CH227580A - Verfahren zur Darstellung von 4,5-Pregnenin-ol-(17)-on-(3). - Google Patents

Description

  Verfahren zur Darstellung von     d4,5-Pregnenin-ol-(17)-on-(3).       Bekanntlich stellt man Verbindungen der       Pregnan-Reihe,    die am     Kohlenstoffatom    17  eine Seitenkette und eine tertiäre     Hydroxyl-          gruppe    enthalten,     und    ihre     Stereoisomeren    in  der Weise dar,

   dass man     17-Ketone    der       Androstan-Reihe    entweder mit     Grignard-          Verbindungen    kondensiert oder mit     Ace-          tylenen    in Gegenwart von     Alkalimetallen     umsetzt. Besitzen derartige Reaktionspro  dukte in     3-Stellung    noch eine     Hydroxyl-          gruppe,    so gelingt es, durch Oxydation dieser       Hydroxylgruppe    Verbindungen herzustellen,  die stärker wirksam sind als die entspre  chenden     Oxyverbindungen.     



  Es wurde nun gefunden, dass man zu den  selben     Pregnan-Verbindungen    auch gelangen  kann,     indem    man von     gesättigten,    oder unge  sättigten     3,17-Diketonen    der     Androstan-Reihe     und ihren     Stereoisomeren    ausgeht, diese in  gegen alkalische     Mittel    beständige     3-Keto-          derivate,    insbesondere die     3-Enoläther    und  die     3-Acetale,    überführt,

   darauf an die     17-          Ketogruppe        Acetylene        anlagert    und hier-    nach erforderlichenfalls die     3.-Ketogruppe     wieder herstellt.  



  Gegenstand des     vorliegenden    Patentes ist  nun ein Verfahren zur Herstellung von     d"5-          Pregnenin-ol-(17)-on-(3),        doss        -dadurch    gekenn  zeichnet ist, dass man 4     ",-Androsten-dion-          (3,17)    in ein     3-Ketoderivat    überführt, das  gegen alkalische Mittel beständig ist, dann  an die     17-Ketogruppe    Acetylen anlagert und  schliesslich die     3-Ketogruppe    durch Säureein  wirkung wieder herstellt.

   Das so erhältliche       Pregneninolon    ist     bekannt    und soll als       Arzneimittel    sowie als     Zwischenprodukt    zur  Herstellung von     Arzneimitteln    Verwendung  finden.  



  Die Darstellung der gegen alkalische Mit  tel beständigen     3-Ketoderivate    des     Andro-          stendions    kann durch     Acetalisierung    und/oder       Enolisierung    des     Ausgangsketons    in der  Weise erfolgen, dass man dieses mit Alko  holen, zweckmässig unter     Wasserausschluss,     gegebenenfalls in Gegenwart von die     Acetali-          sierung        bezw.        Verätherung    fördernden Stof-           fen    erhitzt.

   An Stelle der     Alkohole    kann  man auch die entsprechenden     Alkylhalo-          genid9    zur Anwendung     bringen.    Besonders     L@-          währt        b#,-          währt    hat sich die Umsetzung mit     Ortho-          Ameisensäureester,    in Gegenwart von die Re  aktion beschleunigenden Katalysatoren, zum  Beispiel Mineralsäure.

   Man kann aber auch  das     Androstendion    mit andern     Acetalen,    wie       Acetondiäthylacetal    und dergleichen, umset  zen, wobei vorzugsweise in Gegenwart von  die U     macetalisierung        beschleunigenden    Ka  talysatoren gearbeitet wird.  



  Die Anlagerung von Acetylen an die 17  Ketogruppe erfolgt zweckmässig analog den  Verfahren der Schweiz. Patente Nr. 1940905,  206618, 201951     bezw.    nach dem Verfahren  des Patentes Nr.     216937.    Die Kondensation  wird vorzugsweise in Gegenwart von     Alkali-          metallen,    wie Kalium, Natrium,     Lithium     usw., oder von     Alkalimetallverbindungen,    wie       Alkaliamiden,        Alkohola-ten    und     dergleichen,     durchgeführt. Man arbeitet zweckmässig in  einem indifferenten, organischen Lösungsmit  tel, wie Benzol, Äther,     Dioxan    und derglei  chen.

   Besonders bewährt hat sich dabei der  Zusatz von flüssigem Ammoniak. Man gebt  vorzugsweise so vor, dass man zum Beispiel  metallisches Kalium in flüssigem Ammoniak  löst, in diese Lösung Acetylen bis zur     Ent-          fä.rbung    einleitet und dann eine Lösung des  zu kondensierenden     Steroidketons    in einem  organischen Lösungsmittel zufügt.  



  Die Abspaltung der     Enol-        bezw.        Acetal-          Gruppe    durch     Säureeinwirkung    wird zweck  mässig durch Behandlung mit Mineralsäuren  vorzugsweise in Gegenwart von organischen  Lösungsmitteln,     zum    Beispiel Alkoholen, be  werkstelligt.  



  <I>Beispiel 1:</I>  3 g     44,5-Androsten-dion-(3,17)    werden in  10 cm' Benzol gelöst und mit 1,8 g     Ortho-          ameisensäureäthylester,    1,5 g absolutem Al  kohol und 11 Tropfen etwa     8%iger    alkoholi  scher Salzsäure versetzt.     -\ach    zweistün  digem Erhitzen auf 75  C wird abgekühlt,  mit alkoholischer Natronlauge alkalisch ge  macht,     in.        Wasser        gegosisen    und mit Äther  extrahiert; die ätherische Lösung wird mit    Wasser mehrmals gewaschen, getrocknet und  verdampft.

   Der     Rückstand    wird aus     py        ri-          dinha.tio@em    Alkohol     timkristrtllisiert.     



  Eine     Lösim-,    von 1 0- des     J";-An.dra"sten-          .dion-3-enoläthvläthers    in einem Gemisch von  50 cm' Benzol     und    50     ein'    Äther     wird    zu einer       Lös,ting    von     Kaliumacetyli@d    in flüssigem Am  moniak (bereitet durch Auflösen von 2 g  Kalium in ._i0 cm' flüssigem Ammoniak und  Einleiten von Acetylen bis zur     Entfärbung)     fliessen gelassen.

   Nach dem Stehen über  Nacht wird das     Picaktionsg-emisch    nach Zu  satz von mehr Benzol in Wasser gegossen, die       Benzol-Athcrschicht    mehrfach mit Wasser  gewaschen und nach dem Trocknen im Va  kuum     verdampft.     



  Der Rückstand wird ohne weitere Reini  gung in 50 ein' Alkohol gelöst und die     31i-          schtmg    nach Zugabe von 20 cm' 2n     wässri-er          Salzsäure    etwa 20 Minuten auf dem     -N#@Tasser-          bad    erhitzt. Das nach     dem    Einengen     Lind     Abkühlen     auskristallisierte        d",-Pregnenin-          ol-(17)-on-(3)        (Athinyl-testosteron)    wird ab  gesaugt und     einmal    aus Chloroform-Alkohol  umkristallisiert.

   Hall erhält 800 mg eines  reinen Produktes vom     Schmelzpunkt    264 bis  266 .  



       Beispiel   <I>2:</I>  Zu 50 cm' mit     trockenem    Acetylengas ge  sättigtem trockenem     Xther    werden     -unter     Rühren die Lösungen von 1 g Kalium in  1 5 cm" trockenem, tertiärem     Amy        lalkohol     und 1 0-     4="-Androstendion-3-enol-äthyläther,     hergestellt wie im     Beispiel    1, in einem Ge  misch von 50     ein"    Äther und 50 cm' Benzol  während 1     ',        Stunde        z-ig:

  -tropft    und durch die       Rea.htionslösung    während weiterer 6     Stunden          Acetvlengas        unter    Rühren hindurchgeleitet.  



  Die Benzol-     Atherscliicht    wird nun mehr  fach mit Wasser gewaschen und nach dem  Klären im Vakuum zur Trockne verdampft.  



  Der Rückstand wird ohne weiteres in  50 cm', Alkohol gelöst und die     Mischung    nach  Zugabe von 20 cm' 10?     igcr        ---ässriger    Salz  säure etwa. 15 Minuten auf dem Wasserbad  erwärmt. Das nach dem Einengen im  Vakuum und Abkühlen auskristallisierte       Pregneninolon    wird abgesaugt und einmal      aus Chloroform-Alkohol umkristallisiert.  Man erhält 800 mg reines     44,,-Pregnenin-ol-          (17)-o@n-;(3)    vom Schmelzpunkt 265 bis 267 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung von d.",-Preg- nenin-ol-(17)-on-(3), dadurch gekennzeichnet, dass man d",-Androsten-dion-(3,17) in ein gegen alkalische Mittel beständiges 3-Keto- derivat überführt, dann an die 17-Ketogruppe Acetylen anlagert und schliesslich die 3-Keto- gruppe durch Säureeinwirkung wieder her stellt. UNTERAN SPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass die Überführung des Diketons in das 3-Ketoderivat mit Hilfe acetalisierender Mittel erfolgt. 2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Überführung des Diketons in das 3 getoderivat mit Hilfe von Ortho-ameisen- säureestern erfolgt. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekenn- zeichnet, dass die Anlagerung des Acetylens in Gegenwart von Alkalimetall in flüssigem Ammoniak erfolgt. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekenn zeichnet, dass die Anlagerung des Acetylens in Gegenwart einer Alkaliverbindung in flüssigem Ammoniak erfolgt. 5. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, tlass die Wiederherstel- lung der 3-Ketogruppe durch Behandlung der 17-Alkinylverbindung mit Mineralsäuren er folgt. 6.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1 bis 3, dadurch gekenn zeichnet, dass die Acetylenanlagerung in orga nischen Lösungsmitteln vorgenommen wird. 7. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprüchen 1, 2 und 4, dadurch gekenn zeichnet, dass die Acetylenanlagerung in orga nischen Lösungsmitteln erfolgt.