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Dans son brevet belge n 553.345, la societe demande- resse a décrit un procédé de préparation de cétostéroides non sa- turés et plus particulièrement de cétostéroides 1,4-diéniques de formule générale B par double déhydrohalogénation des dérivés 2,4- dihalogénés correspondants A, celle-ci étant effectuée par le car- bonate de lithium au sein d'un amide disubstitué,comme le diméthyl- formamide. En faisant réagir ce réactif, il y a formation concomi-
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tante d'halogénure de lithium en même temps que s'opère la double déhydrohalogénation en 1,4 sans formation du diène 4,6. La réac- tion, assez lente au début, progresse ensuite plus rapidement, tou jours en présence d'un excès de carbonate de lithium.
De ce fait, un mode d'exécution préférentiel du procédé susmentionné consiste à préformer le couple halogénure de lithium-carbonate de lithium si l'on veut accélérer la réaction.
EMI2.1
Il a été trouvé maintenant que l'action du même couple carbonate de lithium-bromure de lithium,.le premier étant tou- jours employé en excès et le deuxième servant à accélérer la réac- tion, permet, dans des conditions de température et de durée bien définies et délimitées, de créer, à partir d'un. dérivé di- ou poly- bromé de la série stéroide, un composé à une ou plusieurs doubles liaisons tout en maintenant au moins un atome d'halogène présent dans la molécule. L'opération s'effectue avec enlèvement d'une seule molécule d'acide bromhydrique lorsqu'il s'agit d'un dérivé dibromé, ou d'une ou plusieurs molécules d'acide bromhydrique lors, qu'il s'agit d'un composé polybromé avec création, selon le cas, d'une ou plusieurs doubles liaisons.
De même que, dans le brevet principal 553.345, on a évité la formation d'un diène 4,6, on a constaté maintenant que, lorsque le dérivé stéroïde qu'on veut déhydrohalogéner porte un brome en 17, on évite la migration de la double liaison 16, 17 formée vers la position 14, 15.
Bien entendu, les stéroïdes di- ou polybromés que l'on soumet à une débromhydratation selon le procédé faisant l'objet de la présente invention, peuvent porter, en dehors des atomes de brome, divers autres substituants des noyaux A, B, C, D ou de la
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chaîne latérale, notamment des groupes carbonyle ou hydroxyle ou des dérivés de ces fonctions facilement reconversibles en cétones ou alcools comme des acétals, ènes amines, éthers d'énols pour le carbonyle et des esters ou éthers-oxydes facilement clivables pour l'hydroxyle.
Le procédé s'applique aussi bien en série normale (noyaux A et B cis), qu'en série allo (noyaux A'et B trans),et les stéroides peuvent appartenir à la série des génines,comme l'héco- génine, à la série des stérols ou de leurs produits de dégradation, comme les androstanes, allopregnanes,ou encore à celle des acides biliaires, des preg@anes ou des étiocholanes, tout en comportant les substitutions susmentionnées.
Le nouveau procédé fournit notamment, comme-le mon- trent les exemples, une voie très pratique pour passer avec d'excel- lents rendements d'un 3,20-dicéto pregnane ou d'un 3-hydroxy 20- . céto pregnane di-ou polyhalogéné de la formule générale :
EMI3.1
( Dans cette formule, R représente l'agent saturant les valences extranucléaires du carbone 11 ou 12 du noyau C, ledit agent pouvant être de l'hydrogène (R=#H), un alcool secondaire (R=#H), un groupe cétonique (R=0) ou encore un dérivé simple de ces deux derniers groupements d'où ceux-ci peuvent être régénérés facilement, R'=0 ou#OH ou un dérivé facilement clivable de ces deux fonctions, X, X',X" et X"' étant de l'hydrogène ou de brome).
à la 21-bromo ¯16-pregnène 3,20-dione ou au 21-bromo 3-hydroxy 20-céto ¯16-prégnène correspondants. L'acétoxylation en 21 suivie de l'hydrogénation de la double liaison permet l'accès aisé et économique aux 21-acétoxy pregnanes correspondants, d'où l'on passe très facilement, selon les procédés connus (formation du 3-cétosté-
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roide 4-halogéné correspondant, et déshydrogénation) aux 21-acëto- xy ¯ -pregnène-diones correspondantes.On accède ainsi grâce aux excellents rendements réalisés lors de la première débromhydrata:
. tion en 16, 17 d'une façon très économique à l'acétate de désoxy- corticostérone (R =H ) ou à l'acétate de' ll-déhydrocorticostérone
H (R=0) d'où l'on passe, par saponification, aux hormones libres cor- respondantes. On peut également tirer profit de la double liaison 16,17 ainsi créée pour introduire selon PLATTNER ( Helv. Chim.
Acta, 1948, 31,2210) et JULIAN ( J. Am.Chem.Soc. 1949,71, 3575) par l'intermédiaire de l'époxyde, l'hydroxyle en 17 Ó, voie qui a été peu utilisée jusqu'ici par suite des,mauvais rendements de la débromhydratation sélective, effectuée généralement par l'acé- tate de potassium ou des bases tertiaires aromatiques ou hétéro- cycliques et passer ainsi à des composés de la série de la corti- sone, ou si l'on remplace au préalable le brome en 21 par un hy- drogène, passer à la 17 Ó-hydroxyprogestérone.
Le procédé permet également d'accéder au départ d'un dérivé stéroide 2,4-dibromé au ¯ 1-4-bromostéroïde correspondant.
Le remplacement de l'halogène par un hydrogène fournit le ¯ 1- stéroide correspondant, dont certains ne sont pas encore décrits ou n'ont pas subi d'examen physiologique par suite des difficultés de préparation rencontrées jusqu'ici. Comme on sait, ces La 1-sté- roides sont une matière première intéressante pour l'obtention des 1-hydroxystéroides.
Enfin, si l'on part d'un pregnane 2, 4, 17,21- tétra- bromé, on peut passer à volonté au 4, 21-dibromo ¯ 1,16-pregnadiè- ne correspondant ou encore préparer la 21-bromo ¯ 1, 4, 16-pregna- triène 3,20-dione qui conduit à la /¯\ 1, 4, 16-pregnatriène 3,20- dione.
En utilisant le procédé selon l'invention,on peut,par exemple au départ de la 2,4-dibromo 17ss -acétoxy étiocholane 3-
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onepasser à la 4-bromo 17 -acétoxy -étiocholène 3-one et transformer ce dérivé en 17ss -acétoxy ¯ 1-étiocholène 3-one.
Par une voie analogue, au départ de la 2,4dibromo 17, -hydroxy 21-acétoxy pregnane 3, 11, 20-trioneon aboutit à la 17,Ó-hydroxy 21-acétoxy ¯ 1-pregnène 3,11, 20-trione utili- sable selon le brevet américain n 2.737.518 pour l'obtention de la 1-hydroxycortisone.
Enfin, la ¯ 1,4,16-regnatriène 3,20-dione,obtenue par le procédé selon l'invention au départ de la 2,4,17,21-tétra- bromopregnane 3,20-dione,fournit par cracking, saturation de la double liaison 16,17 et réduction selon BIHUH la 19-norprogestéro- ne.
Ces déshydrohalogénations sélectives partielles s'exer- cent de préférence en position 16,17 et 1,2 ouvrant ainsi, comme il a été indiqué plus haut, un accès, soit à des produits nouveaux, soit à des termes intermédiaires déjà connus mais peu accessibles jusqu'ici. Or, d'après les résultats exposés dans le brevet prin- cipal n 553.345 on aurait pu conclure qu'un excès de réactif dé- bromhydraterait totalement le stéroide di- ou polyhalogéné.
D'au- tre part, comme le montreront certains exemples, l'emploi d'un ha.. logénure de lithium seul ne conduit point au résultat précité, mais aboutit à la formation de diènes conjugués /\ 14,15, ¯ 16,17 de même que dans le cas des cétostéroides 2,4-dibromés 1%fournis- sait du diène A 4,5,¯ 6,7
Pour la mise en pratique du procédé, on traite le s'téroïde di- ou polyhalogéné par le couple-bromure de lithium- carbonate de lithium en présence d'un amide disubstitué, comme le diméthylformamide,pendant un temps et à une température bien dé- finis. Le carbonate de lithium employé en excès,n'étant pas s'olu- ble dans le milieu réactionnel;doit être maintenu constamment en suspension par une bonne agitation pour neutraliser toute trace d'hydracide libre dans le milieu.
Après précipitation par l'eau
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acidulée,,qui détruit l'excès de carbonate de lithium,on obtient le stéroide partiellement déshydrohalogéné,qui est généralement pur après une seule recristallisation. On opère à des température situées entre 70 et 100 environ et limite le temps réactionnel à un minimum/généralement compris entre 20 minutes.et 1 heure. Les rendements avoisinent souvent 90% de la théorie.
La température et la durée de réaction optima peuvent être déterminées au préalable par un essai fait en petit, en sui- vant le spectre d'absorption U.V., ou le titre en brome du produit précipité.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans tou- tefois la limiter et montrent également>par des essais comparàtifs ou des rappels de la littérature,les avantages du procédé et la différence par rapport à l'art connu. Bien entendu, et sans pour cela s'éloigner du cadre de l'invention, on peut utilisera la' place des dérivés di- ou polybromés figurant dans les exemples, d'autres composés stéroïdes. Les proportions du couple halogénure de lithium-carbonate de lithium peuvent varier entre d'assez lar- ges limites, l'excès de ce dernier étant uniquement limité par des raisons d'économie ou d'agitation.
Quant à la quantité d'halogénu- re de lithium nécessaire pour assurer une vitesse réactionnelle satisfaisante, elle est généralement comprise entre 0,1 et 1 molé- cule par molécule de stéroïde di- ou polybromé.
La préparation des dérivés di- ou polybromés servant de produit de départ et figurant dans les exemples n'est indiquée que lorsque le produit n'est pas décrit dans la littérature et fi- gure,lorsqu'il y a lieu, au début des exemples. A la fin, des exemples d'utilisation des composés partiellement débromhydratés figurent également pour montrer la valeur du procédé dans l'obten- tion de certains dérivés hormonaux.
Les points de fusion sont des points de fusion instan- tanée déterminés sur bloc de Maquenne.
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EXEMPLE 1 : Débromh dratation sélective en 16,17 de la 1Z 21-di- bromo 3 Ó-acétoxy pregnane 20-one (Schéma 1).
On dissout 0,9 gr de 'bromure de lithium anhydre dans 25 cm3 de diméthylformamide et ajoute 2 gr de carbonate de lithium sec. A la suspension agitée et chauffée à 95 on ajoute,sous cou.-- rant d'azote) 5 gr de 17,21-dibromo 3 Ó -acétoxy pregnane 20-one,F.
145 , / [alpha]/20D= + 22 (c= 1 %, éthanol dont la préparation se fait selon les conditions décrites pour l'isomère /3 par MARKER et coll. (J. Am.Chem.Soc. 1942,64, 213).
On maintient à la même température pendant 30 minutes et verse dans l'eau renfermant un peu d'acide acétique pour solu- biliser le carbonate de lithium, essore le produit précipité,lave à l'eau et sèche. Après cristallisation dans l'acétone, on obtient 3,8 gr de 21-bromo 3 Ó-acétoxy ¯ 16-pregnère 20-one,pure, soit un rendement de 90 %,F. 158-160 , Ó/D = + 60 (c = 1 %,éthanol).
Analyse : C3H3303Br = 437,3 Calculé : C % 63,15 H % 7,6 0 10,98 Br % 18,27 Trouvé : 63,3 7,6 11,3 18,0
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
EXEMPLE 2; Débromhydratation sélective en 16,17 de la 17,21-di- bromo pregnane dione (Schéma 11). a - Par le couple bromure de lithium-carbonate de li- thium.
On opère dans les conditions de l'exemple 1, en utili- sant pour 20 gr de 17,21-dibromô pregnane 3,20-dione, F. 162 , /[alpha]/20D = + 6 (c = 1 %, éthanol) dont la préparation a été décri- te par J. Warnant (Bull.Soc.Chim.(France)(1956), 1454-1455).
Diméthylformamide 100 cm3
Bromure de lithium 4 gr
Carbonate de lithium anhydre 6 gr et obtient 16,3 gr (soit un rendement de 98 %) de 21-bromo A 16 pregnène 3,20-dione. Après recristallisation dans l'acétone, on obtient 15,4 gr de produit pur, F. 188 , /[alpha]/20D 20 = + 54 (c= 1 %, éthanol). Le produit est identique au composé décrit
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par J. Warnant (l.c.) et renferme 20 % de brome (théorie : 20,3) b - Par le bromure de lithium seul.
On opère selon a) mais en absence de carbonate de lithium. On obtient un produit brut, avec un rendement de 84 % fon-
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dant en dessous de 100 , /<aC /D = + 272 (c = 1 o, éthanol). Il s'agit d'un produit qui, comme le montre le spectre U.V. a été transposé en majeure partie en diène La l''162Q-6ne = 4max* 309 MP avec El µm = 16.
Par recristallisation dans l'acétone, on obtient la
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21-bromo 2à 16-pregnène 3,2Q-dione pure, identique à celle obtenue selon a) avec un rendement de 7 % seulement.
EXEMPLE 3: Dêbromhydratation sélective en 16 1 de la 17,21-dibro- mo 3 oc-hydroxy pregnane 11.20-dione (Schéma III).' a - Préparation de la 3ex -hydroxY 17. 21-dibromo-pre- xn4ne 11,20-dione.
On introduit sous agitation 100 gr de 17,21-dibromo 3 ><-acétoxy pregnane 11, 20-dione, F.1$7 5, /.x: 20 ='+ 220 (c 1 %, chloroforme), dont la préparation a été décrite par
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ENGELS, J.Am.Ch.em. Soc., 77, 1064 (1955), dans 300 em3 de méthanol absolu contenant 3 cm3 d'acide sulfurique pur à 66 Bé et fait bouillir à reflux pendant 4h 1/2 tout en continuant l'agitation.
La solution obtenue est glacée à environ -10 . La 3 Ó-hydroxy 17,21-dibromopregnane 11,20-dione cherchée se sépare. On essore, lave au méthanol glacé et empâte le produit avec de l'eau très chaude pour éliminer le méthanol de solvatation. On essore et sè- che à 40 . On obtient 86 gr, soit un rendement de 93 %,du produit
EMI8.4
cherchée'F.190', 1 a /20' D *- 0 + 2 (c = 1 iâ, chloroforme) Analyse : C21H3003Br2 = 49ù>,29 Calculé : ' '0 7 51,44 H io 6,17 0 i 9,79 Br 5 32,6 Trouvé : 51,6 6,1 9,6 32,8
Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
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b - Débromhvdratation par le. cou,.ple.,,,bromure de lithiumcarbonate de lithium....
On opère comme dans l'exemple l"1enut"iügàat- : 3 IL -hydroxy- 17;,v1¯-dibromo pregnane 11,20-dione préparée selon.. a.) 1q ..'f;l:" Bromure de lithium 1,¯C., x
Carbonate de lithium anhydre 3 gr et obtient 8,25 gr (soit un rendement de 99 %) de 21-bromo 3 Ó-
EMI9.2
hydroxy à 16-pregnène 11,20-dione, F.,223 ,pratiquement pure. Après, recristallisation dans l'acétone, F. 224 , / /0 = + 580 (c = 1 %, Chloroforme).
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Analyse : Cz1H2903Br = 409,36 Calculé : 'c $ 61,61 H jô 7,14 Br 0 19,52 Trouvé : 61,8 7,2' 19,5
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
EMI9.4
EXEI-IPLE 4 : Débromh dratation sélective en 2 de la 2 4-dibromo 17 3 -acétoxy étiocholane µ-one .(Schéma .IV).
Le produit de départ est obtenu selon le procédé dé-
EMI9.5
crit dans le brevet français n 1.05.$!2 du 20 mai 1953 de la belge ,Société demanderesse et dont les détails figurent dans le brevet /
EMI9.6
de la Société demanderesse n .5.53v.345, et possède les constantes suivantes : F. 256 , 1 r± /D0=+ 9 (ç = 1 %, chloroforme).
On opère comme dans l'exemple 1 en utilisant :
2,4-dibromo 17 ss -acétoxy étiocholane
3 one 20 gr bromure de lithium anhydre 3,52 gr carbonate de lithium sec 6 gr et en faisant durer la réaction 40 minutes.
On obtient 11 gr de 4-bromo 17 ss -acétoxy ¯ 1-étio- cholène 3-one recristallisée, .soit un rendement de 65% en produit,
EMI9.7
F. 207 , / d. / DO 16, * 2 (c = 1 %, chloroforme ) , soluble en alcool, acétone, chloroforme et benzène, peu soluble en éther, insoluble dans l'eau, les acides et les alcalis dilués.
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Analyse : C21HZ903Br = 409,36 Calculé : C jo 61,61 H % 7,14 o ,0 il,72 Br ô 19,5 Trouvé : 61,9 7,2 11,7 19,1 Spectre U.V. # max. 236 m/u avec 8480 ( éthanol).
Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Une nouvelle débromhydratation par le même couple, mais conduite cette fois-ci à 150 pendant 1 heure, fournit la 17 /3 -
EMI10.2
acétoxy A ' -androstadiêne 3-one avec un rendement de 95i, F.153 ' or-/ 20= 34* = 1 o, éthanol ) D Spectre U.V. 7 max/244 m# avec E = 16.000 (éthanol).
EXEMPLE 5 : Débromhydratation sélective en 2 de la 2 rx 4. -dibro- mo 17 <?L -hydroxy 21-acétoxy pregnane µ,11,20-trione Schéma V). a - Par le couple bromure de lithium-carbonate de li- thium.
On opère dans les conditions de l'exemple 1 en utili-
EMI10.3
sant une 2 GC. ,. P3 -dibromo 17.:± -hydroxy 21-acétoxy pregnane 3,11,20-trione lévogyre, / /0 - - 14 (ç = 2 iô, tétrahydrofuranl, obtenue selon le procédé de la Société demanderesse, décrit dans belge son brevet/n 547.014.
Les quantités employées sont :
EMI10.4
2 t ,4 P -dibromo 17 cc-hydroxy 21-acétoxy pregnane 3,11,20-trione 25 gr carbonate de lithium 7 gr bromure de lithium 4,25 gr diméthylformamide 100 cm3
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On obtient 21,3 gr, soit un rendement de 99 fi#de lez - bromo 17'7L-hydroxy 21-acétoxy zà 1-pregnène 3,11,20-trione dont le titre en brome est de 16,9 ; (théorie 16,6 7), i Ót..j20= + 170
D (c = 2 %, tétrahydrofuran).
Pour l'analyse, on le recristallise dans l'acétone et obtient un premier jet de 15 gr de produit pur, dont de nouvelles quantités peuvent être récupérées par concentration des eaux mères
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F. 272 1 v /20= + 183 ! 2 (c = 1 'ii,tétrahydrofuran) D Spectre U.V. max. 229 mp .= 7.'750 ( éthanol).
Analyse : c2JH2906Br = 481,3e Calculé : c' y' 57,38 H % 6,07 0 19,94 Br 16,60 Trouvé 57,4 6,1 19,9 16,6
Ce produit n'est pas décrit dans la littéraure.
Chauffé à 95 , pendant 15 h. dans les conditions de l'exemple 1, avec le couple déshydrohalogénant, il fournit, avec un rendement
EMI11.2
de 80 io, l'acétate de L1 1-déhydrocortisone décrit dans la litté- rature. b - Par le bromure de lithium seul.
Dans les conditions de l'exemple 1, mais en.opérant en absence de carbonate de lithium, on obtient, avec un rendement de 80 %, un produit brut coloré, F. 150',renfermant 12 % de brome dont le pouvoir rotatoire / [alpha]/20D = + 153 (c = 1 %, tétrahydro- furan).
La cristallisation fractionnée ne permet d'isoler au-
EMI11.3
cun composé pur. Ce produit est un mélange de 4 p -bromo 17,7 - hydroxy 21-acétoxy A 1-pregnène 3,11,20-trione, de 17E -hydroxy 21-acétoxy L1 l'*-pregnadiène 3,11,20-trione et de 17.x -hydroxy 21-acétoxy A 4,6¯pregnadiène 3,11,20-trione.
EMI11.4
Le spectre U.V. montre un 7 max. 238 m,l avec E lm = 164.
EXE#LE 6 : Débromh dratation sélective de la 2 ,(. 4 21-tribro- mo 17 c6 -hydroxy pregnane 3,11,2 -trione Schema VI).
La préparation du produit de départ a été décrite dans belge le brevet/de la Société demanderesse n 547.015.
On opère dans les conditions de l'exemple l,en utili- ' sant :
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2 (if, 4 P, 21-tribromo 17 cG -hydroxy pregnane 3,11,20trione F. '2jojo, 1 1 O = - 4 (c= 0,5 %, acétone) 3 gr bromure de lithium 0,45 gr carbonate de lithium 2 gr diméthylformamide, 15 cm3
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On obtient 2,5 gr (soit un rendement de 97 %) de 4,21-dibromo 17 Ó -hydroxy ¯ 1-pregnène 3,11,20-trione, F.130
EMI12.1
/ /;-0 = + 162 ( ç = 1 o, acétone). Ce produit titrant 29,5 % de brome est suffisamment pur pour pouvoir être utilisé directement
EMI12.2
en vue de la préparation du 21-acétate de 17 tfv ,2l-dihydroxy .4 1- pregnène 3,11,20-trione, par acétoxylation en 21 suivie d'un rem- placement du brome en 4 par l'hydrogène par action du zinc dans l'acide acétique,comme il sera montré plus loin.
On obtient également la 4,21-dibromo 17 Ó -hydroxy ¯ 1-pregnène 3,11,20-trione en travaillant dans les mêmes condi-
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tions avec la 2 (j ,4. ,21-tribromo 17 6G-hydroxy pregnane 3,11,20- trione, F.230 , / /20 + 80' z = 0,5 ;ô, acétone) décrite dans belge D le brevet/de la Société demanderesse n 547.015.
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E,.EiLE 7 : Débro¯mh dratat.on sélective de la 2 ,z l C, 17 ±C 21- têtrabromopregnane 3,20-dione Schéma Vit). a - Préparation du produit de départ.
10 gr de 17,21-dibromo pregnane 3,20-dione, F.162-165 , dont la préparation est décrite par F. Warnant (Bull.Soe.Chim.
(France) (1956) 1454-1455), sont dissous dans 70 cm3 de dioxane anhydre à 20 . A la solution agitée, on ajoute très rapidement, après avoir amorcé la réaction avec très peu de brome, 7 gr de cet halogène. L'absorption est instantanée. Au cours de l'introduc- tion, la température monte à 35 . La solution est versée dans l'eau. Il se forme une huile incolore qui cristallise peu à peu.
On essore et empâte dans un mélange à parties égales de méthanol et d'éther isopropylique. On essore et lave le produit à l'éther isopropylique. On obtient 4,65 gr (soit un rendement de 35 %) de 2Ó, 4ss, 17 Ó, 21-tétrabromopregnane 3,20-dione, F. 230 , dont le point de fusion ne change pas par recristallisation, ÓD =
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-.50- 1 2 (c = 1 %, dioxane).
Analyse : C21H2$02Br4 = 632,11 Calculé : C % 39;90 H % 4,47 Br % 50,57 Trouvé : 40,2 4,7 50, 2
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Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Les eaux mères traitées au zinc en présence d'acide ac@ tique fournissent la pregnane 3,20-dione, F.119 ; avec un rendement de 30 %. b - Débromhydratation sélective en 2 et 16.
On opère dans les conditions de l'exemple 1 en utili- sant 2 Ó,,4ss ,17Ó ,21-tétrabromo pregnane 3, 20-dione (préparée selon a) 10 gr bromure de lithium 2 gr carbonate de lithium anhydre 3 gr
Le produit brut est isolé selon le procédé habituel et fournit, après recristallisation dans l'éthanol, 4,45 gr de 4ss, 21-dibromo ¯ 1,16-pregnadiène 3,20-dione pure, F. 181 , Ó 20D = + 169 (c = 1 %, dioxane).
Analyse : C21H26O2Br2= 470,27 Calculé : 'C % '53,4 H% 5,3 Br % 33,9 Trouvé : 53,9 5,6 33,7
Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Par chauffage dans l'acétone en présence d'iodure de sodium et précipitation dans l'eau, on obtient, selon le schéma XI, la 4ss -bromo 21-iodo ¯ 1,16-pregnadiène 3,20-dione qui, par trai- tement au bisulfite de sodium,conduit à la 4ss -bromo ¯ 1,16-pre- gnadiène 3,20-dione, F.230 , Ó20D = + 2000 (c = 0,5%,dioxane).
Le produit titre 20,1% de brome (théorie 20,4 %). Soumis à une nouvelle débromydratation selon l'une des méthodes connues et ap- pliquées en série stéroide,il fournit la ¯ 1,4,16-pregnatriène 3,20-dione, identique au produit décrit par RUBIN, WISHINSKY et FRANCA BOMPARD, J. Am.Chem. Soc., 73, 2338 (1951), pouvant donner la nor-progestérone par cracking,puis hydrogénation de la double liaison 16,17 et réduction selon BIRCH.
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Ei.aPhE 8 : Transformation de la 21-bromo 3 '-h drox ! 16- re. gnene 11 0.-dione en acétate de 11-déhvdrocorticosté- rone 1-acëtoxy 1 r-prenène 11 20-trione (Sché- ma VIII)
Cet exemple illustre l'utilisation des produits inter- médiaires obtenus selon le procédé de l'invention par leur trans- formation en dérivés à activité hormonale.
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a - Préparation de la 3 t-,1-hydrou 21-acétoxy n 16- presnène, 11,20-dione. - 10 gr de 21-bromo 3 --hydroxy -1-S¯pregnène 11,20- dione obtenus selon l'exemple 3, sont traités par 5 gr d'iodure de sodium dans l'acétone à 20 pendant 15 minutes. On filtre le bromu- re de sodium formé et ajoute à la solution acétonique 5 gr d'acé- tate de potassium et chauffe sous azote à ébullition pendant 1 heu- re. On refroidit, verse dans l'eau, essore, lave à l'eau et sèche.
Après recristallisation dans l'acétone, on obtient 8,3 gr (soit
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un rendement de 87 io3 de 3 c :. -hydroxy 21-acétoxy à 16-pregnène 11,20-dione pure F. 202 / .'li /20 = + 74 (.2 1 il, acétone) .
Analyse : C23H3z05 38849 Calculé : C' % 71,1 H o 8,3 0 nô 20,59 Trouvé 71,2 8,3 20,8
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
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b - Préparation de la 3 ,,%,-hydroxy 21-acétoxy pregnane 11,zo-dione. , On introduit dans un appareil à hydrogéner 10 gr de 3 /,-hydroxy 21-acétoxy :0 16-pregnène 11,20-dione obtenus selon a), 100 cm3 de diméthylformamide et hydrogène en présence de noir palladié à température et pression ambiante jusqu'à fixation de 683 cm3d'hydrogène, ce qui demande environ 20 minutes. On filtre le noir palladié et le lave au diméthylformamide. Le filtrat, joint aux eaux de lavage, est versé dans l'eau. On abandonne une nuit et essore le précipité formé. On obtient ainsi directement 8 gr de
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3 <?(-hydroxy 21-acétoxy pregnane 11, 20-dione, F-138o, /1/1'-/D + 107 (ç = 1 acétone).
Le produit est identique'à celui décrit par REICHSTEIN (Helv. Chim.Acta, 1944, 27, 1287).
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c - Préparation de la 4-bromo 21-acétoxy pregnane .' 3,11,20-trione..
Ce produit est obtenu par oxydation de la 3 Ó -hydroxy
21- acétoxy pregnane 11,20-dione puis bromuration de la 21-acétoxy ; pregnane 3,11,20-trione, par le N-bromosuccinimide en présence d'un alcool oxydable selon le procédé décrit dans le brevet français n 1.085.842 du 20 mai 1953 de la Société demanderesse avec un ren- dement de 70 %,F. 226 , Ó 20D= + 124 (c = 1 %, chloroforme).
Analyse :C23H31OTBr= 467,5
Calculé : C '% 59,08 H % 6,68 0 %17,11 Br % 17,09 . trouvé : 58,9 6,7 17,0 17,2
Ce composé a été décrit par REIGHSTEIN, (Helv. Chim.
Acta, 1943,26; 747). d - Préparation du 21-acétate de déhydrocorticostérone.
En débromhydratant la 4-bromo 21-acétoxy pregnane
3,11,20-trione selon l'un des procédés usuels en chimie stéroide pour l'introduction de la double liaison 4,5 (par exemple, par formation d'une semicarbazone et hydrolyse de celle-ci), on ob- tient l'acétate de déhydrocorticostérone identique au composé dé- crit dans la littérature ( REICHSTEIN, 'Helv.Chim.Acta, 1937,20,
953). F. 179 .
Analyse : C23H30O5=386,47
Calculé : C % 71,47 H % 7,82 0 % 20,7
Trouvé : 71,6 7,8 21,1
Spectre U.v. dans l'éthanol : max. à 237 m/u = 15.200.-
Par alcoolyse en présence d'éthylate de sodium, il fournit la 11-déhydrocorticostérone, F. 179 , Ó 20d = + 2220 (c =1 %, acétone), Ó 20D= + 238 (c = 1 %, dioxane), identique au produit décrit par REICHSTEIN (Helv.Chim.Acta, 1937,20, 953).
Analyse : C21H28O4= 344,43
Calculé : C% 73,22 H% 8,19
Trouvé 73,1 8,1
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EXEPL. 9 : Préparation de la 17 cl" -hydroxy 21-acétoxy à 1-pre- snène 3,11,z0-trione (Schéma IX) a- Préparation de la 4-bromo l7tl -hydroxy 21-acétoxy À #presnène ;i , ll , 0-trione
1 gr de 4,21-dibromo 17 Ó -hydroxy ¯ 1-pregnène 3,11,20 trione obtenue selon l'exemple 6, est acétoxylé en 21 par action consécutive de l'iodure de sodium (0,5 gr) et d'acétate de potas- sium (0,5 gr) selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 8 a).
Après précipitation dans l'eau et recristallisation en diméthyl-
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formamide, on obtient la 4-bromo 17 à3 -hydroxy 21-acétoxy à 1- pregnène 3,11,20-trïone avec un rendement de 30 %.F. 264 , ci, /20 = + 178 (c = 2 %, tétrahydrofuran) renfermant 16,5 % de brome (théorie 16,6 %).
Ce produit est identique à celui obtenu selon l'exemple 5 a). b - Débromuration de la 4-bromo 17 Ó -hydroxy 21-acétoxy
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-renène j 11,2 -trione.
On met en suspension 10 gr de 4ss -bromo 17 Ó -hydroxy 21-acétoxy A 1-pregnène 3,11,20-trione obtenue selon a) dans 125 cm3d'acide acétique et.125 cm3 d'acétone. On introduit, tout en continuant l'agitation et en maintenant la température à 20 , 10 gr de zinc en poudre. Le produit se dissout. On abandonne 1 heu- re à 20 , essore le zinc, le lave à l'acide acétique et verse les liqueurs acétiques réunies dans l'eau. Le produit précipité est essoré, lavé à l'eau et séché à 50 .Il pèse 7,5 gr, F.240 . Après recristallisation dans l'acétone, on obtient 6,75 gr de 17Ó-
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hydroxy 21-ac6toxy on, 1-pregnène 3,11,20-trione pure, F.245 , </É = + lj8 (C = 1 , acétone).
Spectre U . U . 7\. max. 225 mu avec 6 = F's . F50 (éthanol) Analyse : C23H30O6 402,47 Calculé : C % 68,63 H % 7,51 0 % 23,85 Trouvé : 68,6 7,4 24,1
Ce produit est identique au composé décrit par MATTOX
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et KENDAhh,J. Biol.Chem., 1951;.1$$, 287. EXEUpLE 10 : Préparation de la 17 (-aétox 11 -étiochol,éne 3- one (Schéma X).
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A une suspension de 1 gr de 17 /3 -acétoxy 4-bromo 4 1: étiocholène 3-one dans 10 cm3d'acide acétique, on ajoute peu à peu, sans interrompre l'agitation, 1 gr de poudre de zinc en main- tenant la température à 20 . On agite une heure, essore le zinc et le lave à l'acide acétique.
Les liqueurs acétiques réunies sont versées dans l'eau et le précipité formé est essoré, lavé à l'eau et séché, puis recristallisé dans l'éther isopropylique. On ob-
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tient ainsi 0,65 gr de 17 -acétoxy 8 -étiocholène 3-one,F.147 , / /DO = + 125 (c = 1 méthanol).
Spectre U.V. #max. 232 mu avec = 9.330 (éthanol).
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature..
Analyse : C21H30O3= 330,45 Calculé : C % 76,32 H % 9,15 0 % 14,52 Trouvé : 76,2 9,2 14,7
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H.EVE1'ÏDIGA TIOl'IS
1. Procédé de préparation de cétostéroides non saturés par déshydrohalogénation sélective et partielle en permettant de créer à partir d'un dérivé di-ou polybromé un composé renfermant une ou plusieurs doubles liaisons et au moins un atome de brome, par enlèvement d'une molécule d'acide bromhydrique lorsqu'il s'a- git d'un dérivé dibromé et d'une ou plusieurs molécules d'acide bromhydrique lorsqu'il s'agit d'un dérivé polybromé.