilen so lange zugesetzt, bis durch weitere Triäthylaminzugabe keine Wärmetönung mehr ausgelöst wird. Durch Kühlung wird hierbei eine Temperatur von 50 bis 55° eingehalten. Je nach der Zusammensetzung des rohen Chlorketoesters werden für diesen Arbeitsgang 200 bis 300 Volumteile Triäthylamin angewendet. Zur Beendigung der Umsetzung wird das Gemisch noch 10 Minuten auf 6o° erwärmt und nach dem Ab-, kühlen mit Äther versetzt. Die kristallinen Anteile ¹Oo werden von den flüssigen abfiltriert. Aus dem kristallinen Anteil erhält man durch : Waschen mit Wasser das im Überschuß angewandte und nicht verbrauchte 1-Methylcyclohexan-2, 6-dion zurück. Die filtrierte Ätherlösung wird nacheinander mit wenig Wasser, mehrfach mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung, 2n-Schwefelsäure, 25°/₀iger Ammoniumsulfatlösung gewaschen und dann mit Natriumsulfat getrocknet. Durch Destillation erhält man nach einem kleinen Vorlauf, welcher hauptsächlich aus Glutarsäurediäthylester besteht, das i-Methyl-i-(6'-carbäthoxy-hex-3'-onyl)-cyclohexane, 6-dion der Formel

	H₃C CH₂	: O	CH₂
CH₂ 1			CH₂ 2
O = C-	Q "_

C₂H₆OCO CH

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als nahezu farbloses Öl, welches bei einem Druck von 0,05 mm Hg bei 147⁰ siedet.

498 Gewichtsteile i-Methyl-i-(6'-carbäthoxyhex-3'-onyl)-cyclohexan-2, 6-dion und 220 Gewichtsteile Benzoesäure werden in 1800 Volumteilen Xylol gelöst, dann 180 Volumteile Triethylamin zugesetzt, die Lösung wird zum Sieden erhitzt und das gebildete Wasser azeotrop entfernt. Zur Abscheidung der durch den Ringschluß frei werdenden theoretischen Menge Wasser sind Rückflußzeiten von 20 bis 48 Stunden erforderlich. Danach wird die abgekühlte, gegebenenfalls mit Äther verdünnte Xylollösung nacheinander mit Wasser, 5°/_oiger Natriumbicarbonatlösung, 2 n-Schwefelsäure und Wasser gewaschen. Aus der getrockneten Lösung erhält man nach dem Abdestülieren des Xylols den ß-(A ⁵· ¹⁰-o,-Methyl-oktahydronaphthalin-i, 6-dion-5)-propionsäureäthylester der Formel

C₉ILOOC

CH,

als schwach gelbliches Öl vom Kp.₀,₀₄ = 135⁰.

400 Gewichtsteile dieses ungesättigten Esters werden mit 8 Gewichtsteilen io°/₀iger Palladiumkohle in 400 Volumteilen Alkohol in einer Wasserstoffatmosphäre bei 40 bis 42⁰ geschüttelt. Innerhalb von 5 bis 7 Stunden wird die zur Absättigung der Doppelbindung notwendige Menge an Wasserstoff aufgenommen. Nach dem Abtrennen des Katalysators und Entfernen des Lösungsmittels erhält man den /3-(9-Methyl-dekahydronaphthalin-i, 6-dion-5) -propionsäureäthylester der Formel

C₂H₅OOC

CH₂

CH,

als farbloses Öl vom Kp._O(Og = 132⁰.

Das erhaltene Produkt läßt sich wie folgt in die Stereoisomeren trennen:

Eine Lösung von 300 Gewichtsteilen des obigen ß- (9-Methyl - dekahydronaphthalin-i, 6-dion - 5) - propionsäureäthylesters in 1200 Volumteilen Methylalkohol und 1200 Volumteilen 1 η-Natronlauge wird ι Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen.

Dann erwärmt man die Mischung noch ^x/₄ Stunde auf 70⁰, versetzt sie anschließend mit 50 Volumteilen ι η-Salzsäure und engt sie im Stickstoffstrom bei . Wasserstrahlvakuum weitgehend ein. Der Rückstand wird mit 100 Volumteilen konzentrierter Salzsäure versetzt, mit Kochsalz gesättigt und fünfmal mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformauszüge werden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Beim Aufnehmen des Rückstandes in Äther kristallisiert die /3-(9-Methyl-dekahydronaphthalin-i, 6-dion~5)-propionsäure, die nach dem Umlösen aus Äther bei 134 bis 134,5° schmilzt. Aus der ersten Mutterlauge dieser Säure kristallisiert ein Säuregemisch, das nach dem Umlösen aus Aceton-. Äther die isomere . Säure vom F. = 123 bis 124⁰ liefert. Einfacher ist die Trennung des kristallisierten Säuregemisches, wenn man direkt mit Diazomethan verestert, wonach aus Äther sofort der reine Methylester der niedriger schmelzenden Säure vom F. = 94 bis 95° kristallisiert. Aus der Mutterlauge kristallisiert der Methylester einer dritten Säure, der bei 62,5 bis 65° schmilzt.

Eine Suspension von 160 Gewichtsteilen der Säure vom F. = 134 bis 134,5° in 1000 Volumteilen Äther und 250 Volumteilen Methylalkohol wird unter Kühlung mit einer Eis-Kochsalz-Mischung so lange mit einer ätherischen Diazomethanlösung versetzt, bis alle Kristalle aufgelöst sind. Nach Zerstören des überschüssigen Diazomethans mit Eisessig wird die ätherische Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Umlösen des Rückstandes aus Äther-Petroläther erhält man den Methylester der Säure mit dem F. = 134 bis 134,5° vom F. = 64 bis 66°.

Eine Lösung von 168 Gewichtsteilen des Methylesters der höher schmelzenden Säure (F. = 134 bis 134,5°) und 0,33 Gewichtsteilen p-Toluolsulfonsäure in 360 Volumteilen Benzol und 110 Gewichtsteilen Äthylenglykol wird unter Zuhilfenahme eines Wasserabscheiders 5^x/₂ Stunden gekocht. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in gesättigte Natriumbicarbonatlösung und gesättigte Kochsalzlösung und zieht mit Äther aus. Die ätherischen Lösungen werden mit gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Zur Verseifung der teilweise umgeesterten Carboxylgruppe läßt man den Rückstand über Nacht bei Zimmertemperatur mit 1200 Volumteilen Methylalkohol und 350 Volumteilen 2 η-Natronlauge stehen. Dann wird die Lösung im Vakuum im Stickstoffstrom weitgehend eingeengt und anschließend mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung verdünnt, darauf mit Eisessig bis zur Rotfärbung von Lackmuspapier versetzt und mit Äther ausgezogen. Die ätherischen Lösungen werden vereinigt, getrocknet, filtriert und unter Kühlung mit einer Eis-Kochsalz-Mischung mit Diazomethan bis zur bleibenden Gelbfärbung versetzt. Nach Zerstörung des überschüssigen Diazomethans mit Eisessig wäscht man die ätherische Lösung mit 2 n-Sodalösung und gesättigter Kochsalzlösung und destilliert nach dem Trocknen und Eindampfen den /S-(9-Methyl-dekahydronaphthalin-i, 6-dion-5)-propionsäuremethylester

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ab, dessen Ketogruppen in Äthylenketalgruppen übergeführt sind. Er besitzt die Formel

' H,C

COOCH₃

und siedet bei einem Druck von 0,05 mm Hg bei 165⁰. Aus Äther-Petroläther umkristallisiert, schmilzt er bei 59 bis 6i°.

Zur Gewinnung des entsprechenden Dimethylamids kann wie folgt vorgegangen werden:

Zu einer aus 34 Gewichtsteilen Magnesium und 216 Gewichtsteilen Methyljodid bereiteten Lösung von Methylmagnesiumjodid in 1000 Volumteilen Äther werden unter Eiskühlung 470 Gewichtsteile Dimethylämin in 2000 Volumteilen Äther gegeben. Nach istündigem Rühren unter Eiskühlung wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 213,5 Gewichtsteilen der obengenannten Diäthylenketalverbindung in 1000 Volumteilen Äther versetzt. Die Reaktionslösung rührt man dann ¹I₂ Stunde bei Zimmertemperatur und kocht sie noch ⁵V₄ Stunden unter Rückfluß, versetzt sie anschließend unter Eiskühlung mit einer Lösung von 500 Gewichts-' teilen Ammoniumchlorid in 1500 Volumteilen Wasser und zieht die wäßrige Schicht mehrmals mit Äther aus. Die ätherischen Lösungen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Zur Entfernung des nicht umgesetzten Esters läßt man den Rückstand mit 500 Volumteilen Methylalkohol und 150 Volumteilen 2 η-Natronlauge über Nacht bei o° stehen. Darauf wird das Gemisch mit 3000 Volumteilen gesättigter Kochsalzlösung versetzt und mit Äther ausgeschüttelt. Die ätherische Lösung wird nacheinander mit 2 n-Sodalösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Dimethylamid der Formel

= C — N(CH₃)₂

siedet bei einem Druck von 0,035 mm bei 185 ° und schmilzt bei 105,5 bis io6°. Aus den alkalischen Anteilen kann durch Ansäuern mit Essigsäure, Ausschütteln mit Äther und Verestern mit Diazomethan nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zurückerhalten werden.

Das entsprechende Diäthylamid der Formel

N-C=O CH₂

OH,

läßt sich wie folgt herstellen:

Aus 1,4 Gewichtsteilen Magnesium; 8,3 Gewichtsteilen Methyljodid und. 35 Volumteilen Äther wird eine Methylmagnesiumjodidlösung hergestellt, zu der man unter Eiskühlung 4,3 Gewichtsteile Diäthylamin in 10 Volumteilen Äther gibt. Nach 30 Minuten Rühren unter Eiskühlung wird das Eisbad entfernt und die Lösung mit 12,3 Gewichtsteilen des Diketalmethylesters vom F. = 59 bis 61° in 20 Volumteilen Äther versetzt, 25 Minuten gekocht und dann unter Eiskühlung mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die wäßrige Lösung wird mehrmals mit Äther ausgeschüttelt, worauf man die ätherischen Lösungen mit gesättigter Kochsalzlösung wäscht, trocknet und eindampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und anschließend aus Äther-Petroläther umkristallisiert. Das erhaltene Diäthylamid der /3-(9-Methyl-dekahydronaphthalin-i, 6-dion-5)-propionsäure, deren Ketogruppen in Äthylenketalgruppen übergeführt sind und die Formel

HX

besitzen, schmilzt bei 73 bis 74⁰.

Dieses Diäthylamid vom F. = 73 bis 74° läßt sich auch erhalten, wenn man -5 Gewichtsteile der /?-(9-Methyl-dekahydronaphthalin-i, 6-dion-5)-propionsäure vom F. = 134 bis 134,5° mit 20 Volumteilen Toluol und 6 Volumteilen Diäthylamin im geschlossenen Gefäß 14 Stunden auf 140 ° ■ erhitzt und anschließend ι Gewichtsteil des erhaltenen Diäthylamids vom Kp.₀,₀₂ == 153° mit 10 Volumteilen Benzol, 0,57 Gewichtsteilen Äthylenglykol und 0,01 Gewichtsteilen p-Toluolsulfonsäure unter Zuhilfenahme eines Wasserabscheiders 4¹Z₂ Stunden kocht.

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; Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird Schutz im Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht begehrt.

Beispiel 2

Eine aus 6 Gewichtsteilen Magnesium, 30 Gewichtsteilen Äthylbromid und 300 Volumteilen Äther bereitete' Äthylmagnesiumbromidlösung wird mit 62 Gewichtsteilen des Dimethylamids der Formel

CH,

:n —co

in 250 Volumteilen Äther vermischt. Die Reaktionslösung wird 4^x/₂ Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gekocht. Sodann werden 600 Volumteile Wasser und 60 Volumteile konzentrierte Salzsäure zugegeben. Der Äther wird abdestilliert, und nach Zugabe von 700 Volumteilen Alkohol wird das Gemisch 2 Stunden unter Stickstoff am Rückflußkühler gekocht. Unter Eiskühlung werden hierauf 63 Gewichtsteile Ätznatron zugegeben und das Gemisch weiter über Nacht bei Zimmertemperatur und unter Stickstoff gerührt. Nach Zugabe von Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion wird der Alkohol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mehrere Male mit Äther ausgezogen. Die ätherischen Lösungen werden dann nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natronlauge und. gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der Rückstand aus der getrockneten Ätherlösung wird anschließend im Hochvakuum destilliert. Die bei 140 bis 150⁰ bei einem Druck von 0,05 mm Hg siedende Fraktion wird aus einem Gemisch von Äther und · Petroläther umkristallisiert (Ausbeute 30%). Man erhält das Zl⁵ <¹⁰>-2, 5-Dimethyli, 2-[cyclopentano-3'-on-(i', 2')]-oktahydronaphthalin-6-on der Formel

O ^:
H₃C

HX

vom F. = 98 bis ioo^c. Zum gleichen Endstoff gelangt man in entsprechender Weise, wenn man vom entsprechenden Diäthylamid ausgeht.

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

; i. Verfahren zur Herstellung neuer tricyclischer Ketone der Formel

(CH₂)_n

O =

in der η eine ganze Zahl, höchstens aber 2, und R einen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

CH,

H, C

in der η und R die oben angegebene Bedeutung haben und X eine stickstoffhaltige funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet und die in α'-Stellung eine freie Oxy- oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Ketogruppe oder ausgehend vom a'-Kohlenstoffatom eine Doppelbindung enthalten und in y-Stellung eine funktionell abgewandelte Ketogruppe aufweisen, mit Alky!metallverbindungen in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, die Umsetzungsprodukte mit hydrolysierenden Mitteln behandelt, gegebenenfalls eine vorhandene Ketogruppe in a'-Stellung selektiv in eine funktionell abgewandelte Ketogruppe überführt oder zur Oxygruppe reduziert und bzw. oder eine freie oder funktionell abgewandelte Oxygruppe in a'-Stellung unter Bildung einer Doppelbindung abspaltet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Dialkylamide der ^-(9-Methyldekahydronaphthalin-i, 6-dion-5)-propionsäure, deren Ketogruppen in Äthylenketalgruppen übergeführt sind und welche die Formel

besitzen, in der R₁ und R₂ Alkylgruppen bedeuten, als Ausgangsstoffe verwendet.

Angezogene Druckschriften:

HeIv. Chim. Acta, Bd. 33, 1950, S. 2219 und 2228; Bd. 36, 1953, S. 482 bis 488; .

J. Chem. Soc, 1937, S. 53 bis 60.

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