BE529076A - - Google Patents

Description

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   La présente Invention se rapporte à la préparation d'acrylonitriles utiles pour la synthèse de dérivés de pyrimidine. 



   Certains dérivés de pyrimidine correspondant à la formule générale (I) sont connus pour leur action sur la malaria. Dans cette formule R est de l'hydrogène ou un groupe alkyle comptant de 1 à 4 atomes de carbone et W et Z sont tous deux des atomes d'hydrogène ou de halogène, ou bien l'un est un atome de halogène et l'autre de l'hydrogène. 
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   Ces dérivés de pyrimidine peuvent être obtenus par une série de réactions illustrée par les formules (II) à (VI) où le symbole Ar désigne le groupe phényl ou phényl substitué de la   formùle   (I), le groupe R est pris dans le sens indiqué plus haut et les groupes R' et R" représentent des ra-   dicaux   alkylesinférieurs. 
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   Dans cette série de réaction on fait réagir un arylacétonitrile (II) avec un ester alyphatique (III) pour obtenir un alpha-acyl-arylacétonitrile (IV). forme tautomère de l'alpha-aryl-bêta-hydroxy-bêta-alkylacrylonitrile (V). Si l'on fait réagir ce dernier avec un agent d'alkylation tel qu'un composé alkyl-diazo ou un orthoester, l'alpha-aryl-bêta-alkoxy-bêtaalkyl-acrylonitrile (VI) formé peut réagir facilement avec la guanidine en donnant la pyrimidine (I). 



   On a trouvé à présent que les   alpha-aryl-bêta-alcoxy-bêta-alkyl-     acrylonitriles   de la formule (VI) peuvent être obtenus directement à partir des   arylacétonitriles   (II) en faisant réagir ces derniers avec un orthoester approprié. 

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 Suivant la présente invention  dans un procédé de préparation 
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 d9acrylonitriles de la formule générale (VI) on fait réagir un arylacéto- nitrile de la formule (II) avec un orthoester de la formule générale   (VII)   
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Dans cette formule R est pris dans le sens défini plus haut et R" est un groupe alkyle   inférieur   comptant de 1 à 4 atomes de carbone,, de préférence de 2 à 4 atomes de carbone. On obtient les meilleurs résultats quand R" est un groupe éthyle. 



   Pour la mise en oeuvre du procédé de l'invention, les ingrédients peuvent être simplement mélangés et chauffés à reflux. Cependant, la vitesse de réaction est limitée par la température qu'on peut obtenir dans ces conditions. Une vitesse de réaction supérieure peut être obtenue en ajoutant l'orthoester (qui est l'ingrédient à point d'ébullition le plus bas) par petites portions et par intervalles à   l'arylacétonitrile   chauffé. 



  De cette manière. on peut utiliser une température de réaction plus élevée et réduire par conséquent le temps nécessaire pour que la réaction soit complète. Pendant la réaction, il se forme un alcool R"OH qui est chassé par distillation à mesure qu'il se forme. A la fin de la réaction l'acrylonitrile peut être cristallisé du liquide de réaction.. ou bien l'acrylacétonitrile n'ayant pas réagi peut être séparé par distillation fractionnée sous pression réduite et l'acrylonitrile restant peut alors être purifié ou utilisé à l'état brut pour le transformer en pyrimidine, L'acrylacétonitrile récupéré peut être réemployé.

   Un rendement élevé en produit dési-   ré,   compte tenu de la matière de départ récupérée, a été obtenu, et le procédé a pour avantage de fournir une réaction unique permettant d'obtenir une matière qui ne pouvait être préparée antérieurement qu'en deux phases. 



   L'invention sera décrite avec référence aux exemples cités où toutes les températures sont données en degrés Centigrades. Dans ces exem- 
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 ples, la 2s4-diamino-pyrlmidlne préparée à partir de l'acrylonitrile par réaction de ce dernier avec la guanidine est décrite pour caractériser l'a-   crylonitrile lui-même.   EXEMPLE 1.- 
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 On chauffe ensemble à reflux 50 g de I1.-'chlorophényl-acétoni- trile et 30 g = 0.5 mole   d'orthopropionate   d'éthyle. et l'alcool éthylique formé pendant la réaction est séparé dans une courte colonne de fractionnement.

   A mesure que l'orthoester réagit, la température du liquide chauffé à reflux s'élève et atteint 1800 après 20 heures environ ; on ajoute alors encore 30 g = 0.5 mole d'orthopropionate d'éthyle par portions de 5 g par intervalles pour que la température ne dépasse pas 185 . Après 87 heures, le liquide de réaction est soumis à une distillation fractionnée (12 mm de 
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 pression) pour obtenir 25a1 g de -chlor,cJphénylaacétonïtrile n'ayant pas réagi et 35..4 g d'aLpha ,ch7phényl-bêta-éthoxy bêta-éthylacrrlonitrile. 



  Cet acrylonitrile est une huile qui chauffée à reflux avec une solution de guanidine (préparée à partir du chlorhydrate (25 g) et d'éthoxyde de sodium en solution dans l'éthanol) pendant 18 heures, donne 28.3 g de   2:4-diamino-   
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 5-p-chlorophényl-6-éthylpyrimidine sous forme de prismes fondant à 234-236 . 



  EXEMPLE 2.On fait réagir 30 g de LD-ch]Pmphénylacétonitrile et 20 g + 20 g d'orthoacétate d'éthyle comme dans l'exemple la Après 65 heures, on laisse reposer le liquide de réaction à 0  pendant 2 jours et on obtient 6.0 g de 
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 cristaux d'alpha-R=chlorophényl-bêta-éthoxy-bêta-méthy1acrylonitri1e fondant 

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 à 113-115 . identique à la matière obtenue par réaction de l'orthoester 
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 éthylique avec l'alpha-acétyl-p-chlorophénylacétonitrile. La distillation des liquides formés donne 17 g de p-.chlorophénylacétonïtrïle n'ayant pas réagi et il reste une huile foncée   (14.9   g) qui. par chauffage à reflux avec un léger excès de guanidine en solution alcoolique, donne 5,5 g de   2:4-diami-   
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 no-5-2-chlorphényl-6-méthylpyrimidine fondant à 266-267 . 



  EXEMPLE 3.On fait réagir 30 g de 3:4-dichlorophênylacétonitrile avec 20 g + 15 g   d'orthopropionate   d'éthyle, comme dans l'exemple 1. Après 24 heures, on sépare une petite quantité d'orthoester n'ayant pas réagi par distillation (12 mm de pression) du liquide de réaction contenant l'alpha- 
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 (3:4-dichlorophényl)-béta-éthyl-acrylonitrile et on ajoute à ce liquide une solution de guanidine (préparée à partir de 20 g du chlorhydrate et d'éthoxyde de sodium en solution dans l'éthanol). On chauffe le mélange à reflux 
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 pendant 20 heures pour obtenir le 2-.4-diamino-5-(3':45-dïchiomphényl)-6- éthylpyrimidine   (25.1   g). point de fusion 235-236 .

   EXEMPLE 4. - 
 EMI3.5 
 On fait réagir comme dans l'exemple 1. 30 g de ¯D-ohlorophényl-   acétonitrlle   et 25 g + 40 g d'orthopropionate d'isobutyle. mais on laisse monter la température du liquide de réaction à 220 ,sana dépasser cette température. Après 22 heures, on soumet le liquide de réaction à une distillation fractionnée (12 mm de pression) pour obtenir 16.3 g de p-chloro- 
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 phénylacétonitrile n'ayant pas réagi et comme résidu l'alpha-p-chlorophê-   nyl-bêta-isobutoxy-bêta-éthylacrylonitrile     (22,8   g)o Ce dernier composé,, par chauffage à reflux pendant 22 heures, avec une solution de guanidine (préparée à partir de 13 g de chlorhydrate et d'éthoxyde de sodium en solu- 
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 tion dans l'éthanol) donne la 2:

  4-dlamï,no-5-p-chlorophényl.6-éthylpyrimï..- dine (15.1 g) point de fusion 234-236 . 



    EXEMPLE 5.-   
On ajoute par petites portions et par intervalles 60 g d'or- 
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 thopropionate d'éthyle à 50 g de ±-chlorophénylacétonitrile chauffé, pour que la température du liquide chauffé à reflux ne s'élève pas à plus de 230  et ne tombe pas en dessous de 220 . La réaction est complète après 
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 5 heures. A partir du liquide de réaction. contenant l'alpha-.}2-chloropné.. nyl-béta-éthoxy béta-éthyl-acrylon:Ltrile, on obtient par le procédé de l'exemple 1  25 g de .}2-chlorophénylacétonitrile n'ayant pas réagi et 28 g de 2t!+-diamino-5--p-chltrhény.--éthy:.pyrimïd.ne, point de fusion 234-236 . 



    EXEMPT   6.- 
La réaction est complète après 3 heures lorsqu'on fait réagir 10 g de 3:4-dichlorophénylacétonitrile et 12,5 g d'orthopropionate d'éthyle. comme dans l'exemple 5. mais à une température de 200 à 210 . Le liquide de réaction est ensuite refroidi. ensemencé et laissé au repos à 0 . On recueille ensuite les longues aiguilles prismatiques incolores d'alpha- 
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 (3s4-dichlorophényl-bêta"éthoxy-beta-éthylacrylonitrile (5.3 g), point de fusion 89-90 . on les lave par un peu d'alcool froid et on chauffe les liqueurs réunies au bain de vapeur sous pression réduite. L'huile restante est chauffée à reflux avec un léger excès de guanidine en solution alcoo- 
 EMI3.11 
 lique et on obtient 2.0 g de 2s4-diamino.-5-(3:4-diehlerphényl)-.6-éthylpyrï   midine,   point de fusion 235-236 . 



    EXEMPLE 7.-  
La réaction est lente et prend 20 heures lorsqu'on chauffe 24 g de phénylacétonitrile avec 36 g d'orthopropionate d'éthyle comme dans l'exemple 5. On sépare du liquide de réaction par distillation fractionnée (12 mm de pression) 19.8 g de phénylacétonitrile n'ayant pas réagi, et 
 EMI3.12 
 on chauffe les 5.2 g d'aJ..pha-phényl-bêta-éthoxy-bêta-éthylacrylon1tr11e huileux restants, à reflux avec de la guanidine en solution alcoolique pour 

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 EMI4.1 
 obtenir 2.8 g de 2µ4-dlamlno-5-phényl-6-éthylpyrlmldlnet point de fusion   242-243 ..   



    EXEMPLE   8.- 
 EMI4.2 
 On chauffe 20 g de J2-chlorophénylacétonitrile et 23,6 g d'ortho-n-valérate de méthyle comme dans l'exemple 5 Après 14 heures, on chauffe le liquide de réaction dans le vide pour éliminer l'orthoester n'ayant éventuellement pas réagir puis on le dissout dans l'alcool chaud (30 cm ) et on le laisse reposer. On recueille et on lave à l'alcool 5.75 g d'un sous-produit cristallin fondant à   148-151    (point de fusion   152-153    après purification).. On distille les liqueurs réunies sous 12 mm de pression et 
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 on obtient 3A7 g de µehlorophénylacétonitnle n'ayant pas réagi. et ensuite. sous 0.1 mm de pression. 4,4 g d'une huile jaune constituée par l'alphachTDphény'1-beta-méthoxy-beta-n-butylaciylonltrlle point d'ébullition 120- 1800.

   Cette huile chauffée avec de la guanidine en solution alcoolique donne la 2s4-dlamlno-5-B-chToB3phényl-6-a-butyl-pyrlmldlne (2,9 g). point de fu- sion 208-209 . 



    EXEMPLE 9.-    
La réaction de p-chlorophénylacétonitrile (20 g) avec l'orthopropionate de méthyle (19.5 g) chauffés ensemble comme dans l'exemple 5 est complète après 12 heures. Le liquide de réaction contenant   l'alpha-p-chlo-     rophényl-bêta-méthoxy-bêta-éthyl-acrylonitrile   est traité comme dans l'exemple 8. ce qui donne des cristaux (2a6 g) d'un sous-produit fondant à 192-193  
 EMI4.4 
 (point de fusion 194-195  après purification). 5,9 g de j2-chlorophény1acétonitrile n'ayant pas réagi et 0,1 g de 2â1,.-d.iaminom5 p-chlorophényl-6-éthyl-   Pyrimidine,   point de fusion 234-236 . EXEMPLE 10.- 
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 On chauffe ensemble 20 g de p-chlorophénylacétonitrile et 39 g d'ortho-n-valérate d'isobutyle comme dans l'exemple 5.

   Après 5 1/2 heures le liquide de réaction contenant l'alpha-j2-chloro-phényl-bêta-isobutoxy-ootan-butylacrylonitrile est traité et donne 13,5 g de n-chlorophényl-acétonitrile n'ayant pas réagi et 6a9 g de 2s4'-dlaD!lRO-'5-*E-chlorophényl-6-n-butyl- pyrimidine.. point de fusion 208-209. 



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 1.- Procédé de préparation d'acrylonitriles de la formule générale EMI4.6 où R est de l'hydrogène ou un groupe alkyle comptant de 1 à 4 atomes de car- bone W et Z sont tous deux des atomes d'hydrogène ou de halogène ou bien l'un est un atome de halogène et l'autre de l'hydrogène et R" est un groupe alkyle comptant de 1 à 4 atomes de carbone., caractérisé en ce qu'on fait réagir un arylacétonitrile de la formule générale.

   <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 avec un orthoester de la formule générale EMI5.2 2.- Procédé suivant la revendication 1. caractérisé en ce que R" est un groupe alkyle comptant de 2 à 4 atomes de carbone, 30- Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R" est un groupe éthyleo 4.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes. caractérisé en ce que les Ingrédients sont chauffés ensemble à reflux.

   5. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 3. caractérisé en ce que l'orthoester est ajouté par petites portions et par intervalles à L'acétonitrile chauffé, 60- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes. caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acrylonitrile avec de la guanidine pour obtenir une pyrimidine de la formule générale EMI5.3 où RA W et Z ont le même sens que dans la revendication 1.

   70- Procédé de préparation d'acrylonitriles en substance comme décrit ci-dessus, 80- Arcylonitriles obtenus par un procédé en substance comme décrit ci-dessuso