Verfahren zur Herstellung von a-Dialkylamino-acetaniliden
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von a-Dialkylamino-aeetaniliden der Formel :
EMI1.1
wo Ri und R einen niederen Alkylrest mit l-t 4 Kohlenstroffatomen und R3 und R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl rest mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die Verbindungen vom oben genannten.
Tu pus sind bekannt und stellen Lokalanästhe- tica mit einer im Verhältnis zu ihrer Wirk- samkeit niedrigen Toxicität dar.
Es wurde nun gefunden, da. man diese Verbindungen herstellen kann, indem man in Phenylamin der Formel
EMI1.2
wo R3 und RL ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoff- atomen bedeuten, mit einem Alkylmagnesium- halogenid zum entspreehenden Phenylaminmagnesiumhalogenid umsetzt, dass man die ] etztere Verbindung mit einem Dialkylamino essigsä. ureester der Formel
EMI1.3
wo Ri und R2 einen niederen Alkylrest mit l-4 :
Kohlenstoffatomen und X einen während der Reakt. ion abgespaltenen niederen Alkylrest bedeuten, umsetzt, und dass man das erhaltene Komplexsalz in ganz schwach saurem oder neutralem Medium zum a-Dialkylamino-aeet- anilid hydrolysiert.
Das in drei Stufen verlaufende Verfahren lässt sich durch folgende Reaktionsgleichun- gen, wo ein Athylmagnesiumhalogenid verwendet wird, veranschaulichen : I. Stufe
EMI1.4
Il. Stufe
EMI2.1
<SEP> R3\-R, <SEP> \
<tb> <SEP> \ <SEP> Rl
<tb> 2Hal-Mg-NH- <SEP> -I-N-CH2 <SEP> COOX
<tb> <SEP> T}
<tb> <SEP> JKf4
<tb> <SEP> R4 <SEP> R2
<tb> <SEP> O-Mg-Hal
<tb> <SEP> I/R4/
<tb> <SEP> N-CH2-C <SEP> 4-I-Hal-Mg-0-X
<tb> <SEP> /\ <SEP> R
<tb> N//-\\
<tb> <SEP> nu
<tb> <SEP> NH- <SEP>
<tb> (Komplexsalz) <SEP> 1\/
<tb> <SEP> Ri
<tb> 4
<tb> III.
Stufe
EMI2.2
<SEP> r <SEP> 3
<tb> Komplexsalz <SEP> + <SEP> H20 <SEP> > <SEP> \NCH2CONEt3 <SEP> +
<tb> <SEP> R2 <SEP> R4
<tb> <SEP> 4
<tb> <SEP> Ra
<tb> <SEP> + <SEP> NH243 <SEP> + <SEP> HalMgOH
<tb> <SEP> R4
<tb>
In den obigen Formeln haben RI, R2. R3, R4 und X die gleiche Bedeutung wie weiter oben beschrieben, während Hal ein Halogenatom bedeutet.
Vorzugsweise verwendet man als Alkyl magnesiumhalogenid das Äthylmagnesium- bromid, und als Dialkylaminoessigsäureester einen Dialkylaminoessigsäureäthylester.
Bei der Herstellung von Acetaniliden aus den Magnesiumhalogenidverbindungen von Anilin oder dessen im Benzolkern alkylsubsti- tuierten Derivaten und einem Fettsäureester wurde die letzte Verfahrensstufe, das heisst die Hydrolyse der erhaltenen Komplexverbin- dung, üblicherweise mittels Säuren durchge- führt. Die Darstellung von a-Dialkylamino acetaniliden unter Anwendung von Dialkvl- aminofettsäureestern nach der Grignard-Me- thode war indessen bisher nicht gelungen, indem sieh nach der sauren Hydrolyse eine Abtrennung des Reaktionsproduktes als unmöglich erwies.
Es war daher völlig überrasehend, dal3 naeh dieser methode α-Dialkylamino-acet- anilide bequem und in guter Ausbeute zugänglich sind, wenn man den Hydrolyseschritt entweder in neutralem Medium, wie Wasser, oder besonders zweekmässig in ganz sehwach sauren Medien, wie sie zum Beispiel die Hydrolyseacidität eines Ammoniumsalzes liefert, ausführt.
Die Erfindung wird dureh die fogenden Beispiele näher erläutert :
Beispiel 1
Diäthylamino-acet-2,6-dimethyl-anilid (Lidocain)
Zu einer Lösung von Äthylmagnesium- bromid, hergestellt dureh Umsetzung von 38, 2 g Magnesiumspäne und 191 g Äthylbromid in 1100 em3 abs. Äther, werden bei 0 unter guter Aussenkühlung, 153 g vie.-meta Xylidin zugetropft. Unter lebhafter Gasentwicklung (Äthan) ist die Reaktion in kurzer Zeit beendet.
Man lässt das erhaltene Reak tionsprodukt (vic.-meta-Xylidin-magnesinm- bromid) 1/2 Stunde bei Zimmertemperatur stehen, kühlt wieder auf 0 ab, und lässt, unter Schiitteln, eine Lösung von 160g Diäthylaminoessigsäureäthylester in 400 cm3 abs. Äther rasch eintropfen. Schliesslich erhitzt man 1/2 Stunde am Rückflusskühler, um die Reaktion zu beendigen. Man kühlt wieder auf 0 ab und zersetzt das gebildete Komplexsalz unter gutem Schütteln und Zusatz von 500 cm3 Eiswasser, welches 2, 5 g Ammoniumehlorid enthält. Die Athersehicht wird abgetrennt und über Natriumsulfat t getrocknet.
Ahan dampft dann den Äther weg. Der Rück- stand, eine Mischung von Lidoeain und vic. meta-Xylidin, wird dann im Vakuum fraktioniert. Man erhält bei 5 mm Druck 2 Fraktionen : eine bei 90-95 (vie.-meta-Xylidin) und die zweite bei 182-183 (Lidocain).
Schmelzpunkt F = 68, 5-69 .
Ausbeute : bis 90% der Theorie.
Beispiel 2 Dimethylamino-acet-anilid
Diese Verbindung wird analog wie im Bei spiel 1 aus 3, 8: g Magnesium, 19, 1 g Äthbyl- bromid und 11, 7 g Anilin in 115 cm3 abs.
Äther (Herstellung von Anilin-magnesiumbromid) und 13, 1 g Dimethylaminoessigsäure- äthylester und naehfolgende Hydrolyse des erhaltenen Komplexsalzes, hergestellt. Aus becte : 83% ; F = 38 .
Beispiel 3
Dimethylamino-acet-2,6-dimethyl-anilid
Die Herstellung erfolgt analog wie im Beispiel 1 aus Xylidin-magnesium-bromid und Dimethylaminoessigsäureäthylester und nachfolgender Hydrolyse.
Ausbeute : 87% ; F = 75, 5 .
PATENTANSPRTJCH
Verfahren zur Herstellung von a-Dialkyl- aminoacetaniliden der Formel :
EMI3.1
wo R. und R einen niederen Alkylrest mit 14 Kohlenstoffatomen und R3 und R.
ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenylamin der Formel
EMI3.2
wo R3 und R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoff- atomen bedeuten, mit einem Alkylmagnesium- halogenid zum entsprechenden Phenylamin- magnesiumhalogenid umsetzt, dass man die letztere Verbindung mit einem Dialkylamino- essigsäureester der Formel
EMI3.3
wo R1 und R2 einen niederen Alkylrest mit lA Kohlenstoffatomen und X einen während der Reaktion abgespaltenen niederen Alkylrest bedeuten, umsetzt,
und dass man das erhaltene Komplexsalz in ganz schwach saurem oder neutralem Medium zum a-Dialkllamino-acet- anilid hydrolysiert.