CH323771A

CH323771A - Verfahren zur Herstellung eines Pregnadiens

Info

Publication number: CH323771A
Authority: CH
Inventors: Alexander Hogg John; Franklin Beal Philip; Harris Jr Lincoln Frank
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1952-08-30
Filing date: 1953-08-10
Publication date: 1957-08-15

Description

Verfahren zur Herstellung eines Pregnadiens Die Erfindung bezieht sich auf ein Ver fahren zur Herstellung von 11a,21-Dioxy- 4,17(20)-pregnadien-3-on, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man 3-Keto-lla-oxy- 4,17(20)-pregnadien-21-säure der Formel
EMI0001.0007
oder einen Alkylester derselben mit einem Alkan-a- oder -ss-diol in Gegenwart einer Säure als Katalysator iunsetzt,

das so ent standene cyclische 3-Ketal zum in 3-Stellung cycliseh ketalisierten 11a,21-Dioxy-4,17(20)- pregnadien-3-on reduziert und dieses zwecks Freisetzung der 3-Ketogruppe hydrolysiert. Das Verfahren kann durch das nachfolgende Formelschema dargestellt. werden:

EMI0002.0002
in dem R, R' und R" Wasserstoff oder Alky I- radikale, vorzugsweise solche mit 1-ss Koh- lenstoffatomen, und n 0 oder 1 bedeutet.

Als Alkandiol verwendet man vorzugsweise Glykol. Die Reduktion der Ketale erfolgt am besten in einem Lösungsmittel mit Li-Al- Hydrid, gefolgt von einer Hydrolyse des überschüssigen Li-Al-Hydrids oder gebildeter Organo-Lithiumkomplexe unter milden Be dingungen in wä.ssrigem Medium.

Die so er haltenen, in 3 Stellung cyclisch ketalisierten 11a,21 - Dioxy - 4,17 (20) - pregnadien - 3 - one (III) können zwecks Reinigung oder Identi fizierung isoliert werden. Die Freisetzung der 3-Ketogruppe erfolgt zweckmässig durch saure Hydrolyse. Das so erhaltene 11a,21-Di- oxy-4,17(20) -pregnadien-3-on (IV) kann, ebenso wie seine Ester, wie folgt in Cortison oder seine Ester übergeführt werden (vgl.

USA-Patent Nr. 2774776).

Setzt man nach bekannten Methoden. [Prins und Reichstein, Helv. Chim. Acta, 25, 300 (1942); Ruzicka und Müller, Helv. Chim. Acta, 22, 755 (1939)] 11a,21-Dioxy-4,17(20)- pregna.dien-3-on oder einen 21-Ester oder einen 11a,21-Diester mit Osmiumtetroxy d um, so erhält man den 11a,17a,20,21-T.etra- oxy =4,17 (20)

@- pregnadien - 3 - an ..17, 20-osmiat- ester oder den entsprechenden 21-Ester bzw. 11a,21-Diester. Diese Verbindungen liefern bei anschliessender Oxydation mit Kalium chlorat oder einem andein gleichwertigen Oxydationsmittel, wie z. B. H202, Dialkp1- peroxyden, organischen Persäuren und der gleichen, in einem Lösungsmittel, wie Äther, Alkoholen, z.

B. tert. Butylalkohol oder Di- äthyläther, gefolgt von einer Erwärmung mit wässriger Natriumsulfitlösung, das 11a,17a,'_'1- Trioxy-4-pre;

@nen-3,20-dion (Hurray und Peterson, USA-Patent. Nr.2602769), das, \vie in diesem Patent beschrieben, durch Acylie- rung der 21-Oxygruppe und anschliessende Oxydation der 11a-Oxygruppe mit Chrom säure in das Cortison umgewandelt werden kann.

Die 3-Keto-lla-Ox3--4,17(20)-pregna,clien- 21-säure (I, R=H) erhält man durch Be handlung von Verbindungen der Formel
EMI0003.0019
in der X Chlor, Brom oder Jod, R Wasser stoff oder einen Rest, der Formel
EMI0003.0020
3 (R'= ein Kohlenwasserstoffrest) bedeutet, ;nit einer Base, z. B. einem Alkalimetallhydroxyd oder -alkoholat.

Die erste Stufe des Verfahrens gemäss der Erfindung, die Umsetzung des Ausgangs- ; steroids I mit einem Alka.n - a - diol oder Alkan-ss-diol in Gegenwart einer Säure er folgt. am besten bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Die Reaktion kann 30 Minuten bis 18 Stunden oder mehr dauern. Man erhält so die in 3-Stellung ey- eliseh ketalisierten Verbindungen Il.

Wenn man das bei .der Reaktion entstehende Wasser kontinuierlich entfernt, ist die bevorzugte Reaktionsdauer die Zeit, in der etwa, ein --Hol äquivalent Wasser pro Mol eingesetztes Steroid aus der Mischung entfernt wird. Unter diesen Bedingungen kann, wenn man von der freien Säure ausgeht, die Säure gruppe bis zu einem gewissen Grad durch das ; Alkandiol verestert werden, wobei der Gly- kolester gebildet wird.

Behandelt man das Reaktionsgemisch mit einer wässrigen oder alkoholischen Base, vorzugsweise Alkalimeta.1l- base, und setzt die Säure aus dem so gebilde ten Salz frei, wobei man Sorge trägt, die Ketalgruppe nicht zu hydrolysieren, so er hält man die freie Säure der Formel II. (R = H) praktisch rein.

Gut geeignete Alkan-a- und -ss-diole sind f Äthylenglykol, Trimethylenglykol und alky l- substituierte Äthylen- und Trimethylen- glykole, die vorzugsweise mit nicht mehr als 2 Alkylgrup.pen substituiert sind, wie z. B.

Propan-1,2-diol, Butan-1,2-diol, 3-hT.ethyl- f butan-1,2-diol, Octa.n-1,2-diol, Butan-2;3-diol, Pentan-2,3-diol, 5,5-Dimethyl-oetan-2,3-diol, Butan-1,3-diol, Pentan-2,4-diol, 4-1Methylpen- tan-1,3-diol, Octan-1,3-diol und dergleichen.

Geeignete saure Ketalysatoren für die" Ket.alisierung sind wasserfreier Chlorwasser stoff, konzentrierte Schwefelsäure, p-Toluol- sulfosäitre, Benzolsulfosäure, Sulfoessigsäure und dergleichen in Mengen von Spuren -bis zu einem wesentlichen Bruchteil eines ',#,lol- äquivalentes pro Mol des Steroids.

Als Lösungsmittel für die Ketalisierung kommen insbesondere Kohlenwasserstoffe, Halogenkohlenwasserstoffe, Äther, Ester und dergleichen, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, , Hexan, Heptan, Chloroform, Tetrachlor- kohlenstoff, Chlorbenzol, Diäthyläther, Di= oxan,

Tetra.hydrofrtran und andere mehr oder ein Überschuss des verwendeten Alkandiols in Betracht.

Eine geeignete Methode zur Durchfüh rung der Ketalisierung besteht darin, das Ausgangssteroid und das Glykol, vorzugs weise Äthylenglykol, in einem organischen Lösungsmittel, das vorzugsweise mit Wasser s nicht mischbar ist, wie z. B. Benzol, Tolrrol oder Tetrachlorkohlenstoff, aufzulösen und dann in Gegenwart des Katalysators auf die Rückflusstemperatur zu erhitzen, bis etwa ein Moläquivalent Wasser pro Mol des Steroids aufgefangen ist.

Es kann 30 Minuten bis mehrere Tage dauern, bis die Ketalisierung beendigt ist.

Das ketalisierte Steroid II kann durch Waschen des Reaktionsgemisches mit. einer verdünnten Base, z. B. verdünntes, wässriges Natriumbikarbonat, Natriumkarbonat, Ka- liumhydro_xy d, NaOH in Methanol, Natrium- methylat und dergleichen, und anschliessendes Abdestillieren zur Trockne isoliert werden.

Wenn das Lösungsmittel stark wasserlöslich ist, kann man die Behandlung mit der Base nach der Entfernung des Lösungsmittels durchführen oder die Destillation auslassen und das Steroid durch Zusatz einer grossen Menge Wasser, das vorzugsweise genügend Base zur Neutralisierung des Katalysators enthält, aus der Mischung ausfällen.

Zur Reduktion des so erhaltenen Ketals 1I zum Carbinol III wird am besten Ll-Al- Hy drid oder dergleichen verwendet.

Die Reduktion mit Li-Al-Hydrid erfolgt in der Regel durch Zugabe einer Lösung der in 3-Stellung cyeliseh ketalisierten 11a-O-@y- 4,17(20)-pregnadien-21-säure oder eines ihrer Alky lester in einem unter den Reaktions bedingungen inerten organischen Lösungs mittel zu einer Lösung oder Suspension von Li-Al-Hydrid in Äther.

Andere Lösungsmit tel, die sich für diesen Zweck eignen, sind Dioxan, Tetrahydröfuran sowie andere bei der Li-Al-Hydrid-Reduktion gewöhnlich ver wendete Lösungsmittel. Verwendet man Äther, so führt man die Reaktion gewöhnlich zwi schen Zimmertemperatur und dem Siede punkt des Äthers durch; doch kann man auch bei wesentlich niedrigeren Temperaturen als Zimmertemperatur arbeiten, z. B. bei etwa. -10 bis + 10 C, wobei man manchmal bessere Ausbeuten erhält.

Das Li-AI-Hydrid wird in der Regel in einem wesentlichen Überschuss verwendet, um optimale Ausbeuten zri gewährleisten. Wenn das Steroid und Li- AI-Hydrid gut. gemischt. sind und sich keine Reaktionswärme mehr entwickelt, so ist die Reaktion im wesentli chen beendigt: Man rührt und/oder erwärmt jedoch zweckmässig noch weiter, um die Be endigung der Reaktion sicherzustellen.

Das überschüssige Li-AI-Hydrid und etwa vor handene Organo-Lithiumkomplexe können durch sorgfältige Zugabe von Wasser zum Reaktions,2emisch zersetzt werden. Wenn man die Mischung alkalisch hält, das heisst wäh rend oder nach der Zersetzung des Li-AI- Hydrrids keine Säure zusetzt, oder wenn man eine organische Säure, wie Essigsäure, Pro- pionsäure oder dergleichen, für die Hydro lyse verwendet, kann das in 3-Stellung ey- clisch ketalisierte 11,

21- Dioxy - 4,17 (20) - pregnadien-3-on direkt. aus der Reaktions mischung isoliert werden. Dies ist oft von Vorteil, da das Steroidket.al sich oft. besser reinigen lässt als das freie Keton. Trennt man die wässrige Phase von der organischen Phase des zersetzten Reaktionsgemisches und destil liert das Lösungsmittel ab, so erhält. man einen Rückstand, der im wesentlichen aus dem gewünschten Produkt besteht. Man kann es, wie oben beschrieben, isolieren oder ohne Isolierung, wie nachstehend beschrieben, weiter umsetzen.

Das freie 3-Keton, 11a,21-Dioxy-4,17(20)- pregnadien-3-on (IV), erhält man durch Be handlung einer Lösung des rohen oder gerei nigten, in 3-Stellung eyclisch ketalisierten 11a,21-Dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-ons in einem organischen Lösungsmittel mit ver dünnter wässriger Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure, wie z. B. Salzsäure oder Schwe felsäure, was in der Regel etwa. bei Zimmer temperatur im Verlaufe von etwa 30 Minuten bis 72 Stunden erfolgt.

Da die Säure nur als Katalysator für die Hydrolyse wirkt, kann man sie in äusserster Verdünnung bis zu, ziem lich starken Konzentrationen anwenden. Man kann die Hydrolyse bei Temperaturen, die wesentlich über der Zimmertemperatur lie gen, durchführen, da. die 11a-Oxy gruppe sieh, in Gegenwart von Säure nicht leicht abspal tet.

Die Temperatur und Dauer der Hydro lyse hängt. in gewissem (Trade ab von der 3-Ketalgruppe des Steroids. Die Isolierung des freien 11a,21-Dioxy-4,17(20)-pregnadien- 3-ons erfolgt zweckmässig durch Neutra.lisie- ren der Reaktionsmischung und Abdestillie- ren des Lösungsmittels oder, wenn das Lö sungsmittel mit. Wasser mischbar ist, durch Zusatz eines grossen Volumens Wasser und Abtrennung des ausgefällten Produktes.

Das so erhaltene 11a,21-Dioxy-4,17(20)-pregna- dien-3-on (IV) erfordert nach dem Trocknen in der Regel für die Weiterverarbeitung keine weitere Reinigung, wenn das Ausgangsketal rein war.

Man kann das Verfahren ohne Isolierung der Zwischenprodukte II und III durch führen. Das Endprodukt des erfindungsgemässen Verfahrens lässt sich z. B. wie folgt in seine Ester, von denen besonders diejenigen mit Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit 1-8 Koh- lenstoffatomen wichtig sind, überführen.

Man behandelt das lla,21-Dioxy-4,17(20)-pregna- dien-3-on mit Ameisen- oder Essigsäure in Gegenwart eines Veresterungskata.lysators oder mit dem Säurechlorid oder Anhydrid der Propion-, Dimethylessig-, Trimethylessig-, Butter-, Valerian-, Capron-, ss-Cyclopenty 1- propion-, Cyclopentylameisen-, Benzoe-, 2,

6- Dimethy l-benzoe,- Heptyl-, Capry lsäure usw. in Gegenwart von Pyridin, Eisessig oder der gleichen. Wünscht man vor allem den 21 Monoester zu erhalten, so verwendet man ein Molv erhältnis von Aey lierungsmittel zum Steroid von1: 1 oder weniger.

Wenn man den 11a,21-Diester wünscht, verwendet man ein Molverhältnis von vorzugsweise 2 oder mehr Moläquivalenten pro Mol des Steroids. Behandelt man lla - Oxy - 21- formyloxy - 4,17(20)-pregnadien-3-on, z.

B. mit Tri- methylacetylchlorid in Pyridin, so erhält man 11a - Trimethylacetoxy - 21- formyloxy- 4,17(20)-pergnadien-3-on. Unterwirft man diesen gemischten Ester einer milden Säure hydrolyse, so erhält man 11a-Trimethylacet- oxy-21-öxy-4,17(20)-pregnadien-3-on. Andere Mono- und Diester lassen sich in gleicher Weise herstellen.

Die Isolierung und Reinigung der so er haltenen Ester kann in an sich bekannter Weise durch fraktionierte Kristallisation, chromatographische Trennung oder derglei chen Massnahmen erfolgen.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren ge lingt. es also, die d4-3-Ketogruppierung bei der Reduktion der Carboxy- oder Carbalkoxy- gruppe zur Carbinolgruppe zu erhalten. Nach den bisher bekannten Methoden würde die Ketogruppe zur Hydroxylgruppe reduziert. und die Carboxy- oder Ca,rbalkoxygruppe unverändert bleiben, oder beide Gruppen so wie auch die 44-Doppelbindung würden re duziert.

Die Ausgangsverbindung I kann im ein zelnen wie folgt hergestellt werden: 3,3 g lla-Oxy-progesteron [Peterson und Murray, J. Am. Chem. Soe., 74,1871 (1952) ] werden in einer Lösung von 0,25g Natrium in 8 cm3 absolutem Äthanol gelöst und mit 1,46 g Äthyloxalat vermischt. Die Lösung wird 6 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, wobei die Färbe von gelb in braun übergeht.

Das so gebildete Natrium- enolat des 11a-Oxy-21-äthoxyoxa.lyl-progeste-- rons wird durch Zugabe eines grossen Vo lumens Äther als gelber amorpher Nieder schlag ausgefällt, der sich oberhalb 200 C zersetzt.

Zu einer Lösung von 4,52 g (0,01 1o1) des so erhaltenen Natrimnenolats des 11a- Oxy-21-äthoxyoxaly l-progesterons in 150 em3 Methanol gibt man unter Rühren tropfen weise 1 cm3 (0,02 Mo1) Brom. Das entstan dene 11a-Oxy-21,21-dibrom-21-äthoxyoxalyl- progesteron wird durch Eingiessen der Reak tionsmischung in ein grosses Volumen Wasser und Abtrennung des Niederschlages gewon nen.

Zu einer Lösung von 29,4 g (0,05 Mol) des 11a - Oxy- 21,21-dibrom-21-äthoxyoxalyl- progestrons in 550 cm3 Methanol gibt :nan eine Lösung von 16,5 g (0,3 1o1) Natrium- methylat in 500 cm3 Methanol. Die Reaktions mischung wird 16 Stunden bei etwa. 25 C gehalten, worauf man sie mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt, und dann nachein ander .mit etwa dem gleichen Volumen Benzol und zweimal mit Methylenehlorid extrahiert.

Die vereinigten Extrakte werden über wasser- freiem Natriumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rück- stand wird in 500 eins Methylenchlorid gelöst und über 875 g synthetischem Magnesium silikat Florisil (Markenprodukt)

chroma- tographiert. Die Säule wird mit Portionen von je 1250 em3 Lösungsmittel folgender Zu- sammensetzuuig und Reihenfolge entwickelt:

viermal Methylenchlorid plus 51/o Aceton, viermal Methy lenchlorid plus 10%, Aceton, viermal Methylenchlorid plus 1511/o Aceton, zweimal Methylenehlorid plus 201/o Aceton und schliesslich zweimal Aceton.

Die Elua.te mit Methi>lenehlorid plus 101/o Aceton und das erste mit Methylenehlorid plus 151/o Aceton werden vereinigt und das Lösungs mittel abdestilliert. Der 7 g wiegende Rück stand wird aus einer Mischung von Äthyl aeetat -und Skellysolve B umkristallisiert. Der so erhaltene Met.hylester der 3-Keto-lla-oxy- 4,17(20)-pregnadien-21-säure schmilzt bei 205-210 C.

EMI0006.0039

Analyse:
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C22113()0,1:
<tb> C <SEP> 73,75; <SEP> H <SEP> 8,480/0
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 73,77; <SEP> H <SEP> 8,38%
<tb> C <SEP> 74,10; <SEP> H <SEP> 8,59 <SEP> 0/a In gleicher Weise werden andere Ester der 3-Ket.o-lla-oxy-4,17(20)-pregna.clien-21- säure, wie z.

B. der Äthyl-, Propyl-, Bu,tyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octylester usw. er halten, indem man das Natriu.mmethylat in Methanol durch das gewünschte Alkali- metallalkoholat in dem entsprechenden Al- kanol ersetzt.

Die freie 3-Keto-lla-oxy-4,17(20) - pegnadien-21-säure wird erhalten, indem an Stelle des Natriiunmetlioxylats 3,4 g (0,6 Hol) Kaliumhydroxyd vez-%vendet. Die Säure kann aus der Mischung durch Zusatz von Wasser, Waschen mit Methylenchlorid und Ansäuern der gewaschenen Lösung iso liert werden. Die ausgefällte 3-Keto-lla-oxy- 4,17(20)-pregnadien-21-sä.ure kann durch Umkristallisieren des trockenen Produktes z. B. aus Aceton plus Skelly solo e B gereinigt werden.

In den folgenden Beispielen werden je weils nur einzelne Stufen des erfindungs gemässen Verfahrens beschrieben: Beispiel 1 Zn einer Lösung von 1,5 g (0,0042 Mol) 3-1,Cet.o-lla-oxy-4,17(20) -pregnadien-21-sä:

ure- methylester. in 150 em3 Benzol gibt man 7,5 mg Äthylenglykol und 0,15 g p-Toluol- sulfosä.ure und kocht unter Rühren 51/G Stun den am R.ückfluss. Die Lösung wird nach dein Erkalten mit. 100 em3 1%iger wässriger \;

a- triumbikarbonatlösung- gewaschen und dann durch eine Säule von 200 g Florisil ge schickt. Die Säule wird mit Portionen von je 200 em3 folgender Lösungsmittel ent- wickelt:

viermal Skellysolv e B plus 4'% Aceton, viermal Skellysolve B plus 61/o Aceton, viermal Skelly solve B plus 101/o Aceton, viermal Skelly solve B plus 1511/o Aceton und zweimal Aceton.

Das letzte Eluat mit. Skelly solo e B plus 10 % Aceton und die ersten drei Eluate mit Skellysolve B plus 151/o Aceton werden vereinigt und vom Lö sungsmittel befreit.

Der Rückstand, das 3-Äthylengly kolketal des Methy lesters der 3 -Keto-11 a-.oxy -4,17 (20) - pregna dien-21-säure, wird aus einer Mischung von Ä thylaeetat. und Skellysolve B umkristallisiert. Man erhält 1,46 g Kristalle vom Schmelzpunkt. 181 bis 185 C. Nach weiterem Umkristallisieren er hält man 1,25 g Kristalle des Methylesters vom Schmelzpunkt 184-188 C.

EMI0006.0137

Analyse
<tb> berechnet. <SEP> für <SEP> C2 <SEP> "H3-105
<tb> C <SEP> 71,65; <SEP> H <SEP> 8,25%
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 71,69; <SEP> H <SEP> 8,40%
<tb> C <SEP> 71,86; <SEP> H <SEP> 8,-10% Auf gleiche Weise erhält man durch Umsetzung von 3 - Keto -11a - oxy - 4,17 (20) - pregnadien-21-säLire-äthylester mit mehr als etwa 2 Moläquivalenten Äthylenglykol in Ge genwart von p-Tolnolsulfosäu,

re das 3-Äthy- lenglykolketal des Äthylesters .der 3-Keto-lla- ox.y-4,17 (20) -pregnadien-21-säure.

In analoger Weise kann man ferner auch das 3-Äthylenglykolketal anderer Ester die- ser Säure herstellen, z. B. des Propyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Hepty-1-, Octyl- oder derglei chen -esters.

Beispiel 2 Eine Mischung von 7,5 g (0,0215 Mol) 3aKeto-lla-ox5 ='4,17 (20) . pregnadien-21-säure- methylester, 37,5 ein?, Äthylenglykol und 0,75 g p-Toluolsulfosäure in 750 cm3 trocke nem Benzol wird unter gleichzeitiger Entfer nung des bei der Reaktion entstehenden Wassers 51/2 Stunden am Rückfluss gekocht.

Die abgekühlte Lösung wird dann 5 Minuten mit 500 cm3 lVoicerNatriumbikarbonatlösttn- verrührt, die Benzolschieht abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat. getrocknet. Lind das Lösungsmittel unter vermindertem Diaick entfernt. Der feste Rückstand wird in 50 cm3 heissem Äthylenacetat gelöst und mit .100 em3 heissem Skellysolve B versetzt. Nach Ab kühlen auf Zimmertemperatur stellt man die Mischung vier Stunden in einen Kühl schrank von 4 C.

Dann wird filtriert und im Vakuum getrocknet. Man erhält 5,8g Äthy- lenglykolketal des Methylesters der 3-Keto- lla-oxy-4,17(20)-pregnadien-21-säure vom Schmelzpunkt 175-182 C. -lach Umkristalli- sieren dieses Produktes aus titlivlaeetat und Skellysolve B steigt der Schmelzpunkt. auf 183-l86 C. Die optische Drehung des Pro duktes (a)" ist + 23 in Aceton.

Beispiel 3 In der gleichen Weise wie im Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 3-Keto-lla- oxy-4,17 (20) -pregnadien-21-säure-methy lester iiiit Trimethylenglykol in Gegenwart von p-Toluolstilfosäure als Katalysator das 3-Tri- nietliyl.englvkolketal des Methylesters der 3-Keto-lla-oxy-4,17 (20) - pregnadien-21-säure.

Ebenso lassen sich auf diese Weise andere 3-Ketale des Äthylesters und anderer Ester der 3-Keto-lla-oxy-4,17(20)-pregnadien-21- äure .durch Umsetzung der entsprechenden Ester der Säure der Formel I, insbesondere des Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl- oder Oetyl- esters, z.

B. finit Äthylengly kol, Propy lengly - kol, Trimethylenglykol und substituiertes Äthylenglykol, Propylenglykol oder Tri- methylenglykol oder dergleichen, herstellen.

Beispiel 4 Man lässt eine Mischung von 3-Keto-lla- oxy-4,17(20)-pregnadien-21-säure mit einem grossen Überschuss an Äthylenglykol, dem eine kleine Menge p-Toluolsulfosäure zuge setzt wurde, 48 Stunden bei Zimmertempera tur stehen. Das überschüssige Äthylenglykol wird dann unter vermindertem Druck ab destilliert und der Rückstand mit verdünn ter Natronlauge gewaschen.

Die wässrige Schicht wird dann abgetrennt und ange säuert, wobei das 3-Äthylen,lykolketal der 3@-IKeto-lla-oxy-:4,17 (20) -pregnadien-,21-säure zusammen mit einer kleinen Menge unverän dertem Ausgangsmaterial ausfällt, von dem es durch mehrmaliges Umkristallisieren ge trennt wird. Das von der verdünnten Lauge nicht extrahierte Material enthält etwas Steroid, dessen Säurerest. durch das Äthyien- glykol verestert ist.

Behandelt man dieses Material mit verdünnter Natronlauge in Me thanol und Wasser und setzt die Säure durch Ansäuern mit stark verdünnter Säure frei, so erhält man das 3-Äthylenglykolketal der 3-Keto-lla-oxy-4,17(20 -pregna,dien 21-säure, die in der gleichen Weise wie oben für die Ester beschrieben, gereinigt werden kann.

In analoger Weise erhält man andere 3-Glykolketa:le der 3-Keto-Ila-oxy-4,17(20)- pregnadien-21.-sättre, indem man das 3-Äthy- lenglykol durch ein anderes Glykol ersetzt.

Beispiel 5 Eine Lösung von 4,025 g (0,011 Mol) 3-Äthylenglykolketal des Methylesters der & -Ket.o-llä@oxy-4,17 (20) -ipregnadien-21-säure in 100 2m3 Benzol wird langsam einer Lösung von 0,

48 g Li-Al-Hydrid in 100 ems absolutem Äther zugegeben und eine Stunde am Rück- flu.ss erwärmt. Das überschüssige Li-Al-Hy- drid wird durch Zusatz von -Wasser zur ge kühlten Reaktionsmischung zersetzt und nach Zusatz von Diatomeenerde als Filterhilfe fil- triert.. Die Lösungsmittelschicht wird abge trennt und der Filterkuchen und die wäss.rige Schicht zweimal mit 25 cm3 Benzol gewa: sehen, das dann zur Lösungsmittelschicht ge geben wird.

Die vereinigten Lösungen wer den über Natriumsulfat getrocknet. und dann unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 4 g eines festen Rückstandes, der, aus Äthylacetat plus Skellysolve B um kristallisiert, 2,86 g 3-Ätliylenglykolketal des lla,21-Dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-ons vom Schmelzpunkt 205-208 C ergibt.

EMI0008.0009

Analyse:
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C23H3404
<tb> C <SEP> 73,75; <SEP> 11 <SEP> 9,15%
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 73,10; <SEP> H <SEP> 9,220/0 Beispiel 6 Zu einer Lösung von 0,25 g Li-Al-Hydrid in 50 cm3 absolutem Äther gibt, man unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 0,4025 g (0,001 Mol) 3-Äthylenglykolketa.l des Methylesters der 3-Keto-lla-oxy-4,17(20)- pregnadien-21-säure in 75 cm3 absolutem Äther.

Nach beendigter Zugabe wird die Mi schung eine halbe Stunde am Rüekfluss er wärmt und dann auf Zimmertemperatur ab kühlen gelassen. Man lässt eine weitere Stunde stehen und zersetzt das überschüssige Lithium-Aluminiumhvdr id und seine Kom plexverbindungen durch tropfenweise Zugabe von Wasser zur Reaktionsmischung.

Die Ätherschicht wird abgetrennt, über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es verbleibt prak tisch reines 3-Ätliylenglylzolketal des 11a,21- Dioxy -4,17 (20) -pregnadien-3-ons. Beispiel 7 In gleicher Weise wie im Beispiel 6 stellt man das 3-Trimethylenglykolketal des lla,21- Dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-on her,

indem man das 3-Trimethylenglykolketal eines Al- kylesters der 3-Keto-17a-oxy-4,17(20)-pregna- dien-21-säure, das wie in den Beispielen 1 bis beschrieben hergestellt wurde, mit U-Al- Hydrid in Äther umsetzt.

In analoger \'eise erhält man andere 3- Ketale des lla,)1-Dioxy-4,17(20)-3-ons durch Umsetzung des entsprechenden 3-Ketals eines 3-;Keto-lla-oxy,4,17 (20)-pregnadien-21-säure- alky lesters mit Li - A1- I-Iydrid in Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder andern Lö sungsmitteln.

Beispiel 8 Arbeitet man deich wie im Beispiel 6 be schrieben, verwendet aber an Stelle des Wassers 100 crn3 verdünnte HCl zur Zer setzung des Li-Al-Hydrids, so erhält man direkt das 11a,21-Dioxy-4,17(20)-pregnadien- 3-on. Durch Destillation der getrockneten, Äthersehicht, wie im Beispiel 6 beschrieben, erhält man in theoretischer Ausbeute 0,330 g dies Produktes.

Beispiel 9 Zu einer Lösung von 2,4 g (0,0642 Mol) des 3-Äthylenglykolketals des lla,21-Dioxy- 4,17(20)-pregnadien-3-ons in 160 cm3 Aceton gibt man 4 Tropfen konzentrierte Schwefel säure in 40 cm3 Wasser und. erhitzt 2 Stun den am Rückfluss. Die abgekühlte Lösung wird mit verdünnter wässriger Nat.riumbika.r- bonatlösung neutralisiert und das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert. Das ausgefallene Produkt,

wird mit Methylen- chlorid extrahiert und der Extrakt naeh Ab trennung von der wä.ssrigen Schicht über Na triumsulfat getrocknet. Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne. Aus- beute 1,96 g (93% der Theorie) eines im wesentlichen aus 11a,21- Dioxy - 4,17 (20) - pregnadien-3-on bestehenden Produktes.

In gleicher Weise erhält man durch Be handlung anderer 3-Iietale des lla,21-Dioxy- 4,17(20)-pregnadien-3-ons mit einem hydro- lysierenden Mittel, wie z. B. verdünnter Salz- oder Schwefelsäure und dergleichen, lla,21-Dioxy-4,17 (20) -pregnadien-3-on.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 11a,21 Dioxy-4,17(20)-pregnadien-3-on, dadurch ge kennzeichnet., dass man 3-Keto-lla-oxy- 4,17(20)-pregnadien-21-säure der Formel EMI0009.0001 oder eine Alkylester derselben mit einem Alkan-a- oder -ss-diol in Gegenwart einer Säure als Katalysator umsetzt, das so ent standene ey elische 3-Ketal zum in 3-Stellung eyelisch ketalisiert.en 11a,21-Dioxy-4,17(20)

- pregna.dien-3-on reduziert und dieses zwecks Freisetzung der 3-Ketogruppe hydrolysiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man von einem Alkylester der 3 - Keto -11a - oxy - 4,17 (20) - pregnadi.en-21-säure ausgeht und als Keta- lisierungsmittel ein Alkan-a-diol verwendet. 2.

Verfahren nach Unteranspruch 1, da durch gekennzeichnet, dass man als Ketalisie- rungsmittel Äthylenglykol verwendet. 3. Verfahren nach Unteranspruch 2, da durch gekennzeichnet, dass man vom yIethyl- ester der Säure ausgeht. 4. Verfahren nasch Unteranspruch 3, da: durch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse des Ketals mit wässriger Salzsäure erfolgt.