BE653101A

BE653101A -

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Publication number: BE653101A
Application number: BE653101A
Authority: BE
Priority date: 1964-09-15
Filing date: 1964-09-15
Publication date: 1964-12-31
Also published as: FR4612M

Description


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  "Dérivés de la 2-phénylthioéthylamine, leur préparation et compositions pharmaceutiques les comprenant" 
La présente invention concerne de nouveaux composés de la 2-phénylthioéthylamine et leurs sels, les procédés qui permettent de les préparer et les compositions pharmaceutiques qui en contiennent. 



   L'invention a pour objet les dérivés de la   2-phényl-   thioéthylamine représentés par la formule générale I: 

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 EMI2.1 
      où R est un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné, un radical hydrocarboné substitué, un radical hydroxy ou   alcoyioxy   ou un atome d'halogène, R1 et R2sont chacun un atome d'hydrogène ou un   radical )   hydrocarboné inférieur à chaîne ramifiée ou non, ou forment avec l'atome d'azote ad jacent   un   système hétérocyclique,et R3est un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné inférieur, et leurs   sels,   
Les dérivés de la   2-phénylthioéthylamine   suivant l'in- vention peuvent être sali.fiés par des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique,

   l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, ou des aci- des organiques comme l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide succinique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide   aspartique,   l'acide glutamique, l'acide théophylline acétique, etc. 



   La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de la formule générale I, dans lequel   on ;   fait réagir un dérivé réactif d'une cétone aliphatique avec le thio-      phénol ou un thiophénol substitué, on condense le composé ainsi   obte-1   nu avec du formamide, un dérivé N-substitué ou un dérivé N,N-disubsti- tué du formamide, éventuellement en présence d'acide formique, on hy- ; drolyse le composé non basique formé, et on isole le composé de for- mule générale 1. 



   Le dérivé réactif d'une cétone aliphatique utilisé dans ce procédé est un dérivé de formule générale 11; 
X-CH2-CO-R3 (II) 

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 où X est un atome d'halogène, tel qu'un atome de chlore,de brome ou      
 EMI3.1 
 d'iode, ou un radical méthanesulfnyloxy ou ptoluëneulfony9,axy' et; R3 un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ramifié ou non,
Le dérivé réactif d'une cétone aliphatique est, de pré- férence, un dérivé réactif de l'acétone et, dans ce cas, R3est   un   radical méthyle. 



   La réaction d'un dérivé réactif de l'acétone avec le 
 EMI3.2 
 thiophénol ou un thiophénol substitué forme une rtléw,tlth3.ornéthylCë- tone de formule générale III: 
 EMI3.3 
 où R et R3  3 ont   la signification donnée précédemment. 



   Cette réaction est réalisée avantageusement dans un sol- vant ou un diluant inerte dans les conditions opératoires utilisées, par exemple l'eau, les alcools inférieurs, comme le méthanol,   l'étha-'   nol ou l'isopropanol, ou les hydrocarbures, comme le benzène ou le toluène, 
Le rapport molaire d'un thiophénol et d'un dérivé réactif ; d'une cétone aliphatique est choisi de préférence voisin de 1:1. La réaction est réalisée d la température ampiante ou a une température supérieure à la température ambiante, par exemple une température comprise entre 25 C et   125 C.   La réaction peut être rendue plus ra- pide ou plus complète en ajoutant au mélange réactionnel un composé basique.

   Les composés basiques appropriés a cet effet sont, par exemple, des hydroxydes, des alcoxydes ou des carbonates de métaux alcalins ou   alcalino-terreux   lorsque le solvant utilisé est l'eau ou un alcool,et des métaux alcalins lorsque le solvant utilisé est un hydrocarbure. La proportion du composé basique utilisé est com- prise entre   50   et 150 moles pour   100   moles du thiphénol. 
 EMI3.4 
 



  L4 condensation d'une phénylthiométhylcotone de for-      

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 mule générale III avec le formamide ou un dérivé N-substitué du for- mamide est représentée par la relation: 
 EMI4.1 
 
La condensation d'une phénylthiométhylcétone de formule générale III avec un dérivé N,N-disubstitué du formamide est repré- sentée par la relation : 
 EMI4.2 
 où, dans les deux relations ci-dessus, R, R1, R2 et R3 ont la signi- fication déjà donnée plus haut. 



   Les conditions opératoires appropriées pour réaliser cet- te condensation, connue des personnes compétentes sous la dénomina- tion de "Réaction de   Leuckart",   sont décrites dans "Organic   Reactions",   volume V, page 301, édité par J. Wiley, 1960 ; elles comportent, par exemple, le chauffage d'un mélange des deux réactifs cités plus haut      et d'un solvant ou d'un diluant qui peut être l'un des réactifs, par exemple le formamide ou un formamide N-substitué, ou de l'acide for- mique anhydre, à une température élevée comprise entre 125 C et 250 C pendant un temps compris entre une et vingt-quatre heures. 



   Le mélange réactionnel, après refroidissement, est lavé à l'eau pour séparer les constituants solubles présents, comme   l'aci-   de formique ou l'excès de formamide, de formamide N-substitué ou de formamide   N,N-disubstitué.   



   Le composé intermédiaire non basique qui est un dérivé de l'acide formique et qui est sensiblement insoluble dans l'eau est isolé et purifié par des moyens appropriés comme la distillation, la 

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 cristallisation ou l'adsorption, ou, si on le   désire,   est utilisé tell quel pour   l'hydrolyse.     :

     
Le composé intermédiaire non basique est ensuite soumis   à une   hydrolyse, de préférence une hydrolyse acide, par exemple en chauffant à reflux dans une solution aqueuse d'un acide minéral fort, comme l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique, pendant une durée de 30 minutes   @   24 heures et le produit de formule géné- rale I suivant l'invention est isolé de la manière habituelle, par ' exemple en portant le pH du mélange réactionnel a une valeur supé- rieure à 8 par addition d'une solution aqueuse d'un hydroxyde al- câlin, puis en extrayant par un solvant organique non miscible à l'eau comme un éther, un ester, un hydrocarbure ou un dérivé   halogène   d'hydrocarbure, en séchant l'extrait obtenu et en évaporant le sol-   vant   sous pression réduite,

   
Les composés de formule générale I dans lesquels R1 et      R2 sont l'un et l'autre un atome d'hydrogène peuvent être obtenus en particulier par le procédé général décrit en utilisant le forma-    mide.   



   En variante, les composés de formule générale I dans lesquels R1 et R2sont l'un et l'autre un radical méthyle peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale I où R1 et R2 sont l'un et l'autre un atome d'hydrogène, en les chauffant à reflux dans un milieu constitué par de l'dcide fornique anhydre et du formaldehyde jusqu'à fin du degagement d'anhydride carbonique.      



  Le rapport molaire de l'amine primaire et du formaldéhyde est   avan- .   tageusement 1:2 a 1:3 et le rapport molaire du formaldéhyde et de l'acide formique 1 ;2 à 1:5, 
Les composés de formule générale 1 dans lesquels R3 est un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par un procédé simi- laire au procédé décrit, sauf en ce que le dérivé réactionnel d'une cétone aliphatique est remplacé par un dérivé réactif similaire d'un aldéhyde aliphatique. 

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   En   variante.   les composés de formule générale 1 dans desquels R3 est un atome d'hydrogène peuvent être obtenus en faisant réagir un dérivé de formule générale IV: 
 EMI6.1 
 où X   représente   un  tome d'halogène comme par exemple un atome de   chlore ;

     de brome ou d'iode, et R1 et R2 ont la signification déjd mentionnée, ou un sel correspondant comme par exemple un chlorhydrate ou un bromhydrate, avec le   thiophénol   ou un thiophénol substitué, Cette   réaction   est réalisée avantageusement dans un solvant ou un diluant inerte, dans les conditions opératoires utilisées, par exem- ple   l'haut   les alcools inférieurs, comme le   méthnaol,   l'éthanol ou l'isopropanol, ou les hydrocarbures, comme le benzène ou le toluène. 



  Le rapport molaire du thiophénol ou du   thiophênol   substitué et d'un dérive réactif de formule générale   IV   est choisi de préférence supé-   rieur à   1. La   réaction   est réalisée à une température comprise en- tre 25 C et   125 C.   La réaction peut être rendue plus rapide et plus complète en ajoutant au mélange réactionnel un composé basique ap- proprié, par exemple des hydroxydes, des   alcoyloxydes   ou des carbo-   nates   de métaux alcalins ou alcalino-terreux lorsque le solvant   uti-   lisé est l'eau ou un alcool, et des métaux alcalins lorsque le sol- vant utilisé est un hydrocarbure. 



   La quantité de composé basique utilisée est comprise en- tre 100 et 250 moles pour 100 moles du thiophénol, 
Le produit de formule généralesuivant l'invention peut 8tre ensuite purifié par un procédé approprié comme la distil- lation, la cristallisation, la distribution à contre-courant ou l'ab-   sorption.   



   Les composé de formule générale I suivant l'invention et pour lesquels R3 est autre qu'un atome d'hydrogène comportent au moins un atome de carbone asymétrique et, a ce titre, peuvent exister sous forme de l'un ou de l'autre isomère séparé   optiquement   actif.   Le   mé- 

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 lange racémique peut être dédoublé pour donner les isomères optique- ment actifs en appliquant les procédés communément utilisés à cet ef- fet, 
Les sels des composes de formule générale 1 peuvent être obtenus à partir des bases libres correspondantes en traitant une solution de la base dans un éther, un alcool inférieur ou dans l'eau ou leur mélange, par une solution d'un acide approprié dans un sol- vant convenable.

   L'acide est ajouté en proportion   stoechiométrique   ou en excès, et en isolant ensuite le sel désiré par filtration ou par évaporation du mélange réactionnel. 



   Les composés de formule générale 1 sont intéressants par leurs propriétés   pharmacodynamiques.   Suivant l'invention, on a montré que certains de ces composés jouissent de propriétés hy- pertensives et d'autres de propriétés hypotensives. Des composés de formule générale I possèdent également des propriétés pharmaco- dynamiques comparables à celles de substances dérivées du 1-phényl- 2-aminopropane (antiépileptique). 



   Les composés préférés de l'invention sont la   1-méthyl-   
 EMI7.1 
 2-phénylthiqéthylamine, la N-.méthyl-1-méthyl-2-phénylthioêthylamine, la N,N-diméthyl-l-mêthyl-2-phënylthioéthylantine, la N-éthyl-1-méthyl- 2-phénylthioéthylainine, la N,tl-diéthyl-1-méthyl-2-phénylthioétnylami- , ne, la Id.n-propyl>1-méthyl-2.-phêny7.thioêtaylamine, la N,N-di-n-propyl.. 1-méthyl-2-phénylthioéthylamine, la 2-phénylthioéthylamine, la N- i méthyl-2-phénylthioéthylamine, la N,N-diméthyl-2-phénylthioéthylami- ne, la N-éthyl-2-phénylthioéth lamine, la N,13-di,éthyl-2rphénylthioéthy,L:. amine, la N-n-propyl-2-phénylthioéthylamine, la N,N-di-n-propyl-2- phénylthi.oéthylamine, et leurs sels. 



   La présente invention a également pour objet des   composi-   tions pharmaceutiques qui comprennent un ou plusieurs composés de for- mule générale I ou leurs sels, en mélange avec un véhicule   pharmaceu-     tiquement   acceptable, 
Ces compositions peuvent être des compositions solides 

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 comme des comprimés nus ou enrobés, des cachets, des gélules, des   suppositires   ou des poudres dispersables, ou des compositions liqui- des pour l'usage oral ou pour l'usage par injections.

   Les   composi- .   tions solides pour l'usage oral peuvent se préparer en mélangeant un composé conforme à l'invention, par exemple à du sucre de lait, du sucre en poudre, de l'amidon ou du talc, Les compositions solides pour l'usage par voie anale peuvent se préparer en incorporant un composé conforme a l'invention par exemple à du beurre de cacao ou à un autre véhicule approprié comme les dérivés des mono-, di-, et triglycérides d'acides gras saturés.

   Les compositions liquides pour l'usage oral peuvent se préparer par exemple, par dissolution d'un composé conforme à l'invention et en outre d'une substance stabili- .   santé   ou antioxydante, telle que, par exemple, le bisulfite de sodium, le p-hydroxybenzoate de méthyle et le p-hydorxy benzoate de   propyle,.   dans de l'eau distillée ou dans de l'eau distillée additionnée d'étha- noi, de glycérine, de sirops aromatisés. Les compositions pour usage par injection peuvent être préparées en dissolvant un composé confor- me à l'invention dans l'eau distillée éventuellement en présence d'un agent stabilisant ou antioxydant, par exemple le bisulfite de sodium, et d'un autre véhicule liquide hydroxylé, par exemple la gly-   cérine   ou des glycols   pharmaceutiquement   acceptables. 



   La présente invention est illustrée, mais non limitée, par les exemples de préparation qui suivent et où les parties sont des parties en poids. 



   Exemple I 
Tartrate de   l-méthyl-2-phénylthioéthylamine.   



   Un mélange de   l-phénylthio-2-propanone   (33,2 parties), de formamide (36,0 parties) et d'acide formique (5 parties) est   chauf-   fé progressivement jusqu'a 170-180  et maintenu a cette température pendant 15 heures. Apres refroidissement, le mélange est agité avec 
280 parties d'eau et la phase organique est lavée a l'eau, puis chauf-' fée a reflux pendant 2 heures avec 50 parties d'acide chlorhydrique 

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 EMI9.1 
 liJ* Le mélange réactionnel forme une phase homogeno qui est ra froidie au bain de glace et traitée avec précaution par une solution aqueuse ION d'hydroxyde de sodium en excès, extraite d l'éther di- éthylique, lavée à   l'eau,   séchée sur sulfate de magnésium anhydre et 
 EMI9.2 
 distillée sous vide.

   La 1-métli;.1-2-p énylthioéthylamin  (point d'ébullition de 120-12SOC/6 ima lig) est ainsi obtenue avec un rende- ment de ?oN de la théorie. 



   Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre: 
 EMI9.3 
 calculé pour Cg fil3 ils P.M. % 167,su trouvé: 168,8 Une solution de 1-méthyl-2-phényltnioéthylamino (1 par- tie) dans de l'éther diéthylique anhydre (16 parties) est traitée par une solution saturée d'acide tartrique anhydre dans l'éther   diéthyli.   que anhydre jusqu'à fin de précipitation. Le mélange est laissé au repos à 0 C jusqu'au lendemain, filtré et lavé a l'éther   diéthylique,   Le produit ainsi isolé et recristallisé dans l'isopropanol se présen- te sous forme de cristaux incolores, Point de fusion: 139-140 C. 



   Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre: 
 EMI9.4 
 calculé pour C22 li 3206N2 s2 P.H. z 484#5t trouvé: 485#4 
La 1-phénylthio-2-propanone utilisée dans le procédé décrit peut être obtenue comme suit: 
Une solution de 55 parties de thiophénol dans 300 parties d'une solution 2 N d'hydroxyde de sodium est agitée sous atmosphère d'azpte et additionnée lentement, à la température ambiante, de 49 parties de   chloroacétone.   Le mélange est encore agité pendant 2 heures après la fin de   l'addition,   puis extrait à l'éther diéthyli- que.

   Ces extraits, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, sont évaporés, Le résidu recristallisé dans l'isopropanol donne des pria- mes incolores avec un rendement de 75% de la théorie, P.F.:   35-36 C;   
 EMI9.5 
 peet.: 168-171/36 mm lig. - 2,4-dinitrophénylhydrazonet P,F,1 117-1180C - Semicarbazone : P.F.: 155 C. 



    Exemple II    
 EMI9.6 
 Tartrate de N-éthyl-1-méthyl-2-phény(thioéthylamine, 

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 EMI10.1 
 Le procédé de Ilexempla 1 tat repris, sauf que les 35,0 parties de formamide sont remplacées par &8,4 parties de N-éthylforna- mide. La N..6thyl...l...méthyl-2-phÓnylthioéthylamine (P.Eb. de lY9-153 C/   10     mm   Hg) est obtenue avec un rendement de 67: de la théorie. 



   Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre : 
 EMI10.2 
 calcUlé pour Cil If 17 P,M. u 195$3 trouvé: 201,0 Lw tartrate préparé comme décrit dans l'exemple 1 et re- tn."'istall1aâ il Ilisopitopanol fond à 120-122 C. 



  Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre: calcula pour C5 Il 40 os N2 82 P,X,1 54017j trouvé: $4814 ±xl ,1 Chlorhydrate de 11,H-diéthyl-i-méthyl-2-phénylthioéthyl- amine Un mélange de éd,N-.diêthyl,ormamid (81 parties), de l"ph6nylthio"2-'propanone (33)2 parties) et d'acide formique (6 parties) est chauffé progressivement jusqu'à 170 C et maintenu à cette tempé-    rature pendant 8 heures. Après refroidissement, le mélange réaction-   nel est traité par une solution 10 N d'hydroxyde de sodium en excès. 



  La phase organique est extraite à l'éther diéthylique, lavée à   l'eau.   séchée et traitée par un excès d'une solution d'acide chlorhy- drique gazeux dans l'éther diéthylique   jusqu"à   fin de précipitation. 



  Le solide précipité est recristallisé dans l'isopropanol et donne 
 EMI10.3 
 des cristaux incolores, Pif.: 3., 11B . 



   Dosage perchlorique dans l'acide   acétique   anhydre, en présence d'acétate   mercurique;   
 EMI10.4 
 calculé pour ±1HNS C1 F.1.: 259t8J trouvé: 261,6 Exetüp3.e IiF Wemioxalate de N,N-diméthylôl-méthyl-2-phénylthioéthyl- amine. 



  On mélange de 8,4 parties de l-méthyl-2"phénylthioêthyl-   saine;   de 13,0 parties d'acide formique à 97% et de 9,4 parties de formaldéhyde en solution à 35% est mis à chauffer au bain-marie jus- 

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 qu'à fin du dégagement d'anhydride carbonique. Après addition de 4,3 parties   d'acide   chlorhydrique 12N, l'excès de formaldéhyde et décide      formique est évaporé par chauffage.

   Le mélange réactionnel refroidi est alcalinisé par addition d'un excès d'une solution aqueuse 6N d'hydroxyde de sodium et extrait à l'éther diéthylique; les phases organiques réunies sont lavées à l'eau et séchées sur du sulfate de sodium anhydre, puis évaporées et distillées sous vide, La H,N-   diméthyl-1-méthyl-2-phénylthioéthylamine   (P.Eb.: 130-132 /7   mmllg)   est obtenue avec un rendement de 84% de la théorie. 



   Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre: 
 EMI11.1 
 calculé pour Cil il 17ils P.i.: 195$3; trouvé: 193,4 Une solution de td,N-diméthyl-l-méthyl-2-phénylthioéthyl- amine (2 parties) dans l'éther diéthylique anhydre (25 parties) est traitée par une solution saturée d'acide oxalique anhydre dans l'éther diéthylique anhydre jusqu'à fin de   précipitation.   Le produit ainsi obtenu est isolé et recristallisé à l'éthanol, et se présente sous forme de cristaux incolores, P.F.:   129-130 C.   



   Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre! 
 EMI11.2 
 calculé pour C13H190qNS P.l1. 285,4; trouvé: 289,1   Exemple   V   Hémiaspartate   de   2-phénylthioéthylamine.   



   Une solution de 2,2 parties de thiophénol dans 12 parties d'une solution 6 N d'hydroxyde de sodium est agitée sous atmosphère d'azote et additionnée lentement à la température de reflux d'une so- lution de 4,3 parties de bromhydrate de   2-bromoéthylamine   dans 17 parties d'eau. Le chauffage est maintenu pendant deux heures après la fin de l'addition, puis refroidi à la température ambiante, Le mélange réactionnel est extrait a l'éther diéthylique et les phases organiques réunies et séchées sont évaporées et distillées sous vide. 
 EMI11.3 
 



  La 2-phénylthioéthylamine CP,Db.: 103 c/1 mm ilg) est obtenue avec un rendemept de   65%   de la théorie. 



   Dosage perchlorique dans l'acide acétique anhydre:       

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 calculé pour C8Hil NS P.M. ; 153,2 trouve: 165$4 
Un mélange de   2-phénylthioéthylamine   (1,53 partie), d'aci- de aspartique   (1,38   partie) et d'éthanol (10 parties) est chauffé sous reflux durant une heure et filtré à chaud afin de séparer l'excès d'acide   aspartique.   Le filtrat est évaporé à petit volume et laissé au repos à 0 C jusqu'au lendemain.   L'hemiaspartate   de 2-phénylthio- éthylamine isolé par filtration et recristallisé dans l'éthanol est obtenu sous forme de cristaux, P,F.:   148-1490C.        



   Dosage perchlorique en milieu acétique anhydre: 
 EMI12.2 
 calculé pour: C12 li 1804N2s P,M.: 286,4; trouvé; 292,3   Exemple VI    Chlorhydrate de   N-éthyl-2-phénylthioéthylamine.   



   Un mélange de 1,1 partie de thiophénol, de 2,1 parties de carbonate de potassium anhydre, de 2,35 parties de bromhydrate de 2-   bromo-N-éthylamine   et de 15 parties d'éthanol est reflué durant 2 heures. Le mélange réactionnel est refroidi, filtré pour éliminer les substances insolubles et le filtrat obtenu est évaporé et repris par un   excs   de solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium, puis extrait à l'éther   diéthylique.   Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées sur du sulfate de sodium anhydre, évaporées et distillées sous vide. La   N-éthyl-2-phénylthioéthylamine   (P. Eb.:   135-140 C/10   mm Hg) est obtenue avec un rendement de 75% de la théo- rie. 



   Dosage perchlorique en milieu acide acétique anhydre : 
 EMI12.3 
 calculé pour C10HSNS P.M.: lele3; trouvé: 180,1 
Une solution de   N-éthyl-2-phénylthioéthylamine   (2 par- ties) dans l'éther diéthylique (35 parties) est saturée par un cou- rant gazeux d'acide chlorhydrique anhydre. Le produitprécipité re- cristallisé dans l'isopropanol se présente sous forme de cristaux in- colores, P.F.:   96-97QC.   



   Dosage perchlorique en milieu acide acétique anhydre en présence d'acétate mercurique: 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 calcul' pour (dl0U16N (i) CIe p4H#: s 17 ,8; trouvi 220,1 REVENDICATIONS 
 EMI13.2 
 1. D6riv6$ de la 2-phinylthiodthylamine de la formule générale : 
 EMI13.3 
 
 EMI13.4 
 Où R ttt un 4td' d'hydrogého ou un radical hydrocarboné, un radical î Itydrooarbon6 oubotltuds un radical hydroxy ou alcoyloxy ou un atome d'hâlogènt# 91 fat à Bout Chacun un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarbohd inférieur à chatne remifiée ou non, ou forment avec l'ato- me d'azote adjacent un système   hétérocyclique,   et R3 est un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné infé-rieur, et leurs sels* 
2.

   Dérives de la 2-phénylthioéthylamine suivant la reven- dication 1, caractérisés en ce qu'il s'agit de sels d'acides pharma- ceutiquemeht acceptables comme par exemple des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, ou des acides organiques, tels que l'acide acétique, l'acide   propioni-   que, l'acide citrique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'acide théophylline acétique, 
 EMI13.5 
 3. A titre de composés nouveaux, la 1.méthyloo2-phényl-

Claims

thioéthylamine et ses sels suivant la revendication 2.

4. A titre de composés nouveaux, la N-méthyl-l-méthyl-2- EMI13.6 phënylthio6thylaMine et ses sels suivant la revendication 2.

. A titre de composés nouveaux, la N,N-diméthyl-1-méthyl- 2-phénylthioéthylamine et ses sels suivant la revendication 2.

6. A titre de composés nouveaux, la N-éthyl-1-méthyl-2. EMI13.7 phénylthkéthylàmine et ses sels selon la revendication 2. <Desc/Clms Page number 14> EMI14.1

7# A titre de composta nouveaux^ 14 1 sN-dithyl..ï thyl .ghérylthâ,Qthy.nina et ses x01s, selon il! Hvendicatiol1 2.

3. A titre de composa nouveaux la N-n-propyl-l-m4thyl- 2...phénylthioAthyl.:udne et ses sales selon la revendication 2.

3 A titre de composée nouveaux. 14 14,N-dî-n-propyl-1- mêtliyl-2-phéeiylthloéthylamine et ses sels, selon la revendication 2.

10, A titre de eomposêa nouveaux, la 2-phényl thioéthyla- faine et ses sels, selon la revendication 2. EMI14.2

11. A titre de composer nouveaux, la M-aéthyl-2-phênyl" tkiioêthylamîne et ses sels, selon la revendication 2e lit A titre de composés nouveaux, la N,N-di-m6thyl-2- ph6nylthioéhylamine et ses sels, selon la revendication 2.

13. A titre de composés nouveaux, la N-êthyl-2phênylthio éthylamine et ses sels, selon la revendication 2. EMI14.3

14, A titre de composés nouveaux, la MtN--di-ëthyl-2- phénylthioêthylaraine et ses sels, selon la revendication 2.

15, A titre de composés nouveaux, la N-n-propyl-2-phényl- thioéthylamine et ses sels, selon la revendication 2. EMI14.4

16. A titre de composés nouveaux, la M,N-di-n-propyl'-2- phênylth,aêthylami,ns et ses sels, selon la revendication 2.

17. Procédé de préparation d'un dérivé de la 2-phényl- thioéthylamine suivant les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé réactif d'une cétone aliphatique avec le thiophénol ou un thiophénol substitué, on condense le composé ainsi obtenu avec le formamide, un dérivé N-substitué ou un dérivé N.N- disubstitué du formamide, éventuellement en présence d'acide formique, on hydrolyse le composé non basique formé, et on isole le composé de formule générale 1.

18, Procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce que le dérivé réactif d'une cétone aliphatique est un dérivé de la formule générale: X-CH2-CO-R3 (II) <Desc/Clms Page number 15> où X est un atome d'halogène, tel qu'un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou un radical méthanesulfonyloxy ou p-toluènesulfonyloxy, et R a la signification donnée à la revendication 1.

19. Praaédé suivant la revendication 18, caractérisé en ce que le dérivé réactif d'une cétone aliphatique est un dérivé de la formule générale (II), où X est un atome d'halogène, tel qu'un Atome de chlore, de brome ou d'iode, ou un radical méthanesulfonyloxy ou p- toluènesulfonyloxy, et R3est un groupement méthyle.

20. Procédé suivant les revendications 17, 18 ou 19, ca- ractérisé en ce que la réaction d'un dérivé réactif d'une cétone ali- phatique avec le thiophénol ou avec un thiophénol substitué est réali- sée dans un solvant au¯un diluant inerte dans les conditions opératoi- res utilisées, par exemple, l'eau, les alcools inférieurs, comme par exemple le méthanol. l'éthanol ou l'isopropanol, ou les hydrocarbures, comme le benzène ou le toluène.

21. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 17 à 20, caractérisé en ce que le rapport molaire du thiophénol et du dérivé réactif d'une cétone aliphatique est choisi de préférence voi- sin de 1:1.

22. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 17 à 21, caractérisé en ce que la réaction est réalisée à une tempé- rature comprise entre 25 C et 125 C.

23. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 17 à 22, caractérisé en ce que la réaction est rendue plus rapide ou plus complète en ajoutant au mélange réactionnel, un composé basique, par exemple des hydroxydes, des alcoyloxydes ou des cdrbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux lorsque le solvant utilisé est un alcool, et des métaux alcalins lorsque le solvant utilisé est un hydrocarbure.

24, procédé de préparation d'une 2-phénylthioéthylamine suivant les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'une phényl- thiométhylcétone de formule générale (III) est condensée avec le for- inamide, un dérivé N-substitué ou N,N-disubstitué du formamide selon <Desc/Clms Page number 16> .la relation: EMI16.1 où R, R1et R3ont la signification donnée précédemment.

25. Procédé de préparation d'une 2-phénylthioéthylamine suivant les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'une phényl- thiométhylcétone de formule générale (III) est condensée avec un dérivé N,N-disubstitué du formamide selon la relation: EMI16.2 où R, R1, R2 et R3 ont la signification donnée précédemment* ' 26. Procéda suivant les revendications 24 ou 25, caracté- risé en ce que la condensation est réalisée par chauffage d'un mélan- ge des réactifs cités dans ces revendications, et d'un solvant ou d'un diluant qui peut être un des réactifs, par exemple la formamide ou un formamide N-substitué ou N-N-disubstitué, ou de l'acide formi- que à une température élevée comprise entre 125 C et 250 C pendant un temps compris entre une et vingt-quatre heures.

27. Procédé suivant la revendication 17, caractérisé en ce qu'un composé intermédiaire non basique obtenu suivant la revendi- cation 24 est hydrolysé de préférence par chauffage à reflux dans une solution aqueuse d'un acide minéral fort, par exemple l'acide sulfu-' rique ou l'acide chlorhydrique,pendant une durée de 30 minutes à 24 heures.

28. Procédé de préparation d'une 2-phénylthioéthylamine suivant les revendications 1 ou 2, caractérisé on ce quo les composés de la formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 sont l'un et l'au- tre un radical méthyle peuvent être qbtenus à partir des composés de <Desc/Clms Page number 17> la formula géniale (1) où R1 et R sont l'un et l'autre un atome d'hydrogène, en les chauffant a reflux dans un milieu constitué par de l'acide formique et du formaldéhyde jusqu'à fin du dégagement d'anhydride carbonique, 29. Procédé suivant la revendication 28, caractériel en ce que le rapport molaire de l'amine primaire et du formaldéhyde cet de 1:2 à 1:3 et le rapport molaire du formaldéhyde et de l'acide for- mique est de 1:2 à 1:5.

30. Procédé de préparation d'une 2-phénylthioéthylamine suivant les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que les composés de la formule générale (I) dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène peuvent être préparés par un procédé similaire à celui des revendi- cations 17 à 28 incluses, sauf en ce que le dérivé réactionnel d'une cétone aliphatique est remplacé par un dérivé réactif similaire d'un aldéhyde aliphatique.

31. Procédé de préparation d'une 2-phénylthioéthylamine suivant les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que les composés de la formule générale (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène peuvent être préparés en faisant réagir un dérivé de formule généra- le: EMI17.1 où X est un atome d'halogène comme par exemple un atome de chlore, de brome ou d'iode et R1 et R2 ont la signification mentionnée précédem- ment, ou un sel correspondant comme par exemple un chlorhydrate ou un bromhydrate, avec le thiophénol ou un thiophénol substitué.

32. Procédé suivant la revendication 31, caractérise en ce que la réaction est réalisée dans un solvant ou un diluant inerte dans les conditions opératoires utilisées, par exemple, l'eau, les alcools inférieurs, comme le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, ou les hydrocarbures, comme le benzène ou le toluène. <Desc/Clms Page number 18>

33, Procédé suivant les revendications 31 ou 32. caract'- risé en ce que ls rapport molaire du thiophénol ou du thiophénol sub- stitué et d'un dérivé réactif de formule générale (IV) est choisi de préférence supérieur à 1.

34. Procédé suivant les revendications 31, 32 ou 33, ca- ractérisé en ce que la faction est réalisée à une température com- prise entre 25 C et 125 C, 35, Procédé suivant l'une quelconque des revendications 31 à 34,caractérisé en ce que la réaction est rendue plus rapide et plus complète en ajoutant au mélange réactionnel un composé basi- que approprie, par exemple des hydroxydes, des alcoyloxydes ou des carbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux lorsque le solvant utilisé est l'eau ou un alcool, et des métaux alcalins lorsque le solvant utilisé est un hydrocarbure,.

36. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 31 à 35, caractérisa en ce que la quantité de composé basique utili- sée est comprise entre 100 et 250 moles pour 100 moles de thiophénol.

37. Procède selon la revendication 17, caractérisé en ce due ,le¯.produit de .formule générale (I) peut être purifié par un pro- cédé'approprié comme la distillation, la cristallisation, la distri- bution à contre-courant ou l'absorption.

38. Procédé de préparation des sels des composés de for- mule générale (1) suivant les revendications 1 ou 2, caractérisé en . ce que ces sels peuvent être obtenus à partir des bases libres cor- respondantes en traitant une solution de la base dans un éther, un alcool inférieur ou dans l'eau, ou leur mélange, par une solution d'un acide approprié dans un solvant convenable.

39. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs composés de la formule générale (I) en mélan- ge avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable approprié, 40. Composition pharmaceutique suivant la revendication 39, caractérisée en ce Qu'elle est une composition pharmaceutique so- <Desc/Clms Page number 19> lide comme des comprimés nus ou enrobés, des cachets, des gaules, des suppositoires ou des poudres disparsables.

41, Composition pharmaceutique suivant la revendication 40, caractérisée en ce que les compositions pharmaceutiques solides pour l'usage oral peuvent se préparer en mélangeant un composé con- forme à l'invention, par exemple à du sucre de lait, du sucre en poudre, de l'amidon et du talc, 42. Composition pharmaceutique suivant la revendication 40, caractérisée en ce que les compositions pharmaceutiques solides pour l'usage par voie orale peuvent se préparer en incorporant un composé conforme à l'invention à un véhicule approprié , par exemple le beurre de cacao ou un dérivé des mono-, di- et triglycérides d'acides gras saturés.

43. Composition pharmaceutique suivant la revendica- tion 39, caractérisée en ce qu'elle est une composition pharmaceuti. que liquide pour l'usage oral ou pour l'usage par injections.

44.Composition pharmaceutique suivant la revendication 43, caractérisée en ce que les compositions pharmaceutiques liquider pour l'usage oral peuvent se préparer par exemple, par dissolution d'un composé conforme à l'invention et en outre d'une substance sta- bilisante ou antioxydante, telle que par exemple le bisulfite de so- dium, le p-hydroxybenzoate de méthyle et le p-hydroxy benoazte de propyle dans de l'eau distillée ou dans de l'eau distillée addition- née d'éthanol, de glycérine, de sirops aromatisés.

45. Composition pharmaceutique suivant la revendication 43, caractérisée en ce que les compositions pharmaceutiques liquides pour l'usage par injection peuvent se préparer en dissolvant un com- posé conforme à l'invention dans l'eau distillée éventuellement en présence d'un agent stabilisant ou antioxydant, par exemple le bisul- fite de sodium,et d'un autre véhicule liquide hydroxylé, par exemple la glycérine ou les glycols pharmaceutiquement acceptables.

46, Les dérivés de la phénylthioéthylamine et leurs sels, <Desc/Clms Page number 20> leur préparation, et les compositions en contenant, comme décrit ci-dessus, notamment dans les exemples donnés.