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PROCEDE DE PREPARATION D'ALDEHYDES POLYENIQUES ET SES APPLICATIONS
NOTAMMENT A LA PREPARATION DE LA VITAMINE A.
La présente invention est relative à un procédé pour préparer des aldéhydes 1-cyclo-hexène-1-yliques polyéniques à double liaison alpha- bêta et, plus particulièrement mais non exclusivement, à la préparation de l'aldéhyde de la vitamine A et aux applications dudit procédé, notam- ment à la préparation de la vitamine A.
Les substances qui présentent une grande activité biologique du type vitaminique A, sont caractérisées par une structure fondamentale spécifique et ne diffèrent les unes des autres que par la nature du groupe terminal. C'est ainsi que la substance peut être un ester, un acide, un alcool, un aldéhyde, un éther etc...,, mais elle doit toujours présenter la structure fondamentale représentée par'la formule (I).
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où Z est un groupe -CH2OH, -COOH, -CHO, -COOR, -CH2OR, etc.., R étant un radical hydrocarboné.
Tout! changement dans la position même d'une dou- ble liaison, ou la saturation d'une des doubles liaisons, ou le changement de position d'un groupe méthyle de substitution, ou l'addition d'un autre groupe de substitution a pour effet de réduire considérablement ou de dé-
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truire complètement l'activité biologique caractéristique de la vitamine A de la substance envisagée.
Pour ces raisons, la synthèse de la vitamine A présente des difficultés, en particulier par suite du fait que les substances de la sé- rie de la vitamine A sont instables et se décomposent ou s'isomérisent ai- sément. Ainsi, la plupart des synthèses de la vitamine A qui ont été pro- posées font appel à une réaction de Reformatsky ou à une réaction de Grignard conduisant à un composé hydroxylé, en général un ester, dont le type est l'ester de 1' [alpha], ss -dihydro- ss -hydroxy-vitamine A de formule (II)
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ou le diol de formule (III)
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ou l'ester de l'acide hydroxy- -ionylidène-acétique de formule (IV)
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Par déshydratation de ces composés hydroxylés,
seuls une faible fraction se déshydrate pour donner le composé à double liaison alpha-bêta recherché et le complément se déshydrate en affectant le cycle et en donnant un composé 2-cyclo-hexène-l-ylidénique qui est l'isomère du composé désiré.
La conversion de l'isomère non désiré en composé désiré est coûteuse et longue du fait de la formation d'un équilibre au cours de l'isomérisation, ce qui rend nécessaire la séparation et le recyclage. C'est pourquoi dais la déshydratation de l'ester d' [alpha], ss -dihydro- -hydroxy-vitamine A, une fraction substantielle du produit a la formule (V)
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et le produit de déshydratation du diol comprend deux isomères possibles à côté de l'ester de vitamine A recherché,
qui sont
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tandis que l'ester de l'acide hydroxy- -ionylidène-acétique se déshydra- te en donnant l'isomère
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Le déplacement des doubles liaisons et l'interposition d'un groupe -CH2- dans la chaîne donnent des composés en grande partie dépour- vus de l'activité biologique caractéristique de la vitamine A et à partir desquels il est difficile d'obtenir les composés recherchés.
Par suite, l'invention a pour objet un procédé permettant no- tamment - de préparer, d'une manière perfectionnée, des composés polyéniques 1-cy- clohexène-1-yliques complètement conjugués à double liaison alpha-bêta; - de convertir les isomères indésirés des composés de la série de la vita- mine A en composés désirés; - de faciliter les synthèses de la vitamine A qui font appel à une réac- tion de Grigard, à une réaction de Reformatsky ou à une réaction ana- logue donnant un composé hydroxylé qui, ordinairement, se déshydrate de manière indésirable ;
- de convertir avec un grand rendement des isomères indésirés de la série de la vitamine A en composés à doubles liaisons conjugués dont une en al- pha-bêta; - de préparer des aldéhydes polyéniques 1-cyclo-hexène-1-yliques à double liaison alpha-bêta à partir des isomères -cyclohexène-1-ylidéniques de ces aldéhydes; - de préparer l'aldéhyde de la vitamine A, composé ayant la structure de la vitamine A à partir d'un produit de même composition chimique que l'al- déhyde de la vitamine A, mais de structure différente; - de convertir un produit sans activité vitaminique A en aldéhyde de vita- mine A;
- d'accroître le rendement en vitamine A dans les synthèses qui mettent en oeuvre la déshydration d'un composé hydroxylé, grâce à la possibilité of- ferte par ledit procédé de modifier la structure du composé qui résulte
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de cette déshydratation; - de convertir des éthers polyéniques relativement inactifs, que ce soit des monoéthers ou des diéthers (ou acétals) en alcool vitaminique A;
- une nouvelle synthèse de l'alcool vitaminique A en passant par l'aldéhy- de de la vitamine A.-
Le procédé suivant l'invention est remarquable notamment en ce qu'on traite par un catalyseur basique un aldéhyde 2-cyclohexène-1-yli- dénique de formule (VIII)
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où R est un radical hydrocarboné aliphatique non saturé d'au moins cinq atomes de carbone dont la chaîne ne contient qu'un groupe -CH2-, ledit groupe étant dans une position paire à partir du cycle, ce qui convertit l'aldéhyde 2-cyclohexène-1-ylidénique en un aldéhyde polyénique 1-cyclo- hexène-1-ylique entièrement conjugué, à double liaison alpha-bêta et ne contenant pas de groupe -CH2- dans le radical aliphatique hydrocarboné.¯
La demanderesse a découvert qu'à l'encontre des acides, des esters et des éthers de la série de la vitamine A,
les aldéhydes se trans- posent aisément en donnant la structure désirée entièrement conjuguée et à double liaison alpha-bêta quand on les traite par une quantité catalyti- que d'un produit de caractère basique et que le rendement d'une telle trans- position est presque quantitatif, sans formation de mélange en équilibre.
C'est ainsi que, par application du procédé suivant l'inven- tion, on peut réaliser des synthèses de la vitamine A en passant par des étapes où intervient une déshydratation de composés hydroxylés au cours de laquelle l'isomérisation des liaisons non saturées se produit normalement,' à condition que le groupe terminal soit un groupe aldéhyde ou soit aisé- ment convertible en un groupe aldéhyde, ce qui permet la transposition facile des composés pour aboutir à la structure désirée.
L'invention s'applique en particulier à la préparation du ss -ionylidène-acétaldéhyde et elle est particulièrement utile pour la préparation de l'aldéhyde de la vitamine A qu'on peut facilement réduire en alcool vitaminique A.
Les composés 2-cyclohexène-1-ylidéniques traités conformément à l'invention, de formule VIII précitée, contiennent de cinq à dix atomes de carbone dans le radical R hydrocarboné aliphatique. La chaîne alipha- tique ne contient qu'un groupe -CH2- et ce groupe est en position paire à partir du cycle. Dans le cas d'un radical à dix atomes de carbone, le ra- dical contient un groupe méthyle de substitution sur les atomes de carbo- ne en position 3 et 7 à partir du cycle. Dans les autres composés à chai- ne plus courte, un groupe méthyle de substitution est fixé sur le troisiè- me atome de carbone à partir du cycle.
De préférence, pour la mise en oeuvre du procédé selon l'in- vention, on dissout l'aldéhyde 2-cyclohexène-l-ylidénique dans un solvant organique, tel que le benzène, le toluène,l'éther de pétrole, l'éther éthy- lique, etc. La conversion en aldéhyde 1-cyclohexène-1-ylique désiré est avantageusement promue par catalyse basique. L'un quelconque des produits connus de caractère basique peut être utilisé, qu'il soit organique ou
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inorganique. Parmi les produits qui conviennent, on peut mentionner les hydroxydes inorganiques, les sels de bases fortes et d'acides faibles, les bases organiques telles que les amines, etc. La quantité de produit basique n'est pas critique, des traces étant suffisantes pour catalyser la transpo- sition selon l'invention.
Parmi les produits basiques caractéristiques qui conviennent comme catalyseurs, on peut mentionner l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'acétate de potassium, l'acétate de sodium, la pyridine, la lu- tidine, les picolines, l'aniline, la morpholine, le silicate double de so- dium et d'aluminium, l'éthylate de sodium, les alkoxydes d'aluminium, l'hy- droxyde d'ammonium, la pipéridine, les savons alcalins, etc...
Conformément à l'invention, les aldéhydes 2-cyclohexène-1-yli- déniques qui sont, dans une grande mesure, dépourvus d'activité vitaminique A se transposent, grâce à une catalyse basique, en aldéhyde de la vitamine A que l'on réduit facilement en alcool vitaminique A par les procédés classi- ques de réduction des aldéhydes en alcools.
L'invention est illustrée par les exemples suivants de modes de mise en oeuvre préférés de l'invention.
EXEMPLE 1.-
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On dissout 0,58 g de 9-(2,6,ô-triméthyl-2lyclohexpne-1-ylidé- ne) 3,7-diméthyl-2,1,6-nonatrïéne-1-al, d'absorption Elcm (328 m,.tV) = 900, dans 100 cm3 d'éther de pétrole et on fait passer la solution à travers une colone de silicate double de sodium et d'aluminium synthétique. Après la- vage de la colonne par de nouvelles quantités d'éther de pétrole, on re- cueille 0,50 g d'aldéhyde de vitamine A d'absorption E1% (377 m#) = 1115; le rendement de la transposition par passage sur l'adsorbant.alcalin est 67%.
EXEMPLE 2. -
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On dissout 1,0 g de 9-(2,6,6-triméthyL?2-cyolohexene-l-ylidene)- 3,7-diméthyl(2,4,6-nonatriène-1-al, d'absorption E1% (328 m#) = 794, dans 5 cm3 de benzène. A une partie aliquote de 1 cm3, on ajoute deux gouttes de pyridine et on laisse le mélange reposer une nuit à température ambian- te. La pyridine catalyse la transposition en aldéhyde de vitamine A de max. = 370 m# Un échantillon analogue traité par le chlorhydrate de pyridine, composé non basique, demeure inchangé avec un /\ max. = 328 m # Un échantillon traité par une solution d'iode, catalyseur d'iso- mérisation usuel, demeure, aussi, inchangé.
EXEMPLE 3.-
Une autre partie aliquote, comme dans l'exemple 2, est traitée par une-pincée de silicate double de sodium et d'aluminium synthétique et on laisse reposer pendant une nuit à la température ordinaire. On consta- te que l'aldéhyde de max. = 328 m # est converti en aldéhyde de vi- tamine A de }. max. = 370 m #.
EXEMPLE 4.-
On dissout un échantillon de 0,8 g d'aldéhyde 2-cyclohexène- 1-ylidénique, d'absorption E1% (330 m #) = 705, dans 6 cm3 d'éthanol. On ajoute à la solution neuf gouttes d'hydroxyde de potassium 0,5 N et on lais- se le mélange reposer à la température ambiante pendant trois heures. On lave le produit à l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre.
On obtient ainsi l'aldéhyde de vitamine A, d'absorption E1% (370 m #) = 527. 1cm
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EXEMPLE 5 . -
On dissout un échantillon de 0,9 g d'aldéhyde 2-cyclohexène- 1-ylidénique, d'absorption E1% (328 m #) = 630,, dans 10 cm3 d'éther,- et on le traite par un mélange d'acide acétique et d'acétate de potassium, système à caractère basique. Après repos pendant une nuit à température ordinaire le produit est l'aldéhyde de vitamine A, d'absorption E1% (370 m #) = 567.
On catalyse de même la transposition d'autres aldéhydes 2-cyclohexène-1-ylidéniques en utilisant d'autres produits usuels de carac- tère basique.
L'invention réalise ainsi un procédé très efficace pour remé- dier à l'isomérisation gênante des composés de la série de la vitamine A au cours de la déshydratation qui fait suite à une réaction de Grignard ou de Reformatsky. Les aldéhydes 2-cyclohexène-1-ylidéniques, à l'encontre d'autres composés 2-cyclohexène-1-ylidéniques, tels que les esters, etc.. se transposent facilement, avec un bon rendement, en aldéhydes 1-cyclohe- xène-1-yliques entièrement conjugués et à double liaison alpha-bêta re- cherchés, quand on les traite par un produit basique conformément à l'in- vention.
Les aldéhydes 2-cyclohexène-1-ylidéniques que l'on traite conformément à l'invention peuvent être préparés d'une manière quelconque appropriée.
Par exemple, on peut préparer l'aldéhyde 2-cyclohexène-1-yli- dénique que constitue le 9-(2,6,6-triméthyl-2-cyclohexène-l-ylidène)-3,7- diméthyl-3,5,7,-nonatriène-1-al en condensant la ss -ionone et un halogé- nure de propynyle, pour former un propynyl-carbinol, en déshydratant le carbinol en composé 2-cyclohexène-l-ylidénique correspondant, en conden- sant ce composé et un dialkylacétal de ss -cétobutyraldéhyde pour former un acétal 3-hydroxy-2-cyclohexène-1-ylidénique, en hydrogénant la liaison acétylénique en liaison oléfinique et en soumettant le composé résultant à une déshydratation contrôlée suivie d'une hydrolyse donnant l'aldéhyde 2-cyclohexène-1-ylidénique de formule (IX)
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On peut préparer l'aldéhyde dont le groupe -CH2- est en position 4 comptée à partir du cycle en suivant pratiquement le même procédé que pour l'aldéhyde dont le groupe -CH2- est en position 8 à partir du cycle, avec cette exception que l'on déshydrate le composé 7-hydroxy avant d'hy- drogéner partiellement la liaison acétylénique.
L'aldéhyde dont le grou- pe CH2- est en position 6 à partir du cycle peut être préparé en premier lieu¯par condensation de l'halogénure de propargyle et d'un dialkylacétal de ss -cétobutyraldéhyde et déshydratation du carbinol résultant, conden- sation du produit de déshydratation à non-saturation alpha-bêta et de la -ionone, hydrogénation de la liaison acétylénique en liaison oléfini- que, déshydratation de l'acétal 7-hydroxy résultant en éther énolique cor- respondant, et hydrolyse de l'éther énolique en aldéhyde 2-cyclohexène-1- ylidénique. On peut préparer par des procédés analogues les aldéhydes
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2-cyclohexène-1-ylidéniques à chaîne plus courte.
Le procédé de transposition des aldéhydes 2-cyclohexène-1-yli- déniques est toutefois particulièrement avantageux dans ses applications à, la préparation de la vitamine A à partir de certains éthers polyéniques.
L'invention a donc aussi pour objet un procédé de préparation de la vitamine A, remarquable notamment en ce qu'on hydrolyse, un éther po- lyénique qui peut être un monoéther de formule (X)
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ou un acétal de formule (XI)
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formules où R est un radical hydrocarboné et, de préférence un radical alkyle, pour former l'aldéhyde correspondant, on transpose ledit aldéhyde en aldéhyde de vitamine A et on réduit l'aldéhyde de vitamine A en alcool vitaminique A.
Dans la synthèse de la vitamine A, avant cette invention, il était usuel de soumettre la (9 -ionone ou une cétone de formule (XII)
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à une réaction de Reformatsky avec un halogénoacétate d'alkyle, tel que le bromacétate d'éthyle, pour former un ester hydroxyle tel qu'un ester d'aci- de ) -ionolacétique ou un ester d'acide [alpha] -hydro- -hydroxy-vitami- ne A. Comme déjà indiqué, la déshydratation de tels esters hydroxylés ne donne usuellement qu'une petite fraction du produit désiré, constitué par l'ester complètement conjugué à double liaison alpha-bêta mélange à l'iso- mère à double liaison bêta-gamma.
La demanderesse à maintenant découvert selon l'invention qu'on peut hydrolyser le produit relativement inactif obtenu par déshydratation d'un éther hydroxylé de la vitamine A, que ce soit un monoéther ou un aoé- tal, pour obtenir l'aldéhyde cyclohex-2-ène-1-ylidénique correspondant relativement inactif, qu'on peut transposer aisément et avec un excellent rendement en aldéhyde de vitamine A, suivant le procédé de l'invention dé- crit ci-dessus. On peut ensuite facilement réduire l'aldéhyde de vitamire A en alcool vitaminique A d'une grande activité biologique. On peut esté- rifier la fonction alcool de la vitamine A pour obtenir l'acétate, le.pal- mitate etc., par des procédés connus et la vitamine A est normalement ven-
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due dans le commerce à l'état d'ester.
Un mode de mise en oeuvre typique de cette caractéristique de l'invention est illustré graphiquement par les équations suivantes dans lesquelles le groupe éther du composé XIII peut être le groupe monoéther -CH=CH(OR) ou le groupe diéther pu acétal -CH2-CH(OR)2' R étant chaque fois un radical alkyle tel que méthyle, éthyle, propyle, butyle ou un groupe al- kyle analogue.
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Usuellement, par hydrolyse, le compose XIV se forme avec le groupe -CH2- en position 2 à partir du cycle. Peu importe outefois la- quelle des positions paires est occupée par ce groupe, puisque cela ne gêne pas la transposition subséquente en aldéhyde de vitamine A.
On hydrolyse facilement le composé XIII en aldéhyde corres- pondant au moyen d'un acide; il est avantageux d'effectuer l'hydrolyse au moyen d'un acide minéral, dans un solvant organique. Ainsi, on peut
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utiliser l'un quelconque des acides ionisables connus, par exemple les aci- des chlorhydrique, açétique, phosphorique, sulfurique, etc. Afin de rédui- re au minimum une décomposition indésirable, on a avantage à effectuer l'hy- drolyse dans des solvants, les cétones telles que l'acétone, la diéthylcé- tone, la méthyléthylcétone, etc. étant particulièrement appropriés, bien qu'on puisse utiliser d'autres solvants connus et inattaquables par les aci- des,tels que le benzène, le toluène, l'hexane, etc.
Le composé XIV ainsi forme se transpose facilement en aldéhy- de de vitamine A, la transposition étant avantageusement catalysée par un produit basique suivant le procédé de l'invention décrit ci-dessus.
On réduit ensuite l'aldéhyde de vitamine A (composé XV) en alcool vitaminique A. Cette réduction s'effectue facilement par l'un quél- conque des procédés connus de réduction des aldéhydes oléfiniques en alcools.
Des procédés de réduction caractéristiques appropriés à la réduction de l'aldéhyde de vitamine A en alcool vitaminique A sont le traitement par un hydrure métallique soluble dans l'éther, tel que l'aluminohydrure' de lithium, le borohydrure de lithium, l'hydrure d'aluminium, l'hydrure de sodium, etc. ou la réduction de Meerwein-Ponndorff en utilisant un alkoxyde d'aluminium, tel que l'isopropylate d'aluminium, etc. et l'alcool correspondant, ou d'autres procédés de réduction connus. Lorsqu'on utilise un agent de réduc- tion de caractère basique contenant un métal, l'agent de réduction métalli- que transpose l'aldéhyde de cyclohex-2-ène-1-ylidénique en aldéhyde de vi- tamine A et réduit ensuite l'aldéhyde de vitamine A en alcool vitamini- que A.
Les exemples 6 à 9, non limitatifs, décrivent des modes de réa- lisation du procédé suivant l'invention pour la préparation de la vitamine A.
EXEMPLE 6.-
On mélange 0,60 g de 9-(2,6,6-triméthyl-cyclohex-2-ène-l-yli-
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déne)-3 ,7-diméthyl-1-méthoxy-1,3 ,5 ,7-nonatétraènea (Composé XIII) et 5 em3 dacétone contenant une goutte deacîde chlorhydrique concentré dans un Erlenmeyer coloré de 50 cm3 équipé d'un réfrigérant a reflux. On fait bouillir à reflux pendant quinze minutes. On élimine l'acétone par évapo- ration, on reprend le résidu à l'éther et on le lave par une solution sa- turée de bicarbonate de sodium et de l'eau.
On sèche ensuite la phase éthérée sur du sulfate de sodium anhydre et on élimine l'éther par évapo- ration pour obtenir 0,58 g de 9-(2,6,6-triméthylcyclohex-2-ène-1-ylidène)- 3,7-diméthyl-2,4,6-nonatriénal (Composé XIV) à l'état d'une huile rouge d'absorption E1% (328 m #) = 900. De manière analogue, en utilisant d'autres acides iomisables, tels que l'acide sulfurique, l'acide phospho- rique, l'acide acétique, etc., on effectue l'hydrolyse de l'éther monomé- thylique et des éthers monoalkyliques analogues, de même que des dialkyl- éthers ou acétals.
Le compose XIV ainsi obtenu est soumis à une transposition cornue Indiqué à l'exemple 1 pour donner 0,50 g d'aldéhyde de vitamine A (Composé XV). On obtient des résultats analogues en dissolvant le composé XIV dans de l'éther de pétrole et en ajoutant à la solution du silicate double de sodium et d'aluminium en quantité catalytique. D'autres produits basiques, tels que les alcalis, les savons alcalins, etc.. catalysent aus- si la transposition du composé XIV en composé XV.
EXEMPLE 7.-
On charge 0,84 g d'aldéhyde de vitamine A (composé XV) dis- sous dans 20 cm3 d'alcool isopropylique absolu et 1,85 g d'isopropylate d'aluminium en suspension dans 10 cm3 d'alcool ispropylique absolu, dans un ballon de 40 cm3 à trois tubulures équipé d'un agitateur et d'un ré- frigérant descendant. On fait bouillir à reflux le mélange à un régime
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suffisant pour qu'il coule environ dix gouttes de distillat par minuté et on ajoute périodiquement de l'alcool isopropylique pour maintenir un volume constant. Après avoir fait bouillir à,reflux le mélange pendant trente minutes,le distillat ne donne plus un test à l'acétone positif avec la 2,4-dinitrophénylhydrazine comme réactif.
On fait bouillir à reflux'lé mé- lange pendant encore trente minutes et on élimine par évaporation, sous pression légèrement réduite, la plus grande partie-de l'alcool isopropy- lique en excès. On refroidit le résidu, on l'hydrolyse par de l'acide chlorhydrique à 5% froid, et on extrait à l'éther quatre fois. 'On mélange les extraits éthérés, on stabilise par quelques cristaux d'hydroquinone, on lave deux fois par une solution de bicarbonate de sodium et deux fois à l'eau. On sèche ensuite l'extrait lavé sur du sulfate de'sodium'anhydre et on élimine le solvant par évaporation pour obtenir 0,85 g d'alcool vi- taminique A brut (Composé XVI) à l'état d'huile rougeâtre visqueuse, d'ab- sorption E1% 1cm (325 m #) = 1175 et de pouvoir à la coloration bleue de 2120000 unités par gramme.
EXEMPLE 8.-
On peut effectuer la transposition du composé XITT en composé XV et la réduction du composé XV en composé XVI dans le même mélange-réac- tionnel, en utilisant un agent de réduction alcalin tel que l'hydrure dou- ble de lithium et d'aluminium. Dans un exemple caractéristique, on charge 0,63 g de composé XIV dissous dans 6,3 cm3 d'éther absolu dans un ballon de 40 cm3 à trois tubulures équipé d'un agitateur, d'une ampoule à brome et d'un réfrigérant à reflux. On ajoute un mélange de 3,8 cm3 d'une solu- tion éthérée 1M d'hydrure double de lithium et d'aluminium diluée par 3,8 cm3 d'éther absolu, à la solution du Composé XIV,aussi 'rapidement' que possible, dans le délai de trente secondes durant lequel se produit uri vi- goureux reflux initial.
On agite le mélange pendant encore une minute et on décompose l'hydrure double de lithium et d'aluminium en excès en ajou- tant successivement au mélange de l'éther humide, de l'acétone et dé l'aci.- de chlorhydrique à 5%. On extrait ensuite le mélange à l'éther et on lavé l'extrait éthéré par une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau. On sèche l'extrait sur du sulfate de sodium anhydre et on élimine le solvant par évaporation pour obtenir-, un concentrat brun foncé d'alcool vitaminique A (Composé XVI) d'absorption E1% 1cm (328 m #) = 566.
EXEMPLE 9.-
On effectue de manière analogue la réduction directe de l'al- déhyde de vitamines A (composé XV) en alcool vitaminique A (composé XVI) par de l'hydrure double de lithium et d'aluminium, en ajoutant 0,6 cm3 de l'hydrure (1M) dans 0,6 cm3 d'éther absolu à une solution de 0,32 g d'al- déhyde de vitamine A dans 3,2 cm3 d'éther absolu. On agite le mélange pendant deux minutes après l'addition de réactif et on traite le produit comme décrit à l'exemple 8. Le concentrat d'alcool vitaminique A ainsi obtenu pèse 0,35 g, son absorption E1% 1cm (326 m #) est 1100 et son pouvoir de coloration bleue de 2010000 unités par gramme avec du trichlorure d'an- timoine.
L'invention fournit ainsi un procédé efficace pour préparer l'alcool vitaminique à partir d'un éther cyclohex-2-ène-1-ylidénique par une combinaison de stades réactionnels simple et efficace.
On peut préparer le composé XIII en condensant le bromure de propargyle avec un dialkylacétal de ss -cétobutyraldéhyde pour obtenir un propynyl-hydroxyacétal, en condensant ce propynyl-hydroxyacétal avec de la -ionone, en hydrogénant partiellement le produit de réaction pour donner le dihydroxyacétal et en déshydratant ce dernier pour former le composé XIII.
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Un autre procédé de préparation du composé XIII comprend la
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condensation de l'acétylène et d'un dialkylacétal de fi -cétobutyraldé'hy- de9 et la mise en réaction du produit sur le 2-m"th1-4-(2.-96,6-frimthyl- l-cyclohexène-1-yl)-2-buténal, l'hydrogénation de la liaison acétyléniqué du produit pour former l'hydroxyacétal correspondant, et la déshydratation dudit hydroxyacétal pour former le composé XIII.
Selon une caractéristique importante de l'invention, la de-
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manderesse a toutefois découvert que les composés XIII dans'lesquëls'lé- groupe "éther" représente -CH=CH(OR), c'est-à-dire les composés de formule X, peuvent être'avantageusement préparés de la manière suivante.
On fait réagir la 0 -ionone sur un halogénure de propynyle en présence d'un métal tel que le zinc ou le magnésium en formant ainsi -le carbinol, 4-méthyl-4-hydroxy-6-(2,6,6-triméthylcyclohex-1-ényl)-hex-5-èné- 1-yne, on condense ce carbinol et un acétal de -oétobutyraldéhyde pour former un acétal de 3,7-diol acétylénique, on hydrogène partiellement la liaison acétylénique de cet acétal et on déshydrate l'acétal oléfinique ré- sultant.
Sous ce dernier aspect, le procédé suivant l'invention pour la préparation de la vitamine A comprend donc la réaction de la -ioncne sur un halogénure de propynyle pour donner un carbinol, la condensation du carbinol avec un acétal d'un ss -cétobutyraldéhyde, de préférence la 4,4-dialkoxy-2-butanone, pour former un acétal de 3,7-diol acétylénique,' l'hydrogénation de l'acétal du 3,7-diol acétylénique en acétal de 3,7-diol oléfinique correspondant et la conversion de l'acétal du 3,7-diol oléfi- nique en alcool vitaminique A par déshydratation et hydrolyse conduisant à un aldéhyde cyclohex-2-ène-1-ylidénique,
la transposition de l'aldéhyde cyclohex-2-ène-1-ylidénique en aldéhyde de vitamine A et la réduction de l'aldéhyde de vitamine A en alcool vitaminique A. La déshydratation, l'hydrolyse, la transposition et la réduction qui assurent la conversion de l'acétal de 3,7-diol oléfinique en alcool vitaminique A peuvent être effectuas soit en une succession de stades, soit par des combinaisons de stades, comme il sera décrit plus en détail ci-après.
Ce mode de mise en oeuvre est illustré par les réactions et les équations qui suivent. Ces équations sont exposées comme stades sépa- rés dans un but illustratif, mais il apparaîtra clairement que l'on peut conduire une ou plusieurs réactions individuelles dans le même mélange réactionnel, comme il est décrit ci-après sans avoir à isoler les intermé- diaires bien qu'il soit possible de le faire et de conduire les divers sta- des les uns après les autres, si on le désire.
Comme stade initial, on fait réagir la ) -ionone sur un halogénure de propynyle tel que le bromure de propargyle, le chlorure de propargyle ou l'iodure de propargile pour donner le carbinol suivant:
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!-méthyl 4-hydroxy-b-(2,b,b-triméthyl-cyclohex-1-ényl) hex-5 -ène-1-yne.
On effectue la réaction en utilisant le zinc ou le magnésium, l'utilisa- tion du magnésium étant préférable en particulier quand on catalyse le magnésium par un produit contenant du mercure, ce qui conduit à la forma- tion d'un amalgame de magnésium. On peut introduire le mercure à l'état d'élément, à l'état d'un amalgame préparé au préalable avec le magnésium ou à l'état d'un composé de mercure, tel que le chlorure mercurique ou un sel de mercure de ce type. On hydrolyse avantageusement le produit de la réaction pour décomposer le complexe organo-métallique en carbinol.
La réaction est illustrée par l'équation A où X est un atome d'halogène.
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On condense alors le carbinol (composé XVIII) et un acétal du ss -cétobutyraldéhyde, tel qu'un acétal dialcoylé, cyclique arylé, aryl- alkylé ou mixte du 0 -cétobutyraldéhyde, par une réaction de Grignard conduisant à l'acétal d'un 3,7-diol acétylénique, en l'espèce un l,l-dial-
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koxy 3,7-diméthyl 3,1-dihydroxy-9-(2,6,6-triméthyl-cyclohex-1-ényl)-nona- 8-ène-4-yne dans une condensation caractéristique utilisant un dialkyl-acé- tal. On réalise aisément la réaction en utilisant l'un des réactifs de Grignard, parmi lesquels les amidures, les dérivés alkylés ou arylés de mé- taux tels que le sodium, le potassium, le lithium, le magnésium, le cadmium, etc., conformément aux pratiques usuelles de condensation.
On préfère les halogénures d'alkyle-magnésium tels que le bromure d'éthyle magnésium, mais
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on peut utiliser l'un quelconque des autres réactifs de Grignaidfortement basiques. La nature du groupe acétal dans l'acétal des -cétobutyral- déhydes n'affecte pas le cours de la réaction. Parmi les acétals, on pré-
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fère les dialkyl-acétals et on peut utiliser une 4,4-dia>ôxy-2-butanone quelconque, les composés alkoxy inférieurs tels que diméthoxy, diéthoxy, dipropoxy et dibutoxy étant préférables pour des raisons de commodité. La réaction est illustrée par l'équation B où R est un radical alkyle et X m atome d'halogène.
EQUATION B.
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Composé XVIII + CH 3COCH 2-CH(OR)2
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On hydrogène ensuite l'acétal du 3,7-diol acétylénique (compo-
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sé XIX) en acétal de 3,7-diol oléfinique correspondant, 1,1-dialkoxy-3, 7- diméthyl 3,7-di-hydroxy-9-(2,,6-triméthyl-cyclohex-1-ényl)-nona 1,.,$-diéne, par hydrogénation partielle de la liaison acétylénique. On réalise aisé- ment cette hydrogénation partielle en faisant réagir approximativement un équivalent moléculaire d'hydrogène sur le composé XIX, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le palladium, le nickel de Raney ou un autre catalyseur classique d'hydrogénation, conformément aux pratiques usuelles d'hydrogénation, la réaction est représentée par l'équation C.
EQUATION C.
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On convertit ensuite l'acétal du 3,7-diol oléfinique (composé XX) en alcool vitaminique A par déshydratation, hydrolyse, transposition et ré- duction. Suivant un mode de mise en oeuvre de l'invention, on traite le-'com- posé XX par un agent de déshydratation qui est un halogénure de phosphore ou un oxyhalogénure de phosphore pour déshydrater et convertir le composé XX
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en éther énolique, l-a1koxY-3,7-diméthyI-9(2,6,6-triméthyl-cyclohex-2-èrie- - 1-ylidène)-nona-1,3,5,7-tétraène (composé X).
On effectue la réaction en traitant le composé XX en solution dans un solvant convenable comme'le ben-, zène, le toluène, l'éther etc., par un agent déshydratant halogéné ou oxy- halogéné, et d'une façon avantageuse, en présence d'une amine, de préférence une aminé tertiaire telle que la pyridine, la lutidine, etc. L'un quelccn- que des agents classiques de'déshydratation halogénés ou oxyhalogénés peut être utilisé, les agents déshydratants caractéristiques qu'on peut utiliser avantageusement comprenant l'oxychlorure de phosphore, le benzène-oxydichlo- rure de phosphore, le trifluorure de bore, le chlorure d'aluminium, le pen- tachlorure de phosphore, le chlorure stannique, etc. Le traitement par de tels agents de déshydratation convertit, en outre, le groupe acétal en grou- pe éther.
L'équation D illustre la réaction.
EQUATION D.
Composé XX Agent de déshydratation @
Amine tertiaire
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On soumet ensuite le composé X aux opérations d'hydrolyse de transposition et de réduction dans les conditions de l'invention décrites ci-dessus.
Une petite fraction de l'hydroxyéther de formule XX se déshy- drate quelquefois en éther de vitamine A, sans modifier le cycle, si bien que le produit obtenu en déshydratant un hydroxyéther de vitamine A est un mélange d'éthers polyéniques comprenant l'éther dé vitamine A et un
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éther cyclohex-2-êne-1-ylidénique. On peut hydrolyser ensuite ce produit polyénique conformément à l'invention pour obtenir un aldéhyde polyénique mixte comprenant une petite proportion d'aldéhyde vitamine A et une gran- de proportion d'aldéhyde [alpha] -cyclohexènylique (Composé XIV).
On traite ensuite cet aldéhyde polyénique mixte par un catalyseur basique, ce qui
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transpose la fraction formée d'aldéhyde cyclohex-2-êne-1-ylidénique en al- déhyde de vitamine A; toute la quantité présente d'aldéhyde de vitamine A est réduite en alcool vitaminique A, soit simultanément lorsque le cata- lyseur basique est aussi un réducteur, soit ultérieurement par une réduc- tion distincte.
Suivant un mode de mise en oeuvre préféré, on effectue avan- tageusement la conversion de l'acétal du 3,7-diol oléfinique (composé XX) en alcool vitaminique A par déshydratation, hydrolyse, transposition et réduction, en traitant le composé XX par un mélange d'un acide minéral et d'une base organique telle que la pyridine, la litidine, la quinoléine, la morpholine, la pipéridine, etc., ou par un produit d'addition d'une base organique et d'un acide minéral tel que le chlorhydrate de pyridine, etc., ce qui détermine la déshydratation du .composé XX, l'hydrolyse et la trans- position en aldéhyde de vitamine A dans le même mélange réactionnel, l'al- déhyde de vitamine A étant ensuite réduite en alcool -Vitaminique A, comme
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il est décrit ci-dessus.
Il convient de remarquer que les composés de formule XIX, XX et le composé XIV résultant de l'hydrolyse des composés XX sont des corps nouveaux. L'invention vise donc aussi ces composés à titre de produits in- dustriels nouveaux.
Les exemples suivants de modes de mise en oeuvre préférés il- lustrent cette caractéristique de l'invention.
EXEMPLE 10.-
On prépare le carbinol (composé XVIII) comme suit. On intro- duit un mélange de 37,4 g de zinc activé par de l'iode et 0,1 g d'acétyl- acétate d'éthyle et de cuivre.dans un ballon à trois tubulures muni d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux et d'une ampoule à brome. On ajoute à ce mélange 40 cm3 d'une solution de 64 g de ss -ionone, 37,4 g de bro- mure de propargyle et 0,2 g d'hydroquinone dans 100 cm3 d'éther absolu et on chauffe le mélange pour faire démarrer la réaction. On dilue les 60 cm3 de solution qui restent par 200 cm3 d'éther absolu et 22 cm3 de benzène absolu, et on ajoute la solution diluée au mélange réactionnel pendant uns durée de trente minutes, en chauffant à reflux le mélange et en agitant pendant l'addition.
Quand l'addition est achevée, on chauffe encore à re- flux pendant trente minutes. On ajoute alors au mélange 250 cm3 d'acide sulfurique 3N pour décomposer le complexe zincique, le mélange étant re- froidi pendant l'addition par un bain d'eau glacée. On filtre alors le mé- lange réactionnel et on extrait le filtrat à l'éther. On sature la phase aqueuse par du chlorure de sodium et l'extrait trois fois à l'éther. On réunit les extraits éthérés que l'on lave par une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, et qu'on sèche ensuite sur du sulfate de sodium an- hydre. On chasse le solvant et on obtient 77,7 g de composé XVIII brut, d'absorption Elfm (232 m #) = 251 et Elfm (284 m #) = 198.
On purifie le produit par chromatographie sur du silicate double de sodium et d'alu- minium synthétique et on obtient 61,4 g du composé XVIII d'absorption
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Eim (23 2 Ù' = 242.
EXEMPLE 11.-
On prépare de même le composé XVIII en remplaçant le zinc par du magnésium selon le procédé suivant. On introduit un mélange de 1,2 g de feuille de magnésium, 10 cm3 d'éther anhydre et 75 mg de chlorure mercu- rique dans un ballon à trois tubulures de 200 cm3 équipé d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux et d'une ampoule à brome. On dissout un mélange de 9,1 g de -ionone et de 5,9 g de bromure de propargyle dans 35 cm3 d'éther anhydre et on verse la solution dans le ballon. On chauffe alors le mélange à reflux doux pendant cinq à dix minutes pour faire démarrer la réaction.
Ensuite, la réaction se poursuit vigoureusement sans chauffage et le reflux spontané continue pendant trente minutes au cours desquelles on règle la réaction en refroidissant par un bain d'eau et de glace. Apre s ce reflux spontané, on chauffe le mélange à reflux pendant encore trente minutes, l'agitant pendant tout ce temps. Le produit est à l'état d'une solution jaune clair limpide. On décompose le complexe magnésien en compo- sé XVIII en ajoutant avec précaution une solution d'acide sulfurique à 5%, en refroidissant le mélange par de l'eau glacée. On sépare alors la pha- se éthérée de la phase aqueuse et l'on sature la phase aqueuse au chlorure de sodium et l'extrait trois fois à l'éther.
On réunit les extraits éthé- rés, les lave deux fois au bicarbonate de sodium en solution saturée et on extrait à l'éther la solution de bicarbonate de sodium. On combine les ex- traits éthérés que l'on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on chasse l'éther pour obtenir 11,25 g d'un produit jaune légèrement visqueux, d'ab- sorption E1% 1cm (232 m #) = 234. On chromatographie ce produit brut sur de l'alumine activée pour obtenir 10,57 g de composé XVIII, d'absorption
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E1% 1cm ( 232 m #) = 240.
EXEMPLE 12.-
On prépare de même le composé XVIII à partir de l'iodure.de pro- pargyle. On mélange 0,6 g de tournure de magnésium, 4,55 g de -ionone,
4,1 g d'iodure de propargile, 0,035 g de chlorure mercurique et 25 cm3 d'é- ther anhydre. On chauffe le mélange à 60 C, jusqu'à ce que la réaction dé- marre. On refroidit le mélange dans un bain d'eau et de glace et'on le laisse refluer spontanément pendant trente minutes, après quoi on le fait refluer au bain d'huile pendant encore quarante-cinq minutes. On refroi- dit alors le mélange, on le verse sur de la glace pilée et on dilue par
25 cm3 d'acide sulfurique 3N froid.
On extrait le produit à l'éther et la- ve l'extrait éthéré successivement à l'eau, au bicarbonate de sodium en so- lution saturée et à l'eau. On sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de so- dium et on chasse l'éther sous azote pour obtenir 5,18 g de composé XVIII à l'état d'un liquide limpide jaune, faiblement visqueux.
EXEMPLE 13.-
On condense le carbinol (composé XVIII) et une 4,4-dialkoxy-
2-butanone, de la manière suivant pour préparer l'acétal du 3,7-diol acé- tylénique (composé XIX). On ajoute lentement, pendant une durée de tren- te minutes, 50 cm3 d'éther absolu contenant 25,42 g de composé XVIII à
92,7 cm3 d'une solution éthérée contenant 0,2306 molécule-gramme de bromu- re d'éthylmagnésium. La solution est chauffée à reflux et agitée pendant cinq heures. On refroidit alors la solution à 0 C et y ajoute 18,2 g de 4,4-diméthoxy-2-butanone (point d'ébullition 49 -50 C, sous une pression de 6 mm) dissous dans 50 cm3 d'éther absolu, cette addition prenant une heure et conduisant à la formation d'un produit gommeux blanc.
On laisse reposer une nuit à 4 C et on dilue le mélange par 150 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium pour décomposer le complexe magnésien en acétal du 3,7-diol acétylénique. On sépare les phases éthérée et aqueuse et on extrait cette dernière trois fois à l'éther. On réunit les phases éthérées que l'on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant par évaporation. On élimine du résidu la 4,4-diméthoxy-2-butanone en excès, à 60 C sous vide, et on obtient 40,1 g de composé XIX brut que l'on purifie par chromatographie, ce qui conduit à 36,3 g de composé XIX jaune et visqueux, d'absorption E1% 1cm (232 m #) = 146 et d'indice n25 = 1,4995.
EXEMPLE 14.-
L'acétal de 3,7-diol acétylénique (composé XIX) est hydrogéné en l'acétal du 3,7-diol oléfinique (composé XX) en dissolvant 3,5 g du composé XIX dans 35 cm3 de méthanol contenant trois gouttes de quinoléine et 0,2 g de charbon à 5% de palladium et en faisant passer de l'hydrogène dans la solution. L'absorption de l'hydrogène cesse pratiquement après six minutes quand on a absorbé 1,0 équivalent moléculaire, et on inter- rompte l'addition de l'hydrogène aprè.s dix-huit minutes, temps pendant le- quel on a absorbé 1,05 équivalent moléculaire (244 cm3) d'hydrogène. On dilue alors le mélange par 100 cm3 d'éther de pétrole et on filtre pour enlever le catalyseur. On lave les phases éthérées, à l'acide sulfurique à 5%, par une solution diluée de bicarbonate de sodium et à l'eau.
Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, on évapore le solvant qui aban- donne 3,41g de composé XX à l'état d'une huile jaune visqueuse, d'absorp- tion E1% 1cm ( 232 m #) 157.
EXEMPLE 15.-
On introduit 6,6 g de pyridine anhydre dans un ballon de 40 cm3 équipé d'un réfrigérant à reflux, d'une ampoule à brome et d'un
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agitateur. On ajoute 1,19 cm3 d'oxychlorure de phosphore dans 10 cm3 de to- luène, le mélange étant refroidi pendant cette addition. On ajoute alors une solution de 1,83 g de composé XX dans 5,0 cm3 dé toluène et on chauffe le mélange résultant à 90-95 C pendant 75 minutes sous agitation rapide.
Le produit rouge est refroidi et on l'agite dans de la glace pilée et de l'éther. On sépare la phase aqueuse de la phase éthérée et on extrait la phase aqueuse six fois à l'éther. On réunit les phases éthérées qu'on la- ve successivement par une solution saturée de carbonate de potassium, à l'acide sulfurique à 5% et au bicarbonate de sodium en solution saturée, et on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Après évaporation sous vide du solvant, on obtient 1,5 g de l'éther énolique (composé X) à l'état d'un résidu rouge visqueux, d'absorption E1% 1cm (372 m #) = 1080. On puri- fie le produit par chromatographie sur du silicate double de sodium et d'aluminium synthétique et on obtient 0,78 g de produit jaune visqueux, d'absorption E1% 1cm (372 m #) = 1800.
EXEMPLE 16.-
On introduit un mélange de 7 cm3 de pyridine et de 10 cm3 de toluène anhydre contenant 2,7 g de benzène-oxydichlurure de phosphore dans un ballon de 50 cm3 équipé d'un agitateur et d'un réfrigérant. On ajoute à ce mélange 5 cm3 de toluène contenant 1,83 g de l'acétal du 3,7-diol oléfinique (composé XX). On chauffe le mélange à 90 -95 C pendant 75 mi- nutes et on le verse sur 20 g de glace pilée. On rend la phase aqueuse basique par du carbonate de potassium et on l'extrait alors trois fois à l'éther. Dn réunit les extraits éthérés et on les lave successivement par une solution de carbonate de potassium, par de l'acide sulfurique à 10%, par une solution saturée de bicarbonate de sodium et enfin à l'eau.
On sèche l'extrait, on chasse le solvant par évaporation et on obtient 1,27 g d'éther énolique (composé X) d'absorption E1% 1cm (372 m #) = 790.
On hydrolyse le composé X comme indiqué à l'exemple 6 pour obtenir le 9-(2,6,6-triméthyl-cyclohex-2-ène-l-ylidène)-3,7-diméthyl- 2,4,6-nonatriénal (composé XIV) qu'on transpose ensuite cômme indiqué à l'exemple 1, à l'exemple 2 ou à l'exemple 4. On réduit ensuite l'aldé- hyde en alcool vitaminique A comme décrit à l'exemple 7.
On peut aussi effectuer la transposition et la réduction dans le même mélange réactionnel comme indiqué à l'exemple 8 ou à l'exem- ple 17.
EXEMPLE 17.-
On réalise aussi en une seule opération la transposition et la réduction du composé XIV en utilisant un alkoxyde d'aluminium. On ajoute 0,61 g de composé XIV dissous dans 25 cm3 d'alcool isopropylique à une suspension de 1,35 g d'isopropylate d'aluminium dans 10 cm3 d'al- cool isopropylique. On fait bouillir à reflux le mélange jusqu'à ce que le distillat donne un test à l'acétone négatif à la 2,4-dinitrophénylhy- drazine. On chasse par distillation sous vide, l'alcool en excès, on re- froidit le résidu et on décompose l'isopropylate d'aluminium en excès par addition de 20 cm3 d'acide sulfurique à 10%. On extrait le mélange à l'éther et lave l'extrait éthéré à l'eau jusqu'à neutralité. On chasse l'éther par évaporation et on recueille un concentrat d'alcool vitaminique A, d'absorption E1% 1cm (328 m #) = 690.
EXEMPLE 18.-
Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, on réalise avantageusement la conversion de l'acétal du 3,7 diol oléfinique (composé XX) en alcool vitaminique A, en traitant le composé XX par un mé- lange d'un acide minéral et d'une base organique, ce qui conduit à effec-
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tuer sur un seul mélange réactionnel la déshydratation, l'hydrolyse et-la transposition pour aboutir à l'aldéhyde de la vitamine A qu'on peut alors réduire comme il est décrit ci-dessus. Ainsi dans un exemple caractéristique, on ajoute 40 cm3 de méthyléthylcétone contenant 1,45 g de quinoléine et 20 cm3 de méthyléthylcétone contenant 1,17 g d'acide chlorhydrique concentré à une solution de 11,0 g de composé XX dans 80 cm3 de méthyléthylcétone.
On fait bouillir à reflux le mélange pendant une heure et demie, on refroidit, verse dans 500 cm3 d'eau et extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré successivement à l'acide chlorhydrique à 5%, à la potasse 0,5N et à l'eau. L'extrait lavé est séché et on l'évapore pour obtenir 8,7 g d'al- déhyde de vitamine A à l'état d'une huile rougeâtre, d'absorption E1% 1cm cm (372 m #) = 870.
EXEMPLE 19 . - De manière analogue, on convertit le composé XX en aldéhyde de vitamine A, en faisant refluer pendant deux heures un mélange de 1,0 g de composé XX, 0,092 g de pyridine et 0,117 g d'acide chlorhydrique concentré dans 12 cm3 de méthyléthylcétone. On termine le traitement du produit comme dans l'exemple précédent et on obtient ainsi un concentrat d'aldéhyde de vitamine A, d'absorption E1% 1cm (369 m #) = 716.
EXEMPLE 20. On fait bouillir à reflux 1,0 g de composé XX dans 12 cm3 de méthyléthylcétone contenant 0,1 g de pipéridine et 0,117 g d'acide chlorhydrique concentré. Après deux heures de reflux, on obtient l'aldéhyde de vitamine A brut, d'absorption E1% 1cm (368 m #) = 610.
On peut aussi réduire facilement l'aldéhyde de vitamine A en alcool vitaminique A, comme indiqué à l'exemple 9.
L'invention fournit ainsi une synthèse nouvelle et améliorée d'un produit actif en vitamine A, sans les pertes de rendement indésirables dues à l'isomérisation lors de la déshydration.
Bien entendu l'invention n'est pas limitée aux modes de mise en oeuvre décrits qui n'ont été choisis qu'à titre d'exemple.