<B>Procédé de préparation d'une</B> N-dichloracétamide <B>hétérocyclique</B> La présente invention a pour objet un pro cédé de préparation du 2-méthyl-4-phényl-5- dichloracétamido-1,3-dioxane de formule
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qui est une N-dichloracétamide hétérocyclique connue.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir un 2 méthyl-4-phény1-5-amino-1,3- dioxane avec la cyanhydrine du chloral, dans des conditions :telles que le milieu reste ba sique pendant la réaction. Le procédé selon l'invention offre un avantage commercial con sidérable par :rapport aux procédés utilisés jus qu'ici.
La cyanhydrine du chloral peut être en gendrée in situ à partir ide chloral ou d'hy drate de chloral et d'un cyanure d'un métal alcalin, ce dernier étant de préférence employé en quantité inférieure à l'équivalent molécu laire de l'amino-dioxane de départ.
Pour maintenir basique le milieu réac- tionnel, on peut y introduire une base inorga nique ou une base organique tertiaire, ou bien utiliser un excès de l'amine soumise à la réac tion ou un excès du cyanure du métal alcalin, lorsque celui-ci est présent pour .engendrer la cyanhydrine du chloral. Lorsqu'on part de cyanhydrine du chloral préformée, on utilise de préférence comme substance basique les bases organiques tertiaires fortes,
telle que la triéthylamine ; parc contre, lorsqu'on part du chloral ou de l'hydrate de chloral, on préfère utiliser comme substance basique les bases inorganiques telles que le carbonate de calcium précipité, l'oxyde de magnésium et le carbo nate de sodium.
On peut utiliser un :milieu réactionnel aqueux ou non aqueux ; .parmi les solvants or ganiques utilisables, le dioxane et 1a pyridine sont les plus appropriés. Le milieu réactionnel préféré est l'.eau quand on part du chloral ou de l'hydrate de chloral, tandis que le dioxane est .le solvant préféré lorsqu'on part directe- ment de la cyanhydrine ,
du chloral.
Quand on emploie la cyanhydrine du chlo- ral préformée, on effectue de préférence la réaction à une température comprise entre 0 et 25 C tandis qu'avec le chloral ou l'hydrate de chloral, utilisé en présence :du cyanure, il est préférable d'opérer à une température plus élevée, comprise entre 60 et 100 C.
A part le haut degré de pureté .du produit final et les rendements excellents en ce pro duit, un autre avantage du procédé selon l'in vention réside dans le fait que la réaction pro cède à des températures normales lorsqu'on utilise la cyanhydrine du chloral préformée,
rendant ainsi possible d'opérer d'une façon plus simple que .selon les procédés antérieurs. La dichloracétylation se fait probablement selon le schéma suivant illustré pour l'hydrate de chloral
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Une certaine preuve pour la probabilité de ce mécanisme de réaction est le fait qu'on peut utiliser le dichloropyruvomitrile CI.,CH-CO-CN pour effectuer la dichloracétylation désirée, mais les rendements sont alors beaucoup plus faibles que ceux obtenus avec le procédé selon l'invention.
Le composé obtenu par le procédé selon l'invention ainsi que l'amine de départ con tiennent chacun d'eux atomes de carbone asy métriques et peuvent tous deux exister sous forme d'isomères de structure (diastéréoiso- mères) aussi bien que sous forme d'isomères optiques. Les formes diastéréoisomériques sont désignées par érythro et thréo .
Chacune des deux formes érythro et thréo du composé obtenu par le présent procédé peut exister sous trois formes op tiques, la forme racémique et deux formes optiquement actives, de sorte que le pro duit final peut exister sous six différen tes formes :
DL-thréo, DL-érythro, D-thréo, D-érythro, L-thréo et L-érythro. II constitue un produit intermédiaire et peut être transformé par hydrolyse en le 1-phényl-2-dichloracéta- mido-propane-1,3-diol.
Le procédé selon l'invention est illustré par les exemples suivants Lorsqu'on part du chloral ou de l'hydrate de chloral et d'un cyanure d'un métal alcalin, la cyanhydrine du chloral est donc engen drée in situ.
Il est probable qu'en présence d'une substance basique, la cyanhydrine du chloral se transforme dans un produit inter médiaire .qui est un céto-nitrile, le dichloro- pyr uvonitrile ou sa forme énolique. <I>Exemple 1</I> On ajoute avec précaution, en 10 minu tes, une solution de 23,4 g d'hydrate de chlo- ral dans 10 cm2 d'eau, à un mélange agité et chauffé à reflux,
composé de 19,3 g de DL-érythro-2-,m6thyl-4-phényl-5-amino-1,3- dioxane, de 12,0 g de carbonate de calcium précipité, de 0,95 g -de cyanure de sodium et de 45 cm3 d'eau. On brasse le mélange réactionnel pendant 10 minutes à l'état d'ébul lition et on laisse ensuite refroidir. Puis on ajoute une quantité suffisante d'acide chlorhy drique au mélange réactionnel agité, jusqu'à ce que ce dernier devienne acide au rouge de Congo.
On obtient de cette façon 25,5 g de DL-érythro-2-méthyl-4 phényl - 5 - dichlorac6ta- mido-1,3-di:oxane, ce qui correspond à 83 c/o de la .théorie. Ce composé est séparé par fil tration et séché à 1000 C. L'amide ainsi ob tenue peut être cristallisée dans du méthanol dont il se sépare sous forme de cristaux in colores fondant à 220-222 C.
<I>Exemple 2</I> On ajoute en l'espace de 30 secondes .une solution de 4,67 g d'hydrate de chloral dans 2 cm-' d'eau à un mélange agité et chauffé à 951, C, composé de 3,94 g de DL-érythro-2- méthyl-4phény1-5-amino-1,3-dioxane, de 5 cm-' de dioxane, de 5 cm-' d'eau, de 0,2 g de NaCN et de 4,5 g de cristaux d'acétate de so dium.
On brasse l'émulsion pendant 10 minu tes à une température @de 95-100,1 C et on l'inocule à l'aide de quelques cristaux du pro duit désiré, après quoi la masse cristallise. On refroidit le mélange à 150 C, on le rend .acide au rouge de Congo et on isole le produit de réaction. Ce dernier est le DL-érythro-2-mé- thyl-4-ph6nyl-5-dichloracétamido-1,3 -dioxane fondant à 216-2170 C.
Après recristallisation de ce produit dans du méthanol, on obtient le com posé pur, ayant un point de fusion de 2240 C. <I>Exemple 3</I> On dissout 10,9 g de cyanhydrine du chloral dans 20 cm; de dioxane, et on ajoute en l'espace de 5 minutes, en refroidissant,au bain de glace, 9,65 g de DL-érythro-2-méthyl-4-phényl-5- amino-1,3-dioxane du point de fusion 73-75 C.
A la solution :refroidie on ajoute lentement 10 g de triéthylamine. La suspension presque solide est laissée au repos à la température normale pendant 14 heures et est ensuite ver sée sur de la glace et de l'eau. Après être restée au repos pendant quelque temps, on rend la suspension acide au rouge de Congo par adjonction d'acide chlorhydrique concen tré et on sépare le produit solide obtenu par filtration. Le rendement en DL-érythro-2-mé- thyl-4-phényl-5 - dichloracétamido -1,3 - dioxane est de 90 % de la théorie.
Après purification, le point de fusion du produit est de 220-224 C. <I>Exemple 4</I> On dissout 10,9 g de cyanhydrine du chlo- ral dans 20 cm' de dioxane.
En refroidissant dans un bain :d'eau glacée, on ajoute en l'es pace de 5 minutes, 9,65 g de DL-thréo-2-mé- thyl-4-phényl-5-amino-1,3-dioxane (point d'ébullition : 85-87 C sous 0,04 mm ; point de fusion du picrate : 223o C.) A la solution refroidie on ajoute lentement 10 g de .tri6thyl- amine et on laisse reposer la suspension pen dant 10 heures à la température -ordinaire. Puis on verse la suspension sur de la glace et de l'eau ;
après avoir laissé reposer le mé lange pendant quelques heures, on l'acidifie au rouge de Congo par adjonction d'acide chlorhydrique concentré. On filtre le dérivé dichloracétylé et on le lave à l'eau. Le ren dement (15,18 g) en DL-thréo-2-m6thyl-4- phényl-5-dichloracéta:mido-1,3=dioxane -est de 100 %. Le produit purifié fond à 131-131,50 C.
Ce composé a la même formule de struc- ture que celui représenté au début de la des cription, mais il est l'isomère géométrique thréo, donc une substance chimiquement dif férente. <I>Exemple 5</I> On dissout 1,93 g de DL - érythro - 2 - méthyl - .4 - phényl - 5 - aminci - 1,3 - diox.ane (P.F. = 73-75 C) dans 5 cm3 d'acide chlor hydrique 2N et 10 cm3 -d'eau.
On refroidit la solution à 0 C et :on y ajoute 2,25 g de cyanhydrine du chloral. A cette solution agitée et refroidie, on ajoute de l'hydroxyde de so dium 2N en l'espace d'une demi-heure. On laisse reposer la suspension pendant la nuit, on sépare le solide cristallisé par filtration, on le lave avec de l'eau et -on le sèche. Le rendement (2,0 g) en DL-érythro-2 m6thyl-4- phényl-5-,dichloracétamido-1,3-,dioxane est de 66 % de la théorie.
Les formes racémiques des isomères thréo et éryth:ro du 2-m6thyl-4-,phényl-5-amino-1,3- dioxane utilisées comme corps @de départ dans les exemples précédents, peuvent être prépa rées comme suit : on condense la benzalidéhyde avec e 2-nitro-éthanol comme décrit par Con- troulis, Rebstock et Crooks dans Am. Soc.
71, page 2463 (1949), et on transforme le sel de sodium en 1-phényl-2-nitro-propanediol-1,3 à l'aide d'acide acétique en présence d'éther. Les propanediol-1,3 sont :ensuite séparés l'un @de, l'autre par cristallisation. Chacun de ces iso mères est ensuite transformé en DL-2-m6thyl- 4-phényl-5-nitro-1,
3-dioxane par traitement de la solution éthérique du diol à l'aide d'acétal déhyde en présence d'un .acide catalyseur tel que l'acide p-toluène-sulfonique. Par réduction catalytique :des nitro-dioxanes thréo et érythro, on obtient les amino-dioxanes de départ dé sirés.