CH324533A - Procédé de préparation de dérivés de l'adrénostérone - Google Patents

Description

  Procédé de     préparation    de dérivés de     l'adrénostérone       La présente invention se rapporte à la pré  paration de nouveaux dérivés de     l'adrénosté-          rone    : les     17-éthynyl-testostérones    substituées de  formule générale I ci-dessous, portant dans le  noyau C en position 11, une fonction oxygénée  (R) qui est soit une fonction alcool secondaire  
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    soit un groupe cétonique (R = O).

    
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    La formule I ci-dessus englobe donc les  deux composés suivants<B>:</B> la     11-a-hydroxy-l7-          éthynyl-testostérone    et la     11-céto-17-éthynyl-          testostérone    représentées respectivement par les  formules<I>11</I> et<I>1I1</I> du schéma réactionnel annexé  illustrant l'invention.    Ces nouveaux composés trouvent leur ap  plication en médecine humaine, ou vétérinaire  par leurs propriétés hormonales et peuvent éga  lement servir de produits intermédiaires en vue  de la synthèse d'autres composés, par transfor  mation de l'un ou de plusieurs de leurs groupes  caractéristiques.  



  Comme on le voit d'après le schéma réac  tionnel annexé, on peut obtenir l'un ou l'autre  des corps<I>II</I> ou<I>III,</I> selon le stade auquel on  s'arrête, à partir d'un composé connu<B>:</B>     l'adréno-          stérone    de formule<I>IV.</I>  



  Ce composé possède une fonction cétoni  que en 11 très peu réactionnelle, tandis que les  fonctions oxygénées en 3 et 17 sont normale  ment réactionnelles, en sorte que, si l'on vou  lait fixer l'acétylène directement sur la molé  cule pour obtenir les dérivés     éthynyle    des com  posés cherchés, il se fixerait aussi bien en 3  qu'en 17.  



  On a trouvé que, en protégeant d'abord le  carbonyle en 3 contre l'action des réactifs, sous  forme d'un dérivé (V), stable en     milieu    alcalin  et permettant une régénération facile de la cé  tone libre en milieu acide et en fixant ensuite  l'acétylène en 17, on pouvait obtenir le com  posé (VI) que l'on peut réduire en dérivé       11(3-hydroxylé    correspondant (VII). Par hydro  lyse acide de ce dernier, on obtient la 11(3-           hydroxy-17-éthynyl-testostérone    (II). Le com  posé (VI) peut également être hydrolysé direc  tement pour fournir la     11-céto-17-éthynyl-tes-          tostérone    (III).  



  Le procédé selon l'invention pour la prépa  ration d'un nouveau dérivé de     l'adrénostérone     est caractérisé en ce qu'on fait réagir     l'a:dréno-          stérone    avec de l'acétylène ou un de ses dérivés,  de manière à transformer le groupe     17-céto     en un groupement     17p-oxy-17a-éthynyle,    le  groupe     3-céto    étant protégé pendant ladite  réaction.  



  En outre, on peut réduire le groupe     11-céto     du dérivé     éthynylé    en groupe     11(3-oxy,    le grou  pe     3-céto    étant également protégé pendant  cette réduction.  



  Il a été constaté que des dérivés convenant  particulièrement à une protection préférentielle  de la fonction cétonique en 3 de     l'adréno-          stérone    sont surtout  - ses éthers ou     thioéthers        énoliques    ; formule  générale<I>V</I> où<I>X = a</I> ou b, R' étant un  radical alcoyle ou     aralcoyle    ;

    - ses acétals cycliques ; formule générale V  où X = c, R" étant un radical tel que       -CH,-CH#,-   <I>;</I>  - ses     hémimercaptals    ; formule générale V,  où<I>X = d,</I> R" étant un radical tel que       -CH..-CH.,-   <I>;</I>  - ses     mercaptals    cycliques ; formule générale  <I>V, où X =</I> e, R" étant un radical tel que       -CH2-CH,,-   <I>;</I>  - ou ses     ène-amines    ; formule générale V, où  X = f, R<I>\</I> et     R"    étant chacun un radical  alcoyle ou     aralcoyle    ou formant ensemble  un radical divalent tel que     -(CH2)4-.     



  Tous ces dérivés sont stables en milieu al  calin et permettent de ce fait aussi bien la fixa  tion de l'acétylène que la réduction par les hy  drures doubles, comme on le verra par la suite.  



  Les formules générales des composés     ci-          dessus    sont celles admises actuellement     (Poos,          Arth,        Beyler    et     Sarett,    J. Am.     Chem.    Soc.,  1953, 75, 422).  



  On décrira à présent des modes d'exécu  tion pour chacun des différents stades.    <I>1)</I>     Préparation   <I>des composés de formule gé-</I>  <I>nérale V</I>  Les éthers     d'énols    en 3, de     l'adrénosté-          rone    sont préparés par action des     orthofor-          miates    correspondants sur     l'adrénostérone.     Les autres composés de formule (V) sont  obtenus par action des     thiols,    glycols,     thio-          glycols    ou amines sur cette hormone  <I>2) Fixation de l'acétylène en 17 et obtention</I>  <I>de composés de formule V1:

  </I>  La fixation de l'acétylène sur la fonc  tion cétonique en 17 des composés de for  mule générale (V), peut se faire selon les  procédés connus en série stéroïde, en uti  lisant l'acétylène lui-même et en travaillant  en présence     d'alcoolates    ou     d'amidures    de  métaux alcalins ou alcalino-terreux, comme  le potassium, le lithium, le sodium ou le  calcium, dans un solvant     indifférent.    On  peut aussi opérer en présence d'ammoniac  liquide qui dissout les métaux alcalins en  fournissant<I>in situ</I> leurs     amidures.     



  On peut encore, au départ des mêmes  composés de formule générale (V) se ser  vir de dérivés appropriés de l'acétylène,  tels que les halogénures     d'éthynyl-magné-          sium    obtenus en faisant d'abord réagir  l'acétylène sur un     organo-magnésien    mixte  tel que le bromure de     phényl-magnésium.     



  <I>3) Réduction des composés de formule VI en</I>  <I>dérivés</I>     115-hydroxylés   <I>de formule VII</I>  Cette réduction peut être réalisée au  moyen d'un hydrure double. C'est ainsi  qu'on peut utiliser l'hydrure double de     li-          thium-aluminium    ou encore les     borohydru-          res    de potassium, sodium ou lithium, qui  réduisent tous le carbonyle en 11 en un  alcool secondaire, . dont l'hydroxyle est  orienté en     (3,    sans réduire pour     cela    le  groupement acétylénique en groupement  éthylénique correspondant. C'est là une dé  couverte inattendue que rien ne pouvait  laisser prévoir.

   On sait en effet, par les  travaux de     Chanley    (J. Am.     Chem.    Soc.,  1949, 71, 4140), que les hydrures doubles,      et notamment l'hydrure de     lithium-alumi-          nium,    constituent des agents excellents pour  la réduction des acétyléniques en     éthyléni-          ques.    Il est donc surprenant que dans le  cas des présents composés, la réduction du  carbonyle en 11 se fasse exclusivement  sans que le groupement     -C-CH    -soit ré  duit, même partiellement.

   La réduction  peut être effectuée dans les conditions  usuelles, en solvant     indifférent,    s'il s'agit       d'hydrure    de lithium-aluminium, en milieu  alcoolique,     hydroalcoolique    ou aqueux lors  qu'il s'agit de     boro-hydrures    ; après avoir  détruit l'hydrure n'ayant éventuellement  pas réagi, on peut extraire le composé     11(3-          hydroxylé    à l'aide d'un solvant et le puri  fier par cristallisation après avoir distillé le  solvant.  



  <I>4) Hydrolyse acide des composés V11 en 11</I>  <I>et des composés VI en III</I>  Cette opération se fait le plus simple  ment en faisant bouillir quelques minutes  le produit à hydrolyser avec un alcool aci  difié. Suivant que l'on hydrolyse le dérivé  <I>VI</I> directement ou après la réduction sus  mentionnée en composé<I>VII,</I> on obtient  respectivement la     11-céto-17-éthynyl-testo-          stérone    ou la 11     0-hydroxy-17-éthynyl-testo-          stérone.     



  On peut aussi transformer<I>(III),</I> ainsi  obtenu en<I>(VI)</I> suivant le mode opératoire  décrit pour transformer<I>(IV)</I> en<I>(V)</I> puis  suivre le schéma jusqu'à (11).  



  Les exemples ci-après montrent comment  on peut réaliser l'invention. Tous les points de  fusion sont des points de fusion instantanée,  pris sur bloc.  



  <I>Exemple 1</I>  Pour la préparation de l'éther     d'énol-3    de       l'adrénostérone    de formule Va (R'<I>=</I>     C#,H5),     on opère de la manière suivante<B>:</B> à 1 g       d'adrénostérone    pure, F = 222  C,     [ ]20    =  +     267     (c = 1 0/0, acétone), on ajoute 5 cm-"  d'éthanol absolu, 1     cm3        d'orthoformiate    d'éthy  le     redistillé    et porte à l'ébullition après addition    de 0,2     cm3    d'une solution obtenue à partir de  0,1     cm3    d'acide sulfurique pur dans 50 cm'  d'éthanol absolu.

   On laisse bouillir pendant  exactement 3 minutes. A la solution     jaune-ver-          dâtre,    on ajoute 0,2     cm3    de     triéthylamine,    puis  en agitant, 3     cm3    d'eau. On glace, laisse cris  talliser, essore, lave à l'alcool à 50     o/a    (à 0,5     0/a     de     pyridine)    et sèche. On obtient 900 mg de  produit (soit un rendement de 80-85     'o/o)    fon  dant sur bloc vers     150o    C.

   Après     recristallisa-          tion    dans l'éthanol absolu (à 0,5     fl/o    de     pyri-          dine),    on obtient, avec un rendement total de  70 0/0, un produit assez pur pour la condensa  tion avec l'acétylène.  



  Pour l'analyse, on doit le recristalliser à  plusieurs reprises dans l'acétone et l'alcool  aqueux. Il se présente     alors    en losanges inco  lores fondant à 1470 C, ensuite à     158o    C.  MD = + 60   1,5 (c = 0,5     'o/o,    éthanol à       10        %        de        pyridine).     



  <I>Analyse</I>       CaiH2s03          Calculé        C        76,79        %        H        =        8,59        %          Trouvé        C        =        76.8        %        H        =        8,6        %     Afin de préparer la     11-céto-17-éthynyl-          testostérone    de formule<I>III,

  </I> on dissout 2 g  d'éther     énolique    ainsi obtenu dans un mélange  de 20     cm3    de benzène anhydre et de 10 cm'  d'éther sec.  



  A cette solution on ajoute, sous courant  d'azote, 80     cm3    environ d'une solution obtenue  en dissolvant 4,75 g de potassium dans 60     cm3     d'alcool amylique tertiaire et 16     cm3    de ben  zène que l'on sature d'acétylène. Le mélange  des deux solutions devient rouge-orangé. On  fait barboter de l'acétylène pendant deux heu  res sans obtenir de changement de coloration.

    On arrête le passage de l'acétylène et, sous  courant d'azote, ajoute de l'acide     acétique    à       50        %        jusqu'à        neutralité        en        maintenant        une     température maximum de 200 C.  



  On décante, lave à l'eau, à la soude nor  male, à l'eau, à l'acide     sulfurique    normal, à       l'eau,        au        carbonate        de        sodium    à 2     %        et    à     l'eau.     



  On sèche et distille à sec sous vide à une  température ne dépassant pas 450 C. On en-      traîne le restant du benzène avec de l'éthanol.  L'éther     énolique        éthynylé    brut restant se pré  sente sous forme de gomme jaune clair très  soluble.  



  En vue d'hydrolyser l'éther     énolique,    on  dissout la gomme obtenue dans 20     cm-3    d'étha  nol, et ajoute 5 gouttes d'acide chlorhydrique  au 1/5. On chauffe à     601,    C pendant 5 minutes  et obtient une     cristallisation    abondante. On  glace, essore et sèche et obtient ainsi 1,6 g (soit  un rendement de 80 0/0) de     11-céto-17-éthynyl-          testostérone,    fondant vers 2800 C, que l'on     re-          cristallise    dans 200 ce d'éthanol.

   On obtient  ainsi<B>1,180</B> g de produit pur, fondant sur bloc  à     297-        C,        [a]D        =        +        1010        (c        =        0,5%dioxane).     



  Pour l'analyse, on soumet le produit à une  purification par sublimation pour le débarrasser  des traces de solvant.    <I>Analyse</I>         C1H@.,c0,          Calculé        C        =        77,26        %        H        =        8,03        %          Trouvé        C        =        77,3        %        H        =        8,

  2        %       Lorsqu'on désire transformer la     11-céto-17-          éthynyl-testostérone    ainsi obtenue en     11(3-          hydroxy-17-éthynyl-testostérone    de formule 11,  on peut travailler de la manière suivante  320 mg de     11-céto-éthynyl-testostérone     sont portés à l'ébullition     dans    1,6 ce d'éthanol  absolu en présence de 0,32     cm3        d'orthoformiate     d'éthyle et 3 gouttes du mélange : 0,1     cm3     d'acide sulfurique pur concentré et 50 ce  d'éthanol.  



  Après sept minutes de reflux, la dissolution  est complète ; on termine la réaction par 3 mi  nutes d'ébullition.  



  On ajoute 4 gouttes de     triéthylamine,     10     cm-3    d'eau, extrait 3 fois avec 40 ce d'éther  et lave à l'eau. On sèche sur sulfate de magné  sium, puis sur potasse, filtre et concentre à  30<B>Ce</B> environ.  



  Par réduction de l'ester     énolique    ainsi ob  tenu<I>(VI a ; R' =</I>     C.,H,,)    et hydrolyse du pro  duit de réduction selon les conditions de l'exem  ple 2, on obtient 280 mg de     11(3-hydroxy-17-          éthynyl-testostérone    ; F. 278  C (sur bloc) soit  un rendement de 88 0/0.

      <I>Exemple 2</I>  Pour obtenir la     11(3-hydroxy-17-éthynyl-          testostérone    de formule<I>II,</I> on opère de la ma  nière suivante  3,15 g d'éther     énolique        éthynylé    brut  <I>(PI</I>     n;   <I>R' =</I>     C,ILç)    obtenus selon le mode  opératoire de l'exemple 1 sont dissous dans  300     cm3    d'éther exempt de peroxydes et on  ajoute, en agitant, 6,5 g d'hydrure de     lithium-          aluminium    par petites portions, en cinq à dix  minutes. On porte à l'ébullition pendant une  heure, refroidit, ajoute de l'éther saturé d'eau  jusqu'à la fin d'effervescence.

   On ajoute  500 ce d'eau et<B>100</B> ce d'acide acétique, dé  cante, lave à la soude normale et à l'eau. On  sèche sur     sulfate    de magnésium et chasse le  solvant. Le produit gommeux restant est dis  sous dans 15 ce d'éthanol ; on ajoute 10 gout  tes d'acide chlorhydrique au 1/5 et chauffe deux  à trois minutes au     reflux.    On obtient une cris  tallisation abondante. Elle est complétée par  addition de 100 ce d'eau. On essore, sèche à  l'étuve et obtient 2,56 g, soit un rendement  de 80 9/0 ; F. 278  C.  



  La recristallisation du produit se fait en le  dissolvant dans 100 volumes de méthanol, en  concentrant la solution filtrée au 1/5 et en gla  çant. Le point de fusion atteint alors     280     C,       [a]D    = +     55     (c = 0,5 0/0,     dioxane).     



  Pour l'analyse, on débarrasse le produit  des dernières traces de solvant par sublimation.  Les résultats obtenus figurent ci-après       ClH280:i    =       Calculé        C        76,79        %        H        8,59        %    O     14,62        %          Trouvé        C        76,7        1%        H        8,7        %    O     15,

  2        0/0     Le produit renferme bien un groupe acé  tylénique, car il précipite avec le nitrate d'ar  gent ammoniacal. D'autre part, il donne les  réactions colorées caractéristiques des croupes       11(3-hydroxy.  

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation d'un nouveau dé rivé de l'adrénostérone, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'adrénostérone avec de l'acétylène ou un de ses dérivés, de manière à transfor- mer le groupe 17-céto en un groupement 17@-oxy-17a-éthynyle, le groupe 3-céto étant protégé pendant ladite réaction. SOUS-REVENDICATIONS 1.

   Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on réduit en outre le groupe 11- céto du dérivé éthynylé en groupe 11(3-oxy, le groupe 3-céto étant également protégé pendant cette réduction. 2. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on fait réagir l'adrénostérone avec de l'acétylène en présence d'alcoolates de métaux alcalins ou alcalinoterreux, dans un solvant indifférent. 3.

   Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on fait réagir l'adrénostérone avec de l'acétylène en présence d'amidures de métaux alcalins on alcalinoterreux, dans un solvant indifférent. 4. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 2, caractérisé en ce que la réaction avec l'acétylène est effectuée en pré sence d'ammoniac liquide. 5. Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 3, caractérisé en ce que la réaction avec l'acétylène est effectuée en pré sence d'ammoniac liquide. 6. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on utilise comme dérivé de l'acétylène un halogénure d'éthynyl-magnésium. 7.

   Procédé suivant la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce que la réduction est réalisée au moyen d'un hydrure double tel que l'hydrure de lithium-aluminium ou un borohydrure alcalin, ladite réduction s'opérant sélectivement sur le carbonyle en 11 et n'affectant pas le groupe éthynyle.