CH315462A

CH315462A - Procédé de préparation de l'aldéhyde de la vitamine A

Info

Publication number: CH315462A
Authority: CH
Inventors: Duval Cawley John; Donald Robeson Charles; Jeptha Humphlett Wilbert
Original assignee: Eastman Kodak Co
Priority date: 1951-09-11
Filing date: 1952-09-10
Publication date: 1956-08-15

Description


  



  Procédé de préparation de l'aldéhyde de la vitamine A
 La présente invention est relative à un pro  cédé    de préparation de l'aldéhyde de la vitamine A par isomérisation d'un aldéhyde 2  cyclohexen-1-ylidénique    isomère, comportant un seul groupe méthylène sur la chaîne latérale ; ce procédé est caractérisé en ce qu'on traite le produit de départ avec un catalyseur basique.



   Les substances qui présentent une grande activité biologique du type vitamine A sont caractérisées par une structure fondamentale commune et spécifique, et ne différent les unes des autres que par la nature du groupe terminal. C'est ainsi que ce groupe peut être un groupe ester, acide, alcool, aldéhyde, éther, etc. mais la substance doit toujours présenter la structure fondamentale représentée par la formule
EMI1.1     
 où Z est un   groupe-CH, OH,-COOH,-CHO,-COOR,-CH., OR,    etc., R étant un radical hydrocarboné.

   Tout changement dans la position d'une double liaison, ou la saturation d'une des doubles liaisons, ou le changement de position d'un groupe méthyle de substitution, ou l'addition d'un autre groupe de substitution, a pour effet de réduire considérablement ou de détruire complètement l'activité biologique, caractéristique de la vitamine A, de la substance envisagée.



   Pour ces raisons, la synthèse de la vitamine A est difficile, en particulier par suite du fait que les substances de la série de la vitamine A sont instables et se décomposent ou s'isomérisent   aisé-    ment. Ainsi, la plupart des synthèses de la vitamine A qui ont été proposées font appel à une réaction de Réformatsky ou à une réaction de Grignard conduisant à un composé   hydroxylé,    en général un ester, tel que ceux qui sont représentés par les formules suivantes :
EMI2.1     

 Par déshydratation de ces composés   hydroxylés,    seule une faible fraction est obtenue sous forme de composé à double liaison   a-recherché    et le reste se déshydrate avec modification du noyau, en donnant un composé 2-cyclohexen-1-ylidénique qui est un isomère du composé désiré.



  La conversion de l'isomère non désiré en composé désiré est coûteuse et longue du fait que   l'iso-    mérisation conduit à un mélange en équilibre, ce qui rend nécessaire la séparation et le recyclage du produit non   isomérisé.    Ainsi, la déshydratation de 1'ester   (II)    donne une fraction importante de produit isomère, de formule
EMI2.2     
 et la déshydratation du composé (III) donne, en plus de 1'ester de vitamine A recherché, deux isomères, dont l'un est identique au composé (IV) ci-dessus, et l'autre correspond à la formule :

  
EMI2.3     

 Le déplacement des doubles liaisons et l'interposition d'un   groupe-CH-dans      la chaine    latérale donnent des composés en grande partie dépourvus de l'activité biologique caractéristique de la vitamine A et à partir desquels il est difficile d'obtenir les composés recherchés.



   Or, on a trouvé que si l'on traite par un catalyseur basique un aldéhyde 2-cyclohexen-1-yli  dénique    de l'aldéhyde de la vitamine A ne comportant qu'un seul groupe méthylène sur la chaîne latérale on convertit l'aldéhyde 2-cyclohexen-1-ylidénique en aldéhyde de la vitamine A.



   La titulaire a découvert qu'à 1'encontre des acides, des esters et des éthers de la série de la vitamine A, les aldéhydes s'isomérisent aisément en donnant la structure désirée entièrement con  juguée    et à double liaison   a-}    quand on les traite avec un catalyseur basique et que cette   isomé-    risation a lieu avec un rendement presque quantitatif sans qu'il se forme de mélange en équilibre. 



   C'est ainsi que, par application du pro  cédé,    on peut réaliser la synthèse de l'aldéhyde de la vitamine A en passant par des étapes où intervient une déshydratation de composés   hydroxylés,    accompagnée de formation d'isomères non désirés, analogues aux esters indiqués ci-dessus, à condition que le groupe terminal soit un groupe aldéhyde, ce qui permet l'isomérisation facile de ces composés non désirés pour aboutir à la structure désirée.



   De préférence, pour la mise en oeuvre du procédé, on dissout l'aldéhyde 2-cyclohexen  1-ylidénique    dans un solvant organique, tel que le benzène, le toluène, l'éther de pétrole,   l'éther    éthylique, etc. Comme catalyseur basique, on peut utiliser une base organique ou inorganique. Parmi les produits qui conviennent, on peut mentionner les hydroxydes inorganiques, les sels de bases fortes et d'acides faibles, les bases organiques telles que les amines, etc. La quantité de produit basique n'est pas déterminante, des traces étant suffisantes pour catalyser l'isomérisation.

   Parmi les produits basiques qui conviennent comme catalyseurs, on peut mentionner l'hydroxyde de sodium, 1'hydroxyde de potassium, l'acétate de potassium, l'acétate de sodium, la pyridine, la lutidine, les picolines,   l'aniline,    la morpholine, les silicates doubles de sodium et d'aluminium,   l'éthylate    de sodium, les alcoxydes d'aluminium, l'hydroxyde d'ammonium, la   pipéridine,    les savons alcalins, etc.



   Comme produit de départ, on peut utiliser l'aldéhyde   9- (2',    6',   6'-triméthyl-2'-cyclo-      hexen-l'-yliden)-3,      7-diméthyl-2,    4, 6-nonatrien1-al (VI), qui peut être préparé en condensant   la 4-ionone    avec un halogénure de propynyle pour former un propynylcarbinol, en condensant ce carbinol avec un dialcoylacétal de la   p-céto-butyraldéhyde,    puis en hydrogénant la liaison acétylénique en liaison   oléfinique    pour former un   diacétal-2,    3, 6,   7-tétrahydro-3,    7-diol de l'aldéhyde de la vitamine.

   A, en   déshydra-    tant ce diol par de l'oxychlorure de phosphore et de la pyridine pour obtenir l'éther   énolique    de l'aldéhyde 2-cyclohexen-1-ylidénique désiré, et en hydrolysant enfin cet éther   énolique    par un acide minéral pour obtenir l'aldéhyde   dé-    siré de formule :

  
EMI3.1     

 On peut également utiliser comme produit de départ l'aldéhyde   9- (2', 6', 6'-triméthyl-2'-cyclo-      hexen-l'-yliden)-3,      7-diméthyl-3,    5,   7-nonatrien-1-al    (VII) qui peut être préparé en condensant la   , 8-ionone    avec un halogénure de   propynyle,    pour former un   propynylcarbinol,    en déshydratant ce carbinol en composé 2-cyclohexen-1-ylidénique correspondant, en condensant ce composé avec un dialcoylacétal de la   p-céto-butyraldéhyde    pour former un acétal   2-cyclohexen-1-ylidéni-    que   hydroxylé,

      en hydrogénant la liaison acétylénique en liaison   oléfinique    et en soumettant le composé résultant à une déshydratation contrôlée suivie d'une hydrolyse donnant l'aldéhyde   dé-    siré, de formule :
EMI3.2     
 
 On peut également utiliser comme produit de départ l'aldéhyde isomère dont le groupe   -CH.,-est    en position 4, comptée à partir du cycle, qui peut être préparé par le même procédé que pour l'aldéhyde (VII) dont le   groupe-CH, -est en position    8 à partir du cycle, avec cette exception que l'on déshydrate l'acétal   hydroxylé    obtenu par condensation avant d'hydrogéner partiellement la liaison acétylénique.



   On peut enfin utiliser comme produit de départ l'aldéhyde isomère dont le groupe   CH-, est    en position 6 à partir du cycle, qui peut être préparé par condensation d'un halogénure de propargyle avec un dialcoylacétal de la   3-céto-butyraldéhyde    et   déshydra-    tation du carbinol résultant, condensation du produit de déshydratation à non-saturation   &alpha;-¯ avec la ¯-ionone, hydrogÚnation    de la liaison acétylénique en liaison   oléfinique,    déshydratation de l'acétal   hydroxylé    résultant en éther oenolique correspondant, et hydrolyse de l'éther oenolique en aldéhyde 2-cyclohexen-1  ylidénique    recherché.



   Ces aldéhydes 2-cyclohexen-1-ylidéniques qui sont, dans une grande mesure, dépourvus d'activité vitaminique A, s'isomérisent sous l'action du catalyseur basique, en aldéhyde de la vitamine A que l'on peut facilement réduire en alcool correspondant (vitamine A) par les procédés classiques de réduction des aldéhydes non saturés en alcools.



   L'invention est illustrée par les exemples suivants :
 Exemple   1       :   
 On dissout 0, 58 g de   9- (2',    6', 6'-trimÚthyl  2'-cyclohexen-1'-yliden)-3,      7-diméthyl-2,    4, 6  nonatrien-1-al,    d'absorption E 1% (328 mÁ)   = 900,    dans 100 cmS d'éther de pétrole et on fait passer la solution à travers une colonne de silicate double de sodium et d'aluminium synthétique. On lave la colonne avec de nouvelles quantités d'éther de pétrole, et on recueille 0, 50 g d'aldéhyde de vitamine A, d'absorption   E I'/o (377 mit) =    1115 ; le rendement est de   67  /o.   



   Exemple   2    :
 On dissout 1, 0 g de 9- (2', 6', 6'-trimÚthyl  2'-cyclohexen-I'-yliden)-3,    7-dimÚthyl-2, 4, 6  nonatrien-1-al,    d'absorption E1cm1% (328   m,,)    = 794, dans 5   cm    de benzène. A 1 cm3 de cette solution, on ajoute deux gouttes de pyridine et on laisse le mélange reposer une nuit à la température ambiante.

   La pyridine catalyse l'isomérisation en aldéhyde de vitamine A,   A    max. = 370   m, X.    A titre de comparaison, une autre portion de la solution est traitée par le chlorhydrate de pyridine, compose non basique, et demeure inchangée avec un ? max.   =    328   m, it.    Toujours à titre de comparaison, une autre portion encore est traitée par une solution d'iode, catalyseur d'isomérisation usuel, et demeure aussi inchangée.



   Exemple 3 :
 Une solution de   9- (2',    6', 6'-trimÚthyl-2'-cy  clohexen-I'-yliden)-3,    7-dimÚthyl-2, 4, 6-nonatrien-1-al est additionnée d'une pincée de silicate de sodium et d'aluminium synthétique et on laisse reposer pendant une nuit à la température ordinaire. On constate que l'aldéhyde de A max. = 328   m    ; ; est converti en aldéhyde de vitamine   A,    max. = 370   m/;.   



   Exemple 4 :
 On dissout 0, 8 g de   9-(2',    6', 6'-triméthyl  2'-cyclohexen-I'-yliden)-3,    7-dimÚthyl-2, 4, 6   nonatrien-1-al, d'absorption E1% (330 mÁ) 1cm = 705, dans 6 cm3 d'ethanol. On ajoute Ó la    solution neuf gouttes d'hydroxyde de potassium 0, 5 N et on laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant trois heures.



  On lave le produit à I'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On obtient ainsi l'aldéhyde de la vitamine A, d'absorption   E'"    (370   m, it)    = 527.



   Exemple 5 :
 On dissout 0, 9   g    de   9- (2',    6', 6'-trimÚthyl  2'-cyclohexen-1'-yliden)-3,    7-dimÚthyl-2, 4, 6   nonatrien-1-al d'absorption E1%(328 mÁ) 1cm = 630, dans 10 cm3 d'ether, et on ajoute Ó la    solution un mélange d'acide acétique et   d'acé-    tate de potassium, système à caractère basique. 



  Après repos pendant une nuit à température ordinaire, le produit obtenu est l'aldéhyde de la vitamine A, d'absorption   E      (370 m, u) ¯    567.

Claims

REVENDICATION : Procédé de préparation de l'aldéhyde de la vitamine A par isomérisation d'un aldéhyde 2-cyclohexen-1-ylidénique isomère comportant un seul groupe méthylène sur la chaîne laté- rale, caractérisé en ce qu'on traite le produit de départ avec un catalyseur basique.

SOUS-REVENDICATIONS : l. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on traite le produit de départ en solution dans un solvant organique.

2. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que le catalyseur basique est une base inorganique.

3. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que le catalyseur basique est une base organique.

4. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on filtre une solution du produit de départ dans un solvant organique à travers un adsorbant alcalin.

5. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on filtre une solution du produit de départ dans un solvant organique à travers un adsorbant formé d'un silicate de sodium et d'aluminium.