CH322807A - Verfahren zur Herstellung von a-Halogen-ketalen von Steroiden - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von     a-Halogen-ketalen    von Steroiden    Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein  Verfahren     zur        Herstellung    von     cyclsclien        3-          Ketalen    von     Steroid-4-halogen-3,20-.diketonen,     die das     Kohlenstoffskelett    des     Pregnans    be  sitzen, d. h.

   also von     Steroid-4-halogen-3,20-          diketonen    mit blockierter     3-Ketognippe.    Das  Verfahren gemäss     der        Erfindung    ist dadurch  gekennzeichnet,     @dass    man     cyclische        Diketale     von     4-Chlor-    oder     4-Broin-3,20-diketo-steroiden     mit     Pregnankohlenstoffskelett        mit.        einem    sau  ren     hydrolysierenden    Mittel behandelt,

   um die       20-Keta.        bg-ruppe    in die     20-Ketobgruppe    über  zuführen.  



  Die     erfindungsgemäss    erhältlichen neuen  Verbindungen entsprechen     (abgesehen    von all  fälligen     Siibstituenten    und     Doppelbindungen)     folgender Formel:  
EMI0001.0031     
    in der X Chlor oder Brom,     R        Wasserstoff     oder eine     Alkylgr@lppe,    insbesondere eine nied-         rige        Alkylgruppe,        wie    z.

   B.     Methyl,    Äthyl,       Propyl,        Isopropy    1,     Butyl,    1     Methyl        propyl,          Amyl,        Hexyl    und dergleichen,     und    n eine  ganze Zahl, insbesondere 1 oder 2, bedeutet.

    Von     d        lesen        Verbindungen    werden die     aus    1,2  Alkandiolen gebildeten     cyklisehen    niedrigen       Alkylen-ketale        bevorzugt.     
EMI0001.0054     
  
    Dem <SEP> Pregnankern <SEP> kann <SEP> Substituenten <SEP> wie
<tb>  z. <SEP> B. <SEP> Keto-, <SEP> Hydroxyl-, <SEP> Acyloxy-, <SEP> Cardboxy  oder <SEP> Carbalkoxygruppen <SEP> an <SEP> einem <SEP> oder <SEP> meh  reren <SEP> Kohlenstoffatom <SEP> des <SEP> Pregnanskelettes
<tb>  tragen, <SEP> z. <SEP> B.

   <SEP> in <SEP> Stellung <SEP> 6, <SEP> 7, <SEP> 11, <SEP> 12, <SEP> 17, <SEP> 2.1.
<tb>  Zudem <SEP> können <SEP> Doppelbindungen <SEP> in <SEP> verschie  denen <SEP> Stellungen <SEP> vorhanden <SEP> sein, <SEP> wie <SEP> z. <SEP> B.
<tb>  in <SEP> Stellung <SEP> .6, <SEP> 7, <SEP> 8, <SEP> 9, <SEP> 11, <SEP> 14, <SEP> 15. <SEP> Die <SEP> besonders
<tb>  bevorzugten <SEP> 4-Halogen-3-monoketale <SEP> sind <SEP> die  jenigen, <SEP> in <SEP> denen <SEP> das <SEP> Pregnankohlenstoffske  lett <SEP> in <SEP> 11-, <SEP> 17- <SEP> und <SEP> 21-Stellung <SEP> substituiert
<tb>  ist, <SEP> wie <SEP> z. <SEP> B. <SEP> 4-Ha@ogen-l1ss,17a-dioxy-pregnan  3,20-dion-3-monoketale, <SEP> 4-Halogen-21-brom-11 <SEP> ss;

  
<tb>  17a=diox5-pregnan-3,20-,dion-3-monoketale, <SEP> 4  Halogen-21 <SEP> -acyloxp-11ss,17a-idioxy-pregnan  3,2.0-dion-3 <SEP> monoketale, <SEP> 4-Halogen-11ss.,17a,21  trioxy-pregnan:-3,20-don-,-mon.oketale <SEP> und
<tb>  dergleichen.
<tb>  



  Die <SEP> erfindungsgemäss <SEP> erhältlichen <SEP> neuen
<tb>  Verbindungen <SEP> eignen <SEP> sich <SEP> für <SEP> die <SEP> Synthese
<tb>  physiologisch <SEP> aktiver <SEP> Steroide, <SEP> wie <SEP> Cortison
<tb>  und <SEP> von <SEP> 11,B-Oxy-steroid-en, <SEP> wie <SEP> Kendalls <SEP> Ver  bindung <SEP> F, <SEP> unid <SEP> deren <SEP> Estern. <SEP> So <SEP> erhält <SEP> man         z.

   B.     das    Acetat von     Kend'alls    Verbindung F  aus     4-Halogen-11ss,17a-dioxy-21-acetoxy-preg-          nan-3,20-dion-3-monoketal,    durch Behandlung  mit     2,4-Dinitro-phenylhydrazin    in Gegenwart  von     Schwefelsäure    unter Bildung     des        3-(2,4-          Dinitro    -     phenylhydrazons)    .

       Abspaltung    von  Halogenwasserstoff     unter        Bildung    einer     Dop-          pelbinditng        zwischen    den     Kohlenstoffatomen     4 und 5 gibt     11ss,17a-Dioxy-21-.acetoxy-4-          pregnen-3,        20-dion-3    -     (2,4-dinitro-phenylhydra-          zon).    Nach Entfernung der     Hydrazongruppe     mit     Brenztraiibensäure    erhält man das Acetat  von     Kendalls        Verbindung    F.

   Ausgehend von       4-Halogen-11ss,17a,21-trioxy-pregnan-3,20-dion-          3-monoketal    erhält     man        in    gleicher     Weise     wie oben die freie Verbindung F von     Kendall.     Andere erfindungsgemäss     erhältliche        Produkte     sind     ebenfalls    von     Interesse    und     lassen    sich  dem gleichen     Reaktionstypus        unterziehen.     



  Es ist überraschend, dass es     gelingt,        3,20-          Diketale    von     4-Halogen-steroiden    mit     Pregnan-          kohlenstoffskelett    zu den entsprechenden     3-          Monoketalen    selektiv zu     hydrolysieren,    da     es     bekannt     ist,    dass     Ketalgriippen    gegen     Säure-          hydrolyse    sehr empfindlich     sind        imd    man er  warten würde,

       dass    unter     normalen    Bedingun  gen beide     Ketalgruppen        hydrolysiert        würden.     Es     wurde    jedoch gefunden, dass es möglich  ist, vorzugsweise die     20-Ketalgi-Lippe    zu ent  fernen, wobei die     3-Ketalgruppe        umverändert     bleibt.

   Dies ist offenbar dem     Umstand        zuzu-          schreiben,    dass die     a-Halogen        ketalgruppierun#     stabiler     ist    als das Halogen oder die     Ketal-          gnippe    allein.

       Dieser        Unterschied    in der Re  aktionsfähigkeit der     20-Ketal,    und der     a-Halo-          gen-ketalgruppe    ist sehr wichtig     und    von be  trächtlicher     technischer        Bedeutung.        Infolge     dieser     ungewöhnlichen    Stabilität der     a-Halo-          gen        ketalgruppierung    kann man die     Keto-          gruppe    in     20-Stelliing    weiteren Reaktiven     

  un-          terwerfen,    so z. B. in     eine        Oxy-    oder     Acyl-          oxygruppe        überführen.    Das Verfahren ist von  besonderem     Interesse    bei     4-Halogen-3,20-di-          ketalen    von Steroiden mit einer     Acetylseiten-          kette        (-COCH3)

      in     17-SteUung        des        Steroid-          kerns        und    bei solchen     4-Halogen-3,2-d'ilcetal-          steroiden,    die ausser der     Acetylseitenkettss    in       17-Stellung    eine     a-Hydroxylgnippe    tragen.

      Beispiele von     als    Ausgangsstoffe für     das     vorliegende Verfahren     geeigneten        Diketalen          sind          4-Chlor-pregnan-3,20=dion-3,20-diketale,          4-Chlor-17a-oxy-pregnan-3,20-dion-3,20-          diketale,          4-Chlor        pregnan-3,11,20-trion-3,20-diketale,          4-Chlor-21-oxy-pregnan-3,20=dion-3,20-diketale,          4-Chlor-11.        a-oxy-pregnan-3,20=dion-3,20-          dik        etale,

            4-Chlor-llss-oxy-pregnan-3,20@dion-3,20-          diketale,          4-Chlor-17a=oxy        -pr        egnan-3,11,20-trion-3,20-          diketale,          4-Chlor-11.,a,17a        dioxy-pregnan-3,20-dion-3,20-          diketale,          4=Ch'lor-11ss,17a-dioxy-pregnan-3,20-dion-3,20-          diketale,          4-Chlor-11        a-acetoxy-17a-oxy-pr        egnan-3,20-          dion-3,20-diketale,

            4-Chlor-12-oxy        pregnan-3,20-dion-3,20-diketale,          4-Chlor-1.2-acetoxy-pregnan-3,20-dion-3,20-          diketale,          4-Clilor-11-pregnen-3,20-dion-3,20-,cliketale,          4-Chlor-9        (11)-pregnen-3,20        :dion-3,20-diketale,          4-Chlor-6-flxy-pregnan:3,20-dion-3,20-diketale,          4-Chlor-6-acetoxy-pregnan-3,20-dion        3,20-          diketale,    sowie die entsprechenden Brom  verbindungen.  



  Die     Ausgangsstoffe    erhält man     durch    Um  setzung der     entsprechenden        4-Halogen-3,20-          diketo-steroide    mit     Alkandiolen,    vor allein       Alkan-1,2-diolen        oder        Alkan-1,3-d@iolen,    in Ge  genwart einer Säure als Katalysator bei Tem  peraturen unterhalb etwa 200  C,     vorzugsweise     am     Rückfluss.    Zur     Durchführung    der Reak  tion wird die     4-Halogen-3,

  20-diketoverbindung     am     besten        mit        mindestens    der     theoretischen     Menge des     Allian-1,2-diols    oder     Alkan-1,3=diols     in einem organischen     Lösungsmittel    vermischt  und auf     eine    Temperatur von etwa 20-200  C,       vorzugsweise    20-150  C,

       erwärmt..    Gewöhn  lich     verwendet    man das     Alkandiol    in einem       1lberschuss    von etwa 5-50 Mal pro     Mol        des          Steroids.    Die     Reaktionsdauer        ist    nicht     kritisch     und kann von etwa einer bis etwa 24 Stunden      betragen, je nach der Temperatur,     dein        Keta.-          lisierungsmittel    und dem     Katalysator.     



  Man kann die     Ketalbildung    in irgend  einem     inerten    organischen     Lösungsmittel     durchführen, wie z. B.     Benzol,        Toluol,        Xylol,          Methylenchlorid,        Petroläther,    Äther oder der  gleiehen.

   Bevorzugt werden Lösungsmittel, die  mit Wasser     azeotrope    Mischungen bilden, so       dass,das    bei der Reaktion entstandene Wasser  bei ihrer     Riickflusstemperatur    aus der Mi  schung entfernt werden kann.     Aus    diesem  Grunde     führt    man     die    Reaktion     gewöhnlich     bei der     Rückflusstemperatur    der     Mischung     durch.    Als     Alkan-1,2-diole    und     Alkan-1,3-diole     kommen z.

   B. in Betracht     Äthylen-glykol,    Pro  pan-1,2-diol,     Propan-1,3-diol,        Bitan-1,2-.diol,          Peiltan-1,2-diol,        3-Methyl-pentaai-1,2-diol,          Hexan-1,3-diol,        Oetan-1,2-diol    und dergleichen.  Als     Katalysator    kann man z.

   B. eine Mineral  säure oder eine     organische        Sulfonsäure,    wie  m- und     p-Toluolsulfosäure,        NaphthalinssLilfo-          Säure,        Benzols-Li@lfosäure,        o-Chlor-benzolsulfo-          säure,    Salzsäure und Schwefelsäure verwen  den, wobei     p-Toluolsulfosäure    bevorzugt wird.  



  Ausser nach der eben     beschriebenen        l1-e-          thode    kann man die     Diketale    der     4-Halogen-          11ss-oxy-3,20=diketo-steroide    auch .durch Re  duktion von     3,20-Diketalen    von     4-Halogen-          3,11,20-triketo-steroiden    erhalten.

   Zur Durch  führung     dieser        Reduktion    vermischt man  zweckmässig ein     Reduktionsmittel    mit dem     11-          Keto-steroid-3,20-diketal    in einem     inerten    or  ganischen Lösungsmittel. Als     Reduktionsmittel     kann man z. B.     Li-Al-Hydrid,        Li-B-Hydrid,     Wasserstoff in Gegenwart von     Katalysatoren,     wie Platin und     Raney-Nickel    u. a. m. verwen  den, wobei     U-Al-hydrid    bevorzugt wird.     Als     Lösungsmittel verwendet man z.

   B. Äther,  Benzol,     Tetrahy        drofuran,        Petroläther        Lind     dergleichen. Gemäss einer bevorzugten Aus       führungsform    wird     Li-Al-Hydrid    mit einem  organischen Lösungsmittel,,     wie;    z. B. Äther, ver  mischt,     Idas        Steroicl    z.

   B. in Benzol gelöst und       die        beiden     Man hält. die  Temperatur der     Mischung        in,    der     Regel        zvri-          schen    etwa 0     und    100  C,     vorzugsweise    zwi-    sehen Zimmertemperatur und dem     .Siede-          punkt.    Die Reduktion dauert etwa 30 Minu  ten     bis    zu     ss        Stunden    oder mehr,

       vorzugsweise     etwa 2     Stunden.    Die Menge     des        Reduktions-          mittels        kann    in weiten Grenzen     wechseln,    und  man wendet -in der Regel einen     wesentlichen     Überschuss von     bis    zu 50     Mol    auf 1     Mol        Steroid     an.

   Ausser der     11-Ketogruppe        können    auch  andere vorhandene     reduzierbare    Gruppen     re-          duziert    werden, besonders wenn man mit gro  ssem     Reduktiousmitteliibers,chuss    arbeitet.

      Zur     Hydrolyse    der     Ketalgruppe    in     20-          Stellung    der     4-Halogen-3,20-diketal-gteroide     löst man das     Ausgangsmaterial        vorzugsweise     in einem     organischen        Lösungsmittel    und setzt       dieser    Lösung     mindestens    die     theoretische     Menge,     vorzugsweise    aber ein     Überschuss    des       Flydrolys,ierLuigsmitte%    zu.

   Das     organische    Lö  sungsmittel kann entweder mit Wasser misch  bar sein,     wie        z.    B. Aceton, Methanol,     Äthanol,          Dioxan    und dergleichen, oder mit Wasser  nicht mischbar, wie Äther, Benzol, Chloro  form,     Hexan        und,dergleichen.        Wenn.    das Lö  sungsmittel     wasserlöslich    ist, findet die Re  aktion in     einem    homogenen System     statt,

      .wäh  rend bei Verwendung von mit Wasser nicht  mischbaren Lösungsmitteln ein     heterogenes          Zweiphasensystem    besteht, das gerührt werden  muss, uni die     Reaktionsteilnehmer    miteinander  in Kontakt zu bringen.     Gewöhnlich    arbeitet  man     bei    Temperaturen     zwischen    etwa 20 und  40  C, doch kann man auch bis     auf    0 oder  100  C gehen.

   Die Reaktionszeit     ist    nicht kri  tisch und kann     zwisehen    etwa 1 und 24 Stun  den liegen, je nach der Arbeitstemperatur  und dem     Hydrolysiermittel.    Die Menge des  verwendeten     Hydrolysierungsmitteds    kann in  weiten Grenzen     wechseln,    da die Säure     als          Katalysator        für    die Reaktion     wirkt.    Man  kann mit Spuren oder     mit    einem     grossen     Ü     berschuss    des     Hydrolysiermittels    arbeiten.

    Man     verwendet    am     besten        eine    starke Säure,  wie z: B.     H2S04,        HCl,    m- und     p-TolLioLtilfo-          säure,        Naphthalinsi.lfosäure,        Benzossulfosäure,          o-Chlorbenzolsulfosäure,        Trichl#or-essigsäure     und dergleichen, wobei man     H2S04    und     IiCl     bevorzugt.

   Das saure     Hydrolysiermittel    wird      in der Regel als verdünnte,     wässrige        Lösung     und in schwachen     Konzentratlünen    verwendet.       Säurekonzentrationen    von etwa 0,1     biss        zu    etwa       20        %        in        .der        Mischung        werden        bevorzugt;        doch     kann man auch höhere oder niedrigere Kon  zentrationen anwenden.

   Unter diesen Reak  tionsbedingungen ist die     a-Halogen-keta.l-          gruppe    stabil und bleibt     unangegriffen,    wäh  rend die     20-Ketalgrwppe        hydrolysiert    wird.  



  Nach     beendigter    Hydrolyse kann das Pro  dukt nach üblichen Methoden     isoliert    werden.       Besteht    die Mischung     beispielsweise    aus einer  organischen und einer     wässrigen    Schicht, so  wird die organische Schicht abgetrennt, die       wässrige    Schicht mit Äther     extrahiert    und die       organischen        Lösungen    vereinigt.

       Dann    werden       sie    mit     Wasser        gewaschen,    über     Na2S0,1        ge-          troch-net,        filtriert    und die Lösungsmittel ab  destilliert. Der     Rückstand    kann dann aus den  üblichen     organischen        Lösungsmitteln    umkri  stallisiert werden. Man kann die     Isolierung     auch so vornehmen, dass man das     Reaktions          gemisch    mit.

   Wasser verdünnt, bis die Kri  stallisation des     Produktes    stattfindet.     (xe-          wünschtenfalls    kann     die        Reinigung        chromato-          graphisch    erfolgen.  



  Die Anwesenheit einer     Carbonsäureester-          gruppe    oder     Acyloxygruppe    im     Ausgangsma-          terial        ist    nicht unerwünscht, da unter den     Re-          aktionsbedingungen    keine     merkliche    Hydrolyse  solcher     Gruppen        stattfindet.    Wenn aber Hy  drolyse     eintritt,        kann    man die     Estergruppe     durch     Veresterung    leicht wieder herstellen.

      <I>Beispiel 1</I>         a)    Eine     Lösung    von 25 g     3a,17a-Dioxy-          pregnan-11,20-dion        [Sarett,    J. Am.     Chem.        Soc.,     70,1454 (1948)] .in 380     cm3        tert:        Butylalkohol.     wird mit 5     ems        konzentrierter        HCl    und 12     em3     Wasser vermischt     und    auf 15  C abgekühlt.

    Dann gibt man 18     em3    (2,2     Moläqiüvalente)          tert.-Biitylhypochlorit    zu, worauf die Tempe  ratur auf 26  C     ansteigt.    Die     Reduktions-          mischung        wird    41/2 Stunden gerührt, obschon  die     indometrische        Titration    einer Probe schon  nach 2     Stunden    zeigt,

       d'ass    die Reaktion prak  tisch beendet     ist.    Die flüchtigen Komponenten    des     Reaktionsgemisches    werden unter vermin  dertem     Druck        abdestilliert    und es verbleiben  24,50 g     4-Chlor-17a-oxy-pregnan-3,11,20        trion     vom     Schmelzpunkt    220-225  C (ohne Reini  gung) ; (a) D =     -I-91     C (Aceton).

   Die Aus  beute     entspricht        90,6 /o    der Theorie unter     Be-          rücksichtigung    der für die     Titration    entnom  menen Proben.  



  Die     entsprechende        4-Bromverbindung    kann  nach der Methode von     Kritehevsky        und        Mit-          arb.    [J. Am.     Chem.        Soc.    74, 483 (1952) ] her  gestellt werden.

      <I>b)</I>     Eine        Lösung    aus 5 g des nach     a)    er  haltenen     4-Chlor-17a-oxy-pregnan-3,11,20-          trions,    10     cm3        Äthylenglykol,    0,30 g     p-Toluol-          fililfosäure    und 500     cm3        Benzol    wird in einen  mit     Rückflusskühler    und Wasserfänger     ver-          sehenen    Kolben gebracht und unter Rühren  am     Rückfluss    erhitzt.

   Das gebildete Wasser       destilliert    mit. dem Benzol ab     und    wird im       Wasserfänger    gesammelt. Man kühlt ab,  wäscht mit verdünnter     Natriumbikarbonat-          lösung    und Wasser, trocknet und verdampft       unter    vermindertem Druck zur Trockne. Der  weisse     kristalline        Rückstand    wird in 85 cm-'       Äthy        laceta-t    gelöst ,und die     Lösung        gekühlt,     bis Kristallisation eintritt..

   Das     kristalline        4-          Chlor        -1.7a-oxypregnan-3,11,20-trion-3,20-äthy-          lenglykoldiketal    wird -durch Filtration isoliert  und wiegt 1,986 g; Schmelzpunkt     232-236     C.  Durch Konzentration der     Mutterlauge    erhält  man eine     zweite        Fraktionvon    1,928     g;    Schmelz  punkt 232-235  C.

   Die beiden Fraktionen  werden vereinigt und     aus        Methylenchlorid/          Hexan,        Benzol    und     Ätht>lacetat    in der an  gegebenen Reihenfolge     -umkristallisiert,    wor  auf man ein     reines    Produkt vom Schmelz  punkt 239-242  C, (a) D =     -I-55     C (Aceton),  erhält.

      Analyse: berechnet für       0'251:13706C1:        C    64,02; H 7,95; C17,56 !0  gefunden: C 64,57;     H7,86;   <B>Cl</B>     7,55 /a       c) Zu einer Lösung von 13g     Li        AI-Hydrid     in 1 Liter     wasserfreiem.    Äther gibt man     unter     Rühren eine Lösung von 13,79 g .des nach b)  erhaltenen 4-Chlor_-17a-oxy-pregnan-3,11,20-           trion-3,20-äthylenglykol-diketals    in 200     cm3     Benzol.

   Man rührt eine Stunde bei Zimmer  temperatur und erhitzt eine     weitere        Stunde     am     Rückfluss.    Nach dem Abkühlen wird die       Mischung    durch     vorsichtige    Zugabe von  <B>1.00</B>     em3        Salzsäure    in 150     cm3        Wasser        hydro-          lysiert.    Man rührt mehrere Stunden bei Zim  mertemperatur weiter     und        -trennt        .dann    die       organische    Schicht ab.

   Die     Wasserschicht    wird  mit     Methylenchlorid    extrahiert, der Extrakt  mit der organischen Schicht vereinigt, das  Ganze mit Wasser und     verdünnter        Bikarbonat-          lösung    gewaschen, getrocknet und zur Trockne  eingedampft. Der     Riickstand    wird mit Äther  verrieben und ergibt, 8,38 g     4-Chlor-11ss,17a-          dioxy-pregnan43,.20s-idion-3,20-äthylen        glykol-          diketal;        Schmelzpunkt        212-218     C.

   Aus der       Äthermutterlauge    gewinnt man noch weitere  1,51 g des     Produlcbes.    Mehrmaliges Umkristalli-    siegen     .aus        @thylacetat/Hexan    gibt ein gerei  nigtes Produkt vom     Schmelzpunkt    222-224  C.

    Analyse: berechnet für       C25H3906C1:        C63,74;        H8,35;        C17,53%,     gefunden:<B>063,80; H8,30;</B>     C17,350/0     d) Eine Lösung von 1 g     4-Chlor-11p,17a-          dioxy-        pregnan@3,20-dion-3,20.-äthylenglykold2          ketal.,    hergestellt nach c) in 50     ems        Aceton,     das 10     cm3    Wasser und 0,1     cm3    Schwefelsäure       enthält,

      wird bei Zimmertemperatur 2     Stun-          den        stehengelassen.    Die Lösung     wird        dann    in  einem     Luftstrom        konzentriert,    mit Wasser ver  dünnt und mit     Äthylendichlarid        extrahiert.     Der     Extrakt    wird     nach    dem Trocknen über  80 g      Florisil     (Markenprodukt,     Magnesitun-          silikat.)

          chromatographiert.    Man     elüiert    mit  Portionen von 80     em3    der     unten    angegebenen       Lösungismittel.     
EMI0005.0068     
  
    <U>Fraktion <SEP> Nr. <SEP> Lösungsmittel</U> <SEP> Rück<U>stan</U>d <SEP> mg
<tb>  1-3 <SEP> Äthylendichlorid <SEP> 5
<tb>  4 <SEP> Äthylendichlorid <SEP> plus <SEP> 4% <SEP> Aceton <SEP> 17
<tb>  5 <SEP> Äthylendichlorid <SEP> plus <SEP> 4%.

   <SEP> Aceton <SEP> 122
<tb>  6 <SEP> Äthylendichlo.rid <SEP> plus <SEP> 4% <SEP> Aceton <SEP> 180
<tb>  7 <SEP> Äthylendichlorid <SEP> plus <SEP> <B>6()/o</B> <SEP> Aceton <SEP> 286
<tb>  8 <SEP> Äthylendiehlärid <SEP> plus <SEP> <B>60/9</B> <SEP> Aceton <SEP> 130
<tb>  9 <SEP> Äthylendichlorid <SEP> plus <SEP> 6% <SEP> Aceton <SEP> 39
<tb>  10 <SEP> Äthylendichlorid <SEP> plus <SEP> 6% <SEP> Aceton <SEP> 17
<tb>  11-14 <SEP> Äthylendichlorid <SEP> plus <SEP> 91/o.

   <SEP> Aceton <SEP> 17
<tb>  15 <SEP> Äthylendichlorid <SEP> plus <SEP> 20 <SEP> % <SEP> Aceton <SEP> 20
<tb>  16 <SEP> Äthylendichlorid <SEP> plus <SEP> 201/o <SEP> Aceton <SEP> 12
<tb>  17-20 <SEP> Äthylendichlorid <SEP> plus <SEP> 20% <SEP> Aceton <SEP> 9       Die Fraktionen 4-8 (708 mg) werden ver  einigt und aus     Äthylacetat/Hexan        umkri-          stallisiert.    Man erhält 560 mg     4-Chlor-llss,17a-          diaxy        -:pregnan-3,20-dion-3-äthylenglykolketal;          Schmelzpunkt    183-185  C.

   Ein nochmaliges       Umkristallisieren        aus        Äthylacetat/Hexan    er  gibt ein     reineres,    bei 194-196  C schmelzen  des Produkt (Zersetzung) ; (a)     D3    =     -I-82     C  (Aceton).

      Analyse: berechnet. für       C23H3505C1:        C64,70;        H        8,26%     gefunden: C 64,57; H     8,130/0       <I>Beispiel 2</I>    Eine Mischung von 500 mg     4-Chlör-11ss,          17a-dioxy-pregnän-3,20-dion-3,20-äthylengly-          koldiketal    (hergestellt nach     Beisspiel    1,     a-c)     in 25     cm3    Äther,

   15     cm3        Wasser        und    15     cm3     konzentrierter     HCI    wird bei     Zimmertempera-          tur    16     Stunden        gerührt.    Die     Ätherphase    wird  abgetrennt, die Wasserphase     zweimal    mit  Äther extrahiert und die     Ätherextrakte    mit  der     Hauptätherphase        vereinigt..    Die Äther  lösung wird dann auf ein     kleines    Volumen       eingeengt,

      bis die     Kristallisation    beendet     ist.         Die     Ausbeute    an     4-Chlor-11ss,17a-dioxy-preg-          nan    - 3,20 -     dion    - 3 -     äthylenglykolketal    beträgt  300 mg vom     Schmelzpunkt        174-192     C. Nach       Umkristallisieren    aus     Äthylacetat/Hexan    er  hält man 210 mg gereinigtes Produkt vom  Schmelzpunkt 194-196  C.

           Beispiel   <I>3</I>    Nach :dem Verfahren     des        Beispiels    1, d,  
EMI0006.0013     
  
    oder <SEP> 2 <SEP> wird <SEP> 4-Brom-11ss,17a-dioxy-pregnan  3,20-.dion-3,20-äthylenglyko,Idiketa1 <SEP> (hergestellt
<tb>  aus <SEP> 4-Brom-17a-ox.y-pregnan-3,11,20-trion, <SEP> ent  sprechend <SEP> Beispiel <SEP> 1, <SEP> <I>a-c)</I> <SEP> zum <SEP> 4-Brom-1lp,
<tb>  17a-dioxy-pregnan-3,20-dion-3-äthylenglykol  ketal <SEP> hydrolysiert.

         <I>Beispiel 4</I>    Eine     Lösung        von        1.000    mg     4-Chlor-17a-oxy-          pregnan-3,11,20-trion-3,20-äthylenglykoldiketal          (hergestellt    nach     Beispiel    1 a     und    b), 4     em3          Wasser    und einem Tropfen     konzentrierter          Schwefelsäure        in    10     cm3    Aceton wird 24 Stun  den bei Zimmertemperatur     rltehengelassen.     Dann wird mit Wasser verdünnt,

   bis     Kristalli-          sation    eintritt. Das     kristalline        Produkt    wird       abfiltriert    und     aus        Methylenchlorid/Hexan          -umkristallisiert..    Man erhält gereinigtes     4-          Chlor-17a-oxy        pregnan-3,11,20-trion-3-äthylen-          glykolketal    (78     14);        Schmelzpunkt        194-203     C;       (a)2    =     -I-83     C (Aceton).

      Analyse: berechnet für  
EMI0006.0046     
  
    C<B>#,</B>3H330501: <SEP> C <SEP> 65,00; <SEP> 11<B>7,82;</B> <SEP> Cl <SEP> 8,340/a
<tb>  gefunden: <SEP> C <SEP> 65,16; <SEP> H <SEP> 7,90; <SEP> Cl <SEP> 8,37%       Die     entsprechende        4-Bromverbindung    er  hält man nach dem gleichen Verfahren aus       4,Brom-"17a,-        oxy@pregnan-3,11,20-trion-3,20-          äthylenglykoddiketal.     



  In analoger     Weise    wie in den vorstehen  den     Beispielen    kann man     ausgehend    von ent  sprechenden     3,20-Diketalen    auch andere Ste-         roid-4-halogen-3-monoketale        herstellen,    wie  z. B.

    
EMI0006.0058     
  
    4-Chlor-pregnan-3,20-dion-3-,propan-1,3-diol  monoketal,
<tb>  4-Chlo-=pregnan-3,20-dion-3-octan-1,3-diol  monoketal,     
EMI0006.0059     
  
    4-Chlor@pregnan-3,20-dion-3-butan-1,2-diol  monoketa'1,
<tb>  4-Chlor-17a-oxy-pregnan-3,20-:dion-3-äthylen  glykol-monoketal,
<tb>  4-Chlor-17a-oxy-pregnan-3,20-dion-3-propan  1,2-diol-monoket,al,
<tb>  4-Chlor-17a-oxy-pr <SEP> egnan-3,20-dion-3-pentan  1,2-diol-monoketal,
<tb>  4-Chlor-.pregnan-3,11,20-trion-3-äthylenglykol  monoketal,
<tb>  4-Chlor-pregnan-3,11,20-brion-3-b-ttan-1,3-:

  diol  m <SEP> onoketal,
<tb>  4-Chlor-21-oxy-pr <SEP> egnan-3,20-dion-3-äthvjen  glykol-monketal,
<tb>  4-Chlor-lla-oxy-pregnan-3,20-dion-3-äthylen  glykol-inonoketal,
<tb>  4-Chlor-lla-oxy-pregnan-3,20-dion-3-hexail  1,2@diol-monoketal,
<tb>  4-Chlor-11 <SEP> f-oxy-pregnan-3,20-dion-3-äthylen  glykol-monoketal,
<tb>  4-Chlor-lla,17a-dioxy>-pregnan-3,20-dion-3  propan-1,2-diol-monoketal,
<tb>  4-Chlor-11.a,17a-dioxy-pr <SEP> egnan-3,20-dion-3  propan-1,3-diol-monoketal,
<tb>  4-Chlor-lla,17a-dioxy-pregnan-3,20-dion-3  b-it.an-l,2-diol-monoketal,
<tb>  4-Chlor-11 <SEP> a-acetox-,#r-17a-oxv <SEP> preman-3,20  clion-3-äthylenglykol-monoketal@,
<tb>  4-Chlor-lla-acetoxy-17a-oxy-pregnan-3,20  dion-3-b-ltan-1,3-diol-monoketal,
<tb>  4-Chlor-12-acetoxy <SEP> pregnan-3,20-dion-3-but,an  1,3-diol-monoketal, <SEP> .
<tb>  



  4-Chlor-12-acetoxy-pregnan-3,20-dion-3  äthy <SEP> lenglykol-monoketal,
<tb>  4-Chlor-6-acetoxy-pr <SEP> egnan-3,20-dion-3  äthylenglykol-monoketal,
<tb>  4-Chlor-11 <SEP> pregnen-3,20-dion-3-äthylenglykol  monoketal,
<tb>  4-Chlor-9 <SEP> (11)-pregnen-3,20-dion-3-äthylen  glykol-monoket.al <SEP> sowie <SEP> .die <SEP> entsprechenden
<tb>  4-B <SEP> rom-monoketale.

         Aus den     erfindungsgemäss    hergestellten         Verbindungen    kann man ,die     entsprechenden          21-Acyloxyv        erbind-ingen    erhalten, indem man  die     21-Stellung        bromiert    und dann das Brom  durch Umsetzung mit einem     Alkalimetallsalz     einer organischen Säure durch die     Acylgruppe          ersetzt.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von cycl.ischen 3-Monoketalen von 4-Halogen-3,20-diketo- steroiden,dadurch gekennzeichnet, .dass man s cy elisehe Diketale von 4-Chlor- oder 4-Brom- 3,

   20-diketo-steroiden mit Pregnankohlenstoff- skelett mit einem sauren hydrolysierenden Mittel behandelt, um die 20-Ketalgruppe in die 20-Ketogruppe überzuführen. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man bei Tempera turen zwischen 0 und 100 C arbeitet. 2.

   Verfahren nach Unteranspruch 1, da durch gekennzeichnet, dass man als hydroly- sierendes Mittel eine organische Sulfosäure verwendet. 3. Verfahren nach Unteranspruch 1, da durch gekennzeichnet, dass man als hydroly- sierendes Mittel eine Mineralsäure verwendet. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch, .da durch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels arbeitet. 5. Verfahren nach Unteranspruch 4, da durch gekennzeichnet, dass man ein, mit Was- ser nicht mischbares organisches Lösungsmit tel und Mineralsäure verwendet.

   6. 'erfahren nach Unteranspruch 4, da durch gekennzeichnet"dass man ein 4-Halogen- pregnan-3,20-dion-3,20-diketal verwendet, das in 17-Stellung eine Acetylseitenkette aiüweist. 7. Verfahren nach Unteranspruch 6, da durch gekennzeichnet, dass das Ausgangsma terial in 17-Stellung ausserdem noch eine a- HydroxylgrLip:

   pe aufweist. B. Verfahren nach Unteranspruch 4, da durch gekennzeichnet, dass man von 4-Halo- gen -11ss,17a-dioxy- pregnan- 3,20 , dion - 3,20- äthylenglykoldiketal ausgeht. 9. Verfahren nach Unteranspruch 4, da durch gekennzeichnet, dass man von 4-Halogen 17a-oxy,=pregnan-3,11,20-trion-3,20-äthyl:en- glykoldiketal ausgeht. 10.

   Verfahren nach Unteransprach 8, da durch gekennzeichnet, dass man vom 4-Chlor- derivat ausgeht. 11. Verfahren nach Unteranspruch 9, .da durch gekennzeichnet, dass man vom 4-Chlor- derivat ausgeht.