CH320944A

CH320944A - Verfahren zur Herstellung von Pregnanderivaten

Info

Publication number: CH320944A
Authority: CH
Inventors: Harold Levin Robert; John Magerlein Barney; Raymond Hanze Arthur
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1952-03-20
Filing date: 1953-03-11
Publication date: 1957-04-15

Description


  Verfahren zur Herstellung von     Pregnanderivaten       Vorliegende Erfindung bezieht sich auf  ein Verfahren zur     Herstellunug    der neuen       3-Oxy-    oder     Acyloxy-11.',177a-dioxy-pregnan-          20@-one.     



  Die nach dem     Verfahren    erhältlichen  neuen Verbindungen lassen sich durch fol  gende     .Strukturformel    darstellen:  
EMI0001.0008     
    in der R. Wasserstoff oder den     Acylrest    einer       organisehen        Monoearbonsäure,    insbesondere  einer solchen mit einem bis einschliesslich acht       Kohlenstoffatomen    bedeutet.  



       Solehe        Säuren    sind Ameisen-, Essig-,     Pro-          pion-,    Butter-,     Valerian-,        Capron-,@        Heptyl-,          Caprylsäure,        Cyclopentancarbonsäure,        Cyclo-          hexancarbonsäure,        Cyclopentylpropion-,        Ben-          zoe-,        Toluy        lsäure    und     dergleiehen.     



  Die neuen     Verbindungen    sind wertvolle       Produkte    für die Synthese physiologisch ak-         tiver        :Steroide,    wie     Cortison    und     Kendalls    Ver  bindung F, sowie für die     Synthese    von     11ss-          Oxy-steroiden.    Ausserdem besitzen     sie    an sich  schon eine gewisse     physiologische    Wirkung.

    So kann man zum Beispiel     das    Acetat von       Kendalls    Verbindung F aus     dem    neuen       3,11ss,17a-Trioxy-pregnan-20'-on    herstellen, in  dem man es mit Brom in Chloroform     bromiert     und in das so erhaltene     2'1-Brom-derivat    mit       Kaliumacetat    in Essigsäure die     21-Aeetoxy-,          gruppe    einführt.

   Das so erhaltene     3.,11ss,l#7a-          Trioxy-21-acetoxy-pregnan-2,0-on        wird    nach  dem Verfahren von     Oppenaur    in     3@Stellung     selektiv     oxydiert    und die     erhaltene        3--Keto-          verbindung    mit Brom in     Essigsäure    in     das.          3=Keto-4-bromderivat        übergeführt,    das     durch     Behandlung mit.

       Semicarbazidchlorhydrat    un  ter Abspaltung von Bromwasserstoff und Aus  bildung einer     Doppelbindung    zwischen den       Kohlenstoffatomen    4 und bin das     3=Semi-          carbazon    übergeht. Durch Entfernung der       Semicarbazongruppe    mit     Brenztraubensäure     erhält man das Acetat von     Kendalls        Verbin-          d-ung    F.

   Die     3-Acyloxy-11ss,17.a-dioxy-pregnan-          2ss-one    können in gleicher Weise in das Acetat ;  von     Kendalls        Verbindung    F     übergeführt    wer  den,     indem    man- zuerst die     3-Acyloxygruppe     mit verdünnter Natronlauge     ztu        '3-Oxygruppe     verseift.  



  Die im erfindungsgemässen Verfahren als     i     Ausgangsstoffe     verwendeten-    neuen 3-Oxy-      oder     Acyloxy-17a-oxy-pregnan-11,20-dion-20-          ketale        entsprechen    folgender Formel:

    
EMI0002.0004     
    in der R Wasserstoff oder den     Acylrest    einer  organischen     Monocarbonsäure,    und     Y    die  durch     Ketalbildung    geschützte     Oxogruppe          -darstellen.    Diese entspricht in der Regel der  Formel  
EMI0002.0011     
    wo R' Wasserstoff oder eine     niedrige        Alkyl-          gruppe,    insbesondere mit 1 bis 6 Kohlenstoff  atomen,     wie        Methyl,    Äthyl,     Propyl,        Isopro-          pyl,

          Butyl,        Amyl,        Isoamyl,        Hexyl    und der  gleichen, bedeutet und n 1 oder 2 ist. Man  erhält diese Ausgangsstoffe zum Beispiel       durch:

      Erhitzen eines     3-Oxy-    oder     3-Acyloxy-          17a,oxy-pregnau-11,20-d'ions        inft    einem     ketal-          bildenden    Mittel aus der Gruppe der     Alkan-          1,2-diole    und     A1kan-1,3=diole,        wie    zum Bei  spiel     Äthylenglykol,        Propan-1,2=diol,        Butan-          1,?        diol,        Pentan-1,2-diol,        3,-Methyl-pentan-1,

  2-          diol,        Hexan-1;3-diol,        Octan-1,2@diol    und der  gleichen, in Gegenwart eines .Säurekatalysa  tors, wie     zum    Beispiel p -     Toluolsidfosäure,          Naphthalinsitlfosäure,        Benzolsulfosäure,        o-          @Chlor-benzolsulfosäure,    Salzsäure und Schwe  felsäure, wie dies weiter hinten in den Prä  parationen     21ff    näher beschrieben wird.

       3a,17a-          Dioxy-pregnan-11,20Ldion    und     dessen.        3-Ester     können erhalten werden nach     Kritchevsky,          Garmaise    und     Gallagher,    J.

   Am.     Chem.        Soc.,     74,     483        (19522).        ,3.,1'71a#-Dlioxy-pregnan-11,20-          dion    und dessen     3-Ester    werden     aus    dem be-    kannten     3ss-Oxy-pregnan-11,20-dion    [von     Euw,          Lardon    und     Reichstein,        Helv.        Chim.    Acta, 27,        & 21        (19@)],        wie*in    der     Präparation    1, A bis  D,

   beschrieben, erhalten.  



  Nach dem Verfahren der vorliegenden Er  findung stellt     mann        3-Oxy-    oder     Acyloxy-          11fl,17,a    -     dioxy    -     pregnan-20-one    dadurch her,  dass mann auf ein     17a-Oxy-pregnan-11,20-dion-          20-ketal,    das in     3-Stellung    eine     Oxy-    oder     Acyl-          oxygruppe    aufweist, deren     Acylradikal    von  einer organischen     Monocarbonsäure    abgeleitet  ist, ein     Reduktionsmittel,

      wie zum Beispiel ein  gemischtes     Metallhydrid    oder Wasserstoff in  Gegenwart eines Katalysators einwirken lässt,  das entstandene     Produkt        hydrolisiert    und  das entstandene     3@-Oxy-    oder     Acyloxy-11f        17a-          dioxy-pregnan-20-on    isoliert.

      Zweckmässig verfährt man wie     folgt:    das       3-Oxy-    oder     Aeyloxy-17a        oxy-pregnan-11,20-          dion-20@ketal    wird mit. einem     Lösungsmittel          vermischt.,    das unter den bei der Reaktion  herrschenden Bedingungen nicht     reagiert.    Die  Mischung wir- dann     inilt    einem gemischten  Metallhydrid, wie zum Beispiel     Lithium-Alu-          miniumhydrid,        Natrium-Borhydrid,

          Lithiuun-          Bor'hydrid        und    dergleichen,     reduziert.    Man  kann auch andere chemische Reduktionsmittel  oder Wasserstoff in Gegenwart von Katalysa  toren, wie Platin,     Palladium-Kohle,        Ranev     Nickel     und    dergleichen, verwenden. Die Art  des     verwendeten        Lösungsmittels    hängt teil  weise von der     Löslichkeit    des     Ausgangs-          steroids,    der Reaktionstemperatur und dem  verwendeten     Reduktionsmittel    ab.

   Bei Ver  wendung von gemischten Metallhydriden eig  nen sich Lösungsmittel,     -wie    Äther,     Tetrahydro-          furan,    Benzol,     Alkane    und dergleichen,     sowie     manchmal Wasser. Bei Anwendung anderer  chemischer Methoden oder katalytischer Me  thoden eignen sich     Lösungsmittel,    wie Äther,       Dioxan,    Alkohol und dergleichen,     sowie     manchmal Wasser.

   Gemäss einer bevorzugten       Ausführungsform    des Verfahrens wird das       Ausgangssteroid    in einem     inerten    Lösungs  mittel, wie zum Beispiel Benzol, gelöst und  mit einem gemischten     Metallhydrid,    vorzugs  weise     Lithiiim-Aluminiumhydrid,    das vorher      mit einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel  Äther, vermischt wurde, zusammengebracht.  



  Während der Reduktion hält man die Tem  peratur in der Regel     zwischen    etwa 0      und     100  C, wobei man Temperaturen zwischen  etwa Zimmertemperatur und der Siedetem  peratur der Mischung bevorzugt.. Die Reak  tionszeit kann 30 Minuten bis etwa 8 'Stun  den und mehr betragen.

   Bei Verwendung eines  gemischten Metallhydrids, wie     Lithium-Alu-          miniumhydrid,        führt    man die Reduktion  zweckmässig zunächst bei Temperaturen zwi  schen etwa     0     und     50     C, vorzugsweise bei  Zimmertemperatur;

   durch, während man ge  gen das Ende der Reaktion höhere     Tempera-          tiiren    anwendet, wobei die Siedetemperatur  der     Mischung    in der Regel die obere     Grenze     darstellt.     Vorzugsweise    mischt und rührt man  die     Reaktionsteilnehmer    etwa eine     Stunde    bei  Zimmertemperatur, wonach man     auf    die       Rückflusstemperatur    der Mischung aufheizt.  Die Gesamtdauer der Reaktion hängt zum  Teil vom Verhältnis der Reaktionsteilnehmer,  zum Teil von der angewendeten Temperatur  ab.

   In der Regel verwendet man das gemischte  Metallhydrid in einem wesentlichen     über-          schuss,    der 1- bis     l0Ofacli    oder grösser sein  kann, wobei ein 5- bis     5,Ofacher    Überschuss be  vorzugt wird. Arbeitet man mit Wasserstoff  und Katalysatoren als     Reduktionsmittel,    so  schüttelt man die     Mischung    der Ausgangsver  bindung, Lösungsmittel und Katalysator mit  Wasserstoff,     bis    die theoretisch erforderliche  Menge Wasserstoff     absorbiert    ist.

   In den  meisten Fällen verläuft die Reduktion bei  Zimmertemperatur und einem Wasserstoff  druck von 1 bis 3     Atmösphären    vollkommen  befriedigend, doch lassen sich auch höhere  Temperaturen und Drucke anwenden. Bei  Verwendung von     Lithium-Alluniniumhydrid     als Reduktionsmittel findet ausser der     RedLik-          tion    der     11-Ketogruppe    noch die Umwand  lung der     Estergruppe    in     3-Stellung    in die       IIyd'roxylgruppe    statt.

   Falls die     Estergruppe     in     3-,Stellung    erhalten bleiben soll, muss man  andere Reduktionsmittel, wie zum Beispiel Na  trium -     Borhydrid,        Lithiiun    -     Borhydrid    oder  Wasserstoff mit Katalysatoren verwenden.    Es ist auch möglich, das Produkt nach der       Reduktion    wieder zu     acylieren.     



  Wenn     die    Reduktion praktisch beendet ist,  wird etwa vorhandenes überschüssiges Reduk  tionsmittel zerstört. Falls ein gemischtes     Me-          tallhydrid    oder ein anderes     chemisches    Reduk  tionsmittel verwendet wurde, zum Beispiel       Lithiiun-Aluminiiunhydrid',    wird letzteres zer  setzt, indem man in der Regel tropfenweise       -unter    Rühren, ein     Reagens,    wie Wasser, was  serhaltigen Äther,     Alkohol,    Alkohol - Äther  mischungen, wässerigen     Alkohol,

          verdünnte          wässerige    Salzsäure     und    .dergleichen, zusetzt,  wobei das     Reaktionsprodakt    in der organi  schen Phase gelöst bleibt. Wenn katalytisch       reduziert        wurde,    so     wird    der Katalysator  durch Filtration     entfernt.        Gewünschtenfalls     kann man das durch     Reduktion    erhaltene     3-          Oxy-    oder     Acyloxy-11.,

  1.7a-dioxy-pregnan-920-          ketal    nach irgendeiner bekannten     -Methode     aus der organischen     Lösung        isolieren,    indem  man beispielsweise das     Lösungsmittel        durch     Destillation entfernt. Oft ist es vorzuziehen,  das     Reduktionsprodukt    nicht zu isolieren, da  die aus dem     Reduktionsprozess    anfallende Lö  sung genügend     rein    ist zur     Verwendung    in  der zweiten Stufe des erfindungsgemässen Ver  fahrens.  



  Eine Lösung des     3-Oxy    oder     Acyloxy-          11ss,17a-dioxy    -     pregnan    - 20 - an - 20 -     ketals    in  einem organischen     Lösungsmittel,        das    dasselbe  sein kann, wie das aus der vorherigen Reduk  tionsstufe aus der der Katalysator oder  das überschüssige Reduktionsmittel entfernt  wurde, wird mit einem     hydrolysierenden    Mit  tel vermischt. In der Regel verwendet man  einen     überschuss    einer wässerigen     Mineral-          säurelösiung,    wie Schwefelsäure, Salzsäure und  dergleichen.

   Man kann in gewissen Fällen  auch Essigsäure, andere organische Säuren  oder andere sauer reagierende .Stoffe verwen  den. Der Überschuss an     hydrolysierendem    Mit  tel kann eins bis hundertfach sein, wobei ein  fünf- bis zehnfacher Überschuss     bevorzugt     wird. Man rührt das     Reaktionsgemisch    in der  Regel etwa     24.Stunden    bei Zimmertemperatur.  Die Reaktionszeit kann länger sein oder auch  nur eine Stunde betragen. Sie ist abhängig      vom     Ketal,    der     Reaktionstemperatur    und der  Konzentration des     hydrolysierenden    Mittels.

    Höhere     Konzentrationen        und    Arbeitstempera  turen setzen in der Regel die Reaktionszeit  herab. Man kann bei T     emperaturen        zwischen     etwa 0  C und dem Siedepunkt der Mischung  arbeiten. Wenn die Mischung aus mehr als  einer Phase besteht, empfiehlt es sich, zu       rühren.     



  Nach Beendigung der Hydrolyse wird das  Produkt nach irgendeiner der üblichen Me  thoden isoliert.     Wenn    die     Mischung    zum Bei  spiel aus einer organischen Schicht und einer  wässerigen     ;Schicht    besteht, trennt man die  organische Schicht ab, extrahiert die wässe  rige Schicht mit einem organischen     Lösungs-          mittel    und     vereinigt    die Extrakte mit der       organischen        ischieht.    Die     organische    Phase       wird    dann mit Wasser gewaschen und über  einem     Trocknungsmittel,

      wie wasserfreiem  Natriumsulfat getrocknet. Das     Trocknungs-          mittel        wird    durch Filtration entfernt     -Lind    das       Lösungsmittel    verdampft. Der     Rückstand    kann  dann durch     Umkristallisieren    aus einem ge  eigneten Lösungsmittel gereinigt werden.  



  Die Ausgangsstoffe können folgender  massen hergestellt werden:         Präparation   <I>1:</I>    A.     .3ss-Oxy-pregnan        -11,20-        dion    (8,18 g)  werden in einer     Mischung    von 50     cm3    Essig  säureanhydrid     und    2     Gm3        Pyridin    gelöst und       24        ,Stunden    bei     Zimmertemperatur    stehen ge  lassen..

   Dann giesst man in     325    eins Wasser  und lässt mehrere     Stunden    bei Zimmertem  peratur stehen, wobei sieh das überschüssige       Essigsäureanhydrid    zersetzt. Das feste     Pro-          dukt    wird     abfiltriert    und im Vakuum ge  trocknet.

   Nach zweimaligem     Umkristallisieren     aus     wässerigem    Aceton erhält man<B>2,76</B> g  Produkt vom     'Schmelzpnkt   <B>155</B> bis     1162 .    Wie  derholtes     Umkristal'lisieren    aus wässerigem  Aceton gibt das     3,f-Acetoxy-pregnan-11,20-          lion,        (a)D        -I-        9,9         (-Chloroform)-.     
EMI0004.0056     
  
    Analyse: <SEP> Prozent <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C23H3404-.
<tb>  C <SEP> <B>7</B>3,9; <SEP> H <SEP> 9,10
<tb>  gefunden: <SEP> C <SEP> 73;69; <SEP> 11 <SEP> 9,02:       B.

   Eine     Mischung        von   <B>2,75</B> 5 g des so her  gestellten     3fl    -     Acetoxy    -     pregnan-11,20    -     dions,     0,73 g     p-Toluol-s-Lilfosäuremonohydrat        und     90     cm3        Essigsäureanhydiid=    wird zum Sieden  erhitzt     und    drei Stunden langsam destilliert,  wobei 71 eins übergehen.

   Man destilliert un  ter     vermindertem        Di#Lick    weitere 15     cm3    ab,  kühlt und verdünnt mit 85     cm3    Äther,  wäscht mit     1prozentiger    wässeriger     Biearbonat-          lösung    und Wasser und trocknet über wasser  freiem Natriumsulfat. Nach Entfernen des       Natriumsulfats    und     Abdestillieren    des Äthers  verbleiben     3,5    g     3,,11,.20    -     Triacetoxy    - 9     (11)-          17'(20)-pregnadien    als glasiger Rückstand.    C.

   Die     3y5    g des     3f,11,20,:Triacetoxy-9(11)-          1'7(20)=pregnadiens    aus B werden in 17     cms     Chloroform gelöst und die     Lösung    auf 0 bis  5  C abgekühlt, dann gibt man     unter        Rühren     eine     Mischung    von 170 mg wasserfreiem     Na-          triumacetat        und    7,7     em3    38prozentiger Per  essigsäure zu, wobei man die Temperatur auf  0 bis 5  C hält.

   Man     rührt    10 Minuten bei  dieser Temperatur, lässt auf Zimmertempera  tur erwärmen     und    rührt dann weitere 90  Minuten. Dann verdünnt man     mit    80     cm3     Äther, wäscht viermal mit je 15     cm3    5pro  zentiger     Natronlauge    und dreimal     mit    je  15 e m3 Wasser und trocknet über wasser  freiem     Natriumsulfat.    Nach Entfernung des       Trocknungsmittels    und     Abdestillieren    der Lö  sungsmittel     unter    vermindertem     Druck    er  hält man 3;

  5 g 1.7     (20,)-Oxydo-3@fl,11,20-tri-          acetoxy-9@(11)-pregnen    als viskoses Öl.    D. Das     17(20)-OxYdo-3y3,11,20-triacetoxy-          9(11)-pregnen    aus     Ü    (3;5 g) wird in 66     em3     Alkohol gelöst, 66     eins    normale wässerige  Salzsäure zugegeben und die Lösung 30 Stun  den bei     Zimmertemperatur    unter Stickstoff  atmosphäre     gerührt.    Dann giesst man in  250     cm3    Wasser und extrahiert die Suspension  viermal mit; 50     em3    Chloroform.

   Nach Ab  destillieren des Lösungsmittels erhält man  2,74 g rohes     3ss,17a-dioxy-priegnan-11,20-dion.     Durch     Acetylierung    mit     Essigsäureanhydrid          und        Pyridin    bei Zimmertemperatur erhält  man das     3-Acetat.         E.

   In gleicher Weise wie in folgender       Präparation    2 stellt man aus dem gemäss  D erhaltenen     3,,17a-Dioxy-pregnan-11,20-dion     durch Umsetzung mit     Äthylenglykol    in Ge  genwart von     p=Toluolsulfosäure    das     3ss',17a-          Dioxy        -pregnan-11,20-dion        -'210    -     äthylenglykol-          ketal    her..

    
EMI0005.0011     
  
    <I>Präparation <SEP> 2:</I>       Eine Mischung von 2i60 mg     3,a,1'7a-Dioxy-          pregnan    -11,20 -     dion,    5     cm3        Äthylenglykol,     50 mg     p-Toluol    -     sulfosäuremonohydrat    und  100     em3        Benzol        werden    in einen mit Rück  flusskühler versehenen Kolben gebracht. Der  Kühler weist einen Wasserfänger auf, durch  den die rückfliessenden     kondensierten    Dämpfe  hindurchgehen müssen. Man erhitzt 5 Stunden  am     Rückfluss    und rührt gleichzeitig.

   Das ge  bildete Wasser destilliert kontinuierlich mit  dem Benzol ab und wird im Wasserfänger  gesammelt. Dann kühlt man die Mischung und  giesst sie in verdünnte     Natriumbicarbonat-          lösung.    Die     Benzolsahicht    wird abgetrennt,  mit Wasser gewaschen und zur 'Trockne ver  dampft..

   Der Rückstand wird über 40' g      Flori-          sil     (synthetisches     Magnesiumsilikat)        chromato-          graphiert,    wobei man zur     Eluierung    je 80     cm3     Portionen     Äthylendichlorid    mit     ziulehmendem     Gehalt an Aceton verwendet. Das mit     Äthylen-          dichlorid-Aceton    (12.:1 und 8:1)     eluierte     Produkt wiegt nach Entfernung der Lösungs  mittel 141 mg.

   Nach     Umkristallisieren    aus       Benzol-eSkelly        'Solve    B  erhält man 50 mg       3a-17;ai-Dioxy    -     pregnan        -11,20-dion-20@-äthylen-          Lrlykol-ketal    vom Schmelzpunkt     144    bis 146  C.  
EMI0005.0047     
  
    Analyse: <SEP> Prozent <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C23113605:
<tb>  C <SEP> '70,37; <SEP> <B>1-1</B> <SEP> 9,25
<tb>  gefunden: <SEP> C <SEP> 70,65; <SEP> H <SEP> 9,2:8.

       
EMI0005.0048     
  
    <I>Prdparation <SEP> 3:</I>
<tb>  In <SEP> gleicher <SEP> Weise <SEP> wie <SEP> in <SEP> Präparation <SEP> 2
<tb>  stellt <SEP> man <SEP> aus <SEP> einer <SEP> Mischung <SEP> von <SEP> 1;5 <SEP> Milli  mol <SEP> 3a,17a-Dioxy-pregnan-11,20-dion, <SEP> 2@8 <SEP> Milli  mol <SEP> Propan <SEP> 1,2-diol, <SEP> 50' <SEP> mg <SEP> p-Toluolsulfo  säuremonohydrat <SEP> und <SEP> 50 <SEP> em3 <SEP> Benzol <SEP> das
<tb>  3a,17a-Dioxy <SEP> - <SEP> pregnan-11,20-dion-2ü.-(propan  1,2-diol)-keta1 <SEP> her,     
EMI0005.0049     
  
    <I>Prdparation <SEP> 4:

  </I>
<tb>  In <SEP> gleicher <SEP> Weise <SEP> wie <SEP> in <SEP> Präparation <SEP> 2
<tb>  stellt <SEP> man <SEP> aus <SEP> '3@a,17a-Dioxy-pregnan,11,20  dion <SEP> unter <SEP> Verwendung <SEP> von <SEP> Butan-1,2-diol
<tb>  als <SEP> ketalbildendes <SEP> Mittel <SEP> und <SEP> Schwefelsäure
<tb>  statt <SEP> p=Toluolsulfosäilre <SEP> als <SEP> Katalysator <SEP> das
<tb>  3,d,1'- <SEP> pregnan <SEP> -11,2#0-dion-2U-(butan  1,2-diol)-ketal <SEP> her.

              Präparation   <I>5:</I>  In gleicher Weise wie in     Präparation    2  stellt man aus     3a,17a        Dioxy-pregnan-11,20-          dion    unter Verwendung von     3-Methyl-pentan-          1;2-diol    an Stelle von     Äthylenglykol    und     Naph-          thalinsulfosäure    an 'Stelle der     p-Toluolsulfo-          säure    das     3a,17aDioxy-pregnan-11,20#-dion-20-          (3L-methyl-pentan-1,2-ddiol)-ketal    her.  



       Präparation   <I>6:</I>  In gleicher Weise     wie    in     Präparation    2  stellt man aus     3ia",17a-Dioxy-p:regnan-11,20-          dion    unter Verwendung von     Propan-1,3.-diol     an Stelle von     Äthylenglykol    das     3'ai,17a-Di-          oxy-pregnan-11,20-        dion-20,(propan-1,3-diol)-          ketal    her.  



       Prdparation   <I>7:</I>  In gleicher Weise     wie    in     Präparation    2  stellt man aus     3a=Acetoxy-l7a-oxy-pregnan-          11,20'-dion    durch Umsetzung mit     Äthylen-          glykol    in Gegenwart von     p=Toluolsulfosäure     das 3a -     Acetoxy-17a-oxy    -     pregnan-11,20-dion-          20-äthjenglykol-ketal    her.

    
EMI0005.0086     
  
    <I>Prdparation <SEP> 8:</I>
<tb>  In <SEP> gleicher <SEP> Weise <SEP> wie <SEP> in <SEP> Präparation
<tb>  stellt <SEP> man <SEP> aus <SEP> 3 -Benzoyloxy-1'7a-oxy-pregnan  11,20-dion <SEP> durch <SEP> Umsetzung <SEP> mit <SEP> Äthylengly=
<tb>  kol <SEP> in <SEP> Gegenwart <SEP> von <SEP> p=Toluolsulfosäure. <SEP> das <SEP> i
<tb>  3a <SEP> Benzoyloxy-117a,-oxy-pregnan-11,'20i-d'ion-20  äthylenglykol-ketal <SEP> her.

              Präparation   <I>.9:</I>  In gleicher Weise wie in     Präparation    2  stellt man aus     3,ssAcetoxy-17@oxy-pregnan-          11,20-dion    durch     Umsetzung    mit     Äthylengly=          kol    in Gegenwart von     Naphthalinsulfosäure     das     '3ss,    -     Acetoxy-17a-oxy    -     pregnan-11,20-dion-          20-äthylenglykol-ketal    her.

      
EMI0006.0001     
  
    In <SEP> gleicher <SEP> Weise <SEP> lassen <SEP> sieh <SEP> andere <SEP> Xetale
<tb>  des <SEP> 3,17a-Dioxy-pregnan-11,20-dions <SEP> und <SEP> 3  Aeyloxy <SEP> 17a-oxy-pregnan-11,20-dions <SEP> herstel  len, <SEP> wie <SEP> zum <SEP> Beispiel
<tb>  20,- <SEP> (2-Methyl-propan-1;2-diol)-ketal,
<tb>  20-(Pentan-1;2,diol)-ketal,
<tb>  20-(Hexan-1;2-diol)-ketal,
<tb>  20-(Heptan-1,2-diol)-ketal,
<tb>  20- <SEP> (Octan-1,2@diol) <SEP> @ketal,
<tb>  20-(Bultan-1,3-diol)-ketal <SEP> und <SEP> dergl.
<tb>  



  Die <SEP> folgenden <SEP> Beispiele <SEP> erläutern <SEP> das <SEP> er  findungsgemässe <SEP> Verfahren       <I>Beispiel 1</I>  Zu einer Lösung von 2 g     Lithiiim-Aluuni-          niumhydrid    in 2.00     cms        wasserfreiem    Äther       gibt    man tropfenweise unter Rühren 2 g       3a,17a-Dioxy-pregnan-11,20-dion-20-äthylen-          glykolketal    in 20     cm3    wasserfreiem Benzol ge  löst zu.

   Man rührt     eine    Stunde bei     Zimmer-          temperatuir    und kocht eine     weitere,Stunde    am       Rückfluss.    Man kühlt unter     fortgesetztem    Rüh  ren ab     und    setzt vorsichtig tropfenweise Was  ser zu.

   Die     das        3a,llss,1'7a-Trioxy-pregnan-          20-on        2.0-äthylenglylcol-ketal    enthaltende Mi  schung wird mit einem     überschuss    an verdünn  ter     Salzsäure        versetzt        und    das heterogene Ge  misch 20 Stunden     kräftig    bei Zimmertem  peratur gerührt.

   Das     Produkt    wird isoliert,       indem    man die organische 'Schicht von der  wässerigen trennt, die wässerige Schicht mit  Äther extrahiert den Ätherextrakt mit der  organischen     ,Schicht        vereinigt,        zweimal    mit       Wasser    wäscht., über     wasserfreiem        Natrium-          sulfat    trocknet,

       filtriert    und die     Lösuuigs-          mittel    unter vermindertem Druck     abdestil-          liert.    Der ölige Rückstand wird in     Äthyl-          acetat    gelöst und mit      ;Skelly        Solve    B  bis       zur        eintretenden        Opaleszenz    verdünnt.

   Beim  Stehen scheiden sich Kristalle     aus,    die durch       Filtration    gewonnen     und    als das     11aIsomere          (3a,11a,17a    -     Trioxy    -     pregnan-20-on)    identifi  ziert werden.

   Bei weiterem     Verdünnen    des  Filtrats mit      Skelly        .Solve    B  erhält     Juan          5.9'0i    mg     .3a,11ss,17.a=Trioxy-pregnan-2@0Lon.    Eine  weitere     Menge    dergleichen-Verbindung     erhält     man aus der Mutterlauge durch Entfernung  des Lösungsmittels unter vermindertem Druck,    Auflösen des Rückstandes in möglichst wenig       Äthylacetat    und Verdünnen mit      Skelly        Solve     B .

   Die 590 mg des Produktes werden einmal       ausÄthylacetat- Skelly        Solv    e     B -Mischung    und       einmal    aus     Aceton- Skelly        Solve        B -IVlisehung     umkristallisiert, und man erhält 2,75 mg ge  reinigtes     3a,11fl,17a-Trioxy-pregnan-20,-on    als  Platten vom Schmelzpunkt 2'13 bis 2.16  C,  (a:)," +     73     C (Aceton).  
EMI0006.0074     
  
    Analyse: <SEP> Prozent <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C'2iH3404:
<tb>  C <SEP> 71,9; <SEP> 11 <SEP> 9,7<B>1</B>
<tb>  gefunden: <SEP> C <SEP> 72.,1; <SEP> H <SEP> '9,81.

         Bei einem Versuch wurde die das     3a,11fl-          17a-Trioxy-pregnan-20-on    - 20 -     äthylenglykol-          ketal    enthaltende     Lösung    vor der Hydrolyse  über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet  und der Äther     abdestilliert..    Beim Kristallisie  ren des     Rückstandes    aus einer     1Vlischung    von       Äthylacetat    und      Skelly        Solve    B  erhält man       3a,11ss,17a=Trioxy-pregnan-20-on,    das iden  tisch ist mit dem oben erhaltenen.  



  <I>Beispiel 2</I>  In gleicher Weise wie im Beispiel 1 redu  ziert man     3a,17.a        Dioxy-pregnan-11,20@-dion-20-          äthylenglykol-ketal    mit     Lithium-Borhydrid    an  Stelle von     Lithium-AIuminiumliydrid    und er  hält nach der Hydrolyse     3@a,11fl,17a#-Trioxy-          pregnan-20-on.     



  Diese Verbindung kann wie folgt partiell       acetyliert    werden:  100 mg     3a,11;;17a=Trioxy-pregnau-20-on     werden in einem Gemisch von     0';5        em3    Essig  säureanhydrid und 0,5     em3        Pyridin    gelöst und  116 Stunden bei Zimmertemperatur stehen  gelassen. Dann giesst man in Eiswasser und  lässt eine     'Stunde    bei     Zimmertemperatur    ste  hen, um das überschüssige     Essigsäureanhy-          drid        zui    entfernen. Man filtriert vom ausge  schiedenen festen Produkt ab und wäscht mit  Wasser und trocknet im Vakuum.

   Nach Um  kristallisieren     aiis    Alkohol     erhält    man 75 mg       21a-Acetoxv        7.1@,17a-dioxy-pregnan-20-on    vom       ,Schmelzpunkt    1918 bis     2,'00 C.     
EMI0006.0111     
  
    Analyse: <SEP> Prozent <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C2,113605:
<tb>  Acetyl: <SEP> 10,7
<tb>  gefunden: <SEP> Acetyl: <SEP> 10y2.

           Das gleiche Produkt     wird    erhalten durch  Reduktion von     3'a-Acetoxy-17a-oxy    -     pregnan-          11,20        -dion    - 20 -     äthylenglykol    -     ketal    mit Na  trium-Barhydrid in     Dioxan    und Hydrolyse  mit Säure in praktisch gleicher Weise     wie    im  Beispiel 1     beschrieben.     



  Nach der eben beschriebenen Arbeitsweise  kann     s ,11.,17a-Trioxy-pregnan-2j0-on    unter  Verwendung von     Benzoesäureanhydrid    an  Stelle des     Essigsäureanhydrids    in das     3-a-Ben-          zoyl-11ss,17a.-dioxy-pregnan-20-on    übergeführt  werden.  



  Das gleiche Produkt wird erhalten, wenn  man     3a-Benzoyloxy    -17a -     Oxy-pregnan-11,20-          clion-20-äthylenglykol-k        etal    mit     Natrium-Bor-          hydrid    in Alkohol reduziert und wie im Bei  spiel 1 beschrieben mit Salzsäure     h.ydrolysiert.     <I>Beispiel.

   3</I>  In gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhält  man aus     3a,17a-Dioxy-pregnan-11,20-dion-          "Z0@-(propan-1,2-diol)-keta1    unter     Verwendung     von     Lithium-Aluminiumhydrid    in Äther und  Hydrolyse mit     verdünnter    'Salzsäure das     3a-          11ss,17.a-Trioxy-pregnan-20-on.     



       Beispiel   <I>4</I>  Behandelt man     3a,17a-Dioxy-pregnan-          1'1,20--dion-20-(bLitau-1,2=diol)-ketalf    mit     Li-          thiLun-Aluminiumhydrid    in Äther und     hydTo-          lysiert    anschliessend mit verdünnter Schwefel  säure, wobei man sonst gleich -arbeitet     wie     im Beispiel 1, so erhält man das     3a;

  ,11f',17a-          Trioxy-pregnan-20-on.     
EMI0007.0040     
  
    <I>Beispiel <SEP> 5</I>
<tb>  Behandelt <SEP> man <SEP> 3,a,17a <SEP> - <SEP> Dioxy <SEP> - <SEP> pTegnan  1.1.,20-d'ion-20-(3-methyl-pentan-1,,2@diol)-ketal
<tb>  mit <SEP> Natriumborhydrid <SEP> in <SEP> Dioxan, <SEP> wobei <SEP> man
<tb>  wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 2 <SEP> arbeitet <SEP> und <SEP> anschliessend
<tb>  hydrolysiert, <SEP> so <SEP> erhält <SEP> man <SEP> das <SEP> 31a <SEP> 11',17a-,
<tb>  Trioxy-pregnan-20-on.     
EMI0007.0041     
  
    <I>Beispiel <SEP> 6</I>
<tb>  Nach <SEP> dem <SEP> Verfahren <SEP> des <SEP> Beispiels <SEP> 1 <SEP> wird
<tb>  3@a-17a-Dioxy-pregnan-1'1,20'-dion- <SEP> 20'- <SEP> (propan  1,3-diol)-ketal <SEP> in <SEP> .das <SEP> 3ia,11ss,17a=Trioxy-pre  gnan-20-on <SEP> übergeführt,.

         <I>Beispiel 7</I>  Nach dem Verfahren des Beispiels 1 redu  ziert man 3     f,17a-'Dioxy    -     pregnan        7.1,20=dion-          20    -     äthylenglykol    -     ketal    mit     Lithium-Alumi-          niumhydrid    und     hydrolysiert    anschliessend  mit     verdünnter    Salzsäure zum     3@,.11ss,

  17a-          Trioxy-pregnan-20-on.       <I>Beispiel 8</I>  
EMI0007.0054     
  
    In <SEP> gleicher <SEP> Weise <SEP> wie <SEP> im <SEP> Beispiel <SEP> 1 <SEP> er  hält <SEP> man <SEP> unter <SEP> Verwendung <SEP> von <SEP> Natrium  Borhydrid <SEP> in <SEP> Dioxan <SEP> als <SEP> Reduktionsmittel <SEP> aus
<tb>  3#fl:Acetoxy-17. 4oxy-pregnan <SEP> -1'1,20 <SEP> - <SEP> dion <SEP> - <SEP> 20  äthylenglykol-ketal <SEP> das <SEP> 3p-Acetoxy-11f',1'Ta-di  oxy-pregnan-20@-on. <SEP> Die <SEP> gleiche <SEP> Verbindung
<tb>  kann <SEP> man <SEP> auch <SEP> erhalten <SEP> durch <SEP> Acetylierung
<tb>  von <SEP> 3ss,11fl,17a--Trioxy-pre@gnan-20-on <SEP> mit <SEP> Es  sigsäiireanhydrid <SEP> und <SEP> Pyridin.
<tb>  



  In <SEP> der <SEP> gleichen <SEP> Weise <SEP> wie <SEP> in <SEP> den <SEP> vorste  henden <SEP> Beispielen <SEP> können <SEP> andere <SEP> 3-Oxy- <SEP> oder
<tb>  Acyloxy-17a-oxy <SEP> -pregnan-1'1,20-dion-2;0-ketale
<tb>  in <SEP> 3-Oxy- <SEP> oder <SEP> Aeyloxy <SEP> - <SEP> ilss,17a <SEP> - <SEP> dioxy-pre  gnan-20-one <SEP> umgewandelt <SEP> werden, <SEP> wobei <SEP> man
<tb>  die <SEP> als <SEP> Zwischenprodukte <SEP> auftretenden <SEP> 11f  Oxy-ketale <SEP> vor <SEP> der <SEP> IIyclmolyse <SEP> isolieren <SEP> kann
<tb>  oder <SEP> nicht.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 3-Oxy- oder Aeyloxy-11ss,17a dioxy-pregnan-20-onen, dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein 17a- Oxy-pregnan@11,20-dion - 20 - ketal, das in 3- Stellung eine Oxy- oder Acyloxygruppe auf weist,

deren Acylradikal von einer organi schen Monocarbonsäure abgeleitet ist, ein Re duktionsmittel einwirken lässt, das entstan dene Produkt hydrolysiert und das 3-Oxy- oder Acyloxy-11ss,17a- dioxy - pregnan-20-on isoliert. UNTERANSPRÜCHE 1.

Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als Reduk- tionsmittel ein gemischtes Metallhydrid ver wendet und von einer Verbindung ausgeht, deren Ketalgruppe von einem Alkan-1,2- oder 1,31-diol mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen abge leitet ist, und deren 3-AeyloxygTLippe 1 bis 8 EMI0008.0001 Xöhlenstoffatome <SEP> enthält, <SEP> ferner <SEP> dass <SEP> man <SEP> die <tb> Hydrolyse <SEP> mit <SEP> Mineralsäure <SEP> durchführt. <tb> 2.

<SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Unteranspruch <SEP> 1, <SEP> da durch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> da-ss <SEP> man <SEP> auf <SEP> 3a,17 <SEP> a-D:i oxy-pr <SEP> egnan-11,20-dion-20-äthylenglykol <SEP> -ketal <tb> in <SEP> einem <SEP> organischen, <SEP> bei <SEP> den <SEP> Reaktions bedingungen <SEP> inerten <SEP> Lösungsmittel <SEP> LitIlium Aliuniniiunhydrid <SEP> bei <SEP> Temperaturen <SEP> zwischen <tb> etwa <SEP> 0 <SEP> C <SEP> und <SEP> der <SEP> Siedetemperatur <SEP> der <SEP> Mi schung <SEP> einwirken <SEP> lässt, <SEP> mit <SEP> einer <SEP> Mineral säure <SEP> hydrolysiert <SEP> und <SEP> das <SEP> gebildete <SEP> 31a,1113 1'7a='Trioxy-pregnan-20=on <SEP> isoliert. <tb> 3. <SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Unteransprach <SEP> 1, <SEP> da durch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> auf <SEP> 3a-Acet oxy-17;a;

<SEP> oxy-pregnan-T1;2;4@ <SEP> dion <SEP> - <SEP> 20 <SEP> - <SEP> äthylen glykol-ketal <SEP> in <SEP> einem <SEP> organischen, <SEP> bei <SEP> den <SEP> Re aktionsbedingungen <SEP> inerten <SEP> Lösungsmittel <tb> Lithium-Aliuniniiunhydrid <SEP> bei <SEP> Temperaturen EMI0008.0002 zwischen <SEP> etwa <SEP> 0 <SEP> C <SEP> und <SEP> der <SEP> Siedetemperatur <tb> der <SEP> Mischung <SEP> einwirken <SEP> lässt, <SEP> das <SEP> Produkt <tb> mit <SEP> einer <SEP> Mineralsäure <SEP> hydrolysiert <SEP> und <SEP> das <tb> entstandene <SEP> 3a,11f,17a-'Trioxy-pregnan=20-on <tb> isoliert. <tb> 4.

<SEP> Verfahren <SEP> nach <SEP> Unteranspruch <SEP> 1, <SEP> da durch <SEP> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> auf <SEP> 3-Acetoxy <tb> 17ia4-oxy <SEP> - <SEP> pregnan-11,120-dion-2j0@-äthylenglykol ketal <SEP> in <SEP> einem <SEP> bei <SEP> den <tb> inerten <SEP> organischen <SEP> Lösungsmittel <SEP> Natrium Borhydrid <SEP> bei <SEP> Temperäturen <SEP> zwischen <SEP> etwa <tb> 0 <SEP> C <SEP> und <SEP> der <SEP> Siedetemperatur <SEP> der <SEP> Mischung <tb> einwirken <SEP> lässt, <SEP> das <SEP> Produkt <SEP> mit <SEP> einer <SEP> Mine ralsäure <SEP> hydrolysiert <SEP> und <SEP> das <SEP> entstandene <SEP> <B>z')</B> Aeetoxy-11ss,17a-dioxy-pregnan-20-on <SEP> isoliert.