CH325079A

CH325079A - Verfahren zur Herstellung von basischen Abkömmlingen von Mono- und Dimethyl-xanthinen

Info

Publication number: CH325079A
Authority: CH
Inventors: Rolf Dr Kallischnigg
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1953-07-23
Filing date: 1954-07-09
Publication date: 1957-10-31

Description


  Verfahren zur Herstellung von basischen Abkömmlingen von Mono- und     Dimethy1-xanthinen       Die     Erfindung    betrifft ein Verfahren zur       lIers,tel.lung    von basischen     Abköminlin < gen    von       Mono-    und     Diniethyl-xanthinen    der allgemei  nen Formel  
EMI0001.0007     
    worin     R,    und     R.,,    Wasserstoff,     gesä.ttig-te    oder       ungesättigte        Alkylreste,        aroniati@sehe    oder       liyclroaromatische        Kohlenwasserstoffreste,

      ein  oder zwei X     Metliy    1 und die restlichen X       Wasserstoff    und V entweder     ffasserstoff,          Alkyl-,    Ar     vi-,        Cyeloa!lkyl-,        Aralhyl-    oder     zu-          sanrinen    mit. dein N einen     Heteroring    bedeu  ten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man  auf ein     11ono-        oder        Dimethvl-xanthin-8-ear-          binol        Chlorierun;

  smittel    einwirken     lä-sst    und       die        erhaltenen        Ch@lormetliv        1-8-xanthin.e    mit       Ainmoni-ak    oder     primären    oder sekundären  Aminen umsetzt.  



       Alls        Chlorierungsmittel    verwendet man vor  zugsweise     Thionyleh:lorid    oder Phosphorchlo  ride.  



  Die     Ausgangsearbinole    können zweckmässig       dadurch        hergestellt    werden. dass man gege  benenfalls     vollständig    oder     teilinethylierte        4,5-          Dianiino-2,6-dioxo-t.etrahy@d@ropyrimidine    mit.

         a-Ozycarbonsäaren    zu den entsprechenden 5-         Oxy-acylver@bindungen        umsetzt    und die letz  teren mit. alkalischen Mitteln zu     Xanthinderi-          vaten        cyclisiert.    Die so erhaltenen     Xanthin-8-          carbinole    können     gegebenenfalls        mit        methylie-          renden        Mitteln        nachmethyliert    werden.  



  Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle       Kreislaufwirkungen,    insbesondere starke     ge-          fässlytische        Wirkung.    Sie zeichnen sich all  gemein, jedoch     insbesondere    solche mit nie  drigmolekularen basischen     Resten    in der       8-Stellung    des     Xanthinmoleküls,    von den     be-          kant.en        Xanthinderivaten    dadurch aus, dass  sie als solche     bereits        wasserlöslich    sind;

   über  dies sind sie     in        Alkalien    und     organischen     Basen sowie in starken anorganischen und  organischen Säuren unter     Salzbildung    leicht  wasserlöslich.  



  <I>Beispiel 1</I>       8-Diäthylaminomethyl-theo@pliyl,lin.     165 g     8-Oxymethyl-theophyllin    vom  F.     2-18     werden mit     der    doppelten berechneten  Menge     Thlonylchlorid    (187     g)    und 250  Chloroform 3 Tage unter Rückfloss gekocht.  Bei Anwendung eines grösseren Überschusses  an     Thionylchlorid    kann auch ohne Chloro  form     als        Verdünnungsmittel    gearbeitet wer  den.

   Nach     beendeter    Reaktion wird     abkühlen          gelassen,    die     Kristallmasse        abfiltriert,    mit  Chloroform und     darauf        mit        Nasser    gewaschen       und    aus     Eisessig        umkristallisiert.    Man erhält  so in nahezu quantitativer     Ausbeute        8-Chlor-          methyl-theophyllin    als farblose     Kristalle    vom      F.

       2-l9 ,    die in fast allen organischen     Lösungs-          mitteln    unlöslich sind.  



  Zu einer     Suspension    von 30 g     8-Ch@lor-          niet.hyltheophy.1lin    in 150     emAlkohol    gibt  man unter Rühren bei     Zimmertemperatur          19g        Diäthylamin    und erhitzt.     noch    1     Stunde     unter     langsamer    Steigerung der Temperatur       auf    dem     Wasserbad    so lange, bis vollkommene  Lösung eingetreten     ist.    Darauf wird heiss  filtriert, abgekühlt und     attiskiistallisieren    ge  lassen.

   Die in einer     Aasbeute    von 75     bi          851/9    der Theorie erhaltenen Kristalle     s-ehmel-          zen    nach dem     Umkxiistallisieren        acts    Alkohol  bei 176 bis     17711.       <I>Beispiel 2</I>         S-Diäthanolaminomethyl>theophy        lein.     



  40 g     des    nach     Beispiel    1     hergestellten          8-Clilormethyl-theophyllins    werden     zusammen     mit 200     ems    Alkohol und 37 5     Diäthanolamin     einige Zeit in der Kälte     gerührt    und schliesslich       erwärmt,    bis völlige     Lösung    eingetreten     ist.     Die     Reaktionslösung,    wird heiss mit Tierkohle  behandelt, filtriert und durch     Stehen    im       l;issehrank    zur     Kristallisation    gebracht.

   Das       Kizstallisat    wird     abfiltriert;    mit Alkohol ge  waschen und aus Alkohol     umkristallisiert.     F.     154 ,    Ausbeute 80 bis     901/o,    der Theorie.

    <I>Beispiel 3</I>       8--.#lorpholinoinethyl-theophyllin.     Zu einer     Suspension    von 30     g    des nach       Beispiel    1     hergestellten        8-Chloianet-hyl-theo-          phyllin    in 200     em3    Alkohol gibt man     portions-          weise    23     a-        Morpholin,        rührt    1 Stunde in der  Kälte und erhitzt schliesslich auf dem Was  serbad, bis     völlige    Lösung eingetreten ist.

    Darauf wird mit Kohle     filtriert    und auf 0   abgekühlt. Das erhaltene     Krs#tal.lisat    wird  mit. wenig Alkohol gewaschen und aus Alko  hol     umkristallisiert.    F.     241 ,        Ausbeute    etwa       851/o    der     Theorie.     



  In analoger Weise werden die     folgenden     Derivate des     8-Aminomethyl-tlieophyl:l@ins     durch     Umsetzung        des    nach     Beisspiel    1 erhal  tenen     8-Chlox-methyl-theophyl1in    mit den ent  sprechenden primären oder     sekundären    Basen       hergestellt     
EMI0002.0077     
  
    8-N-Benzy <SEP> I-N-nietht-l-aniinomet.liy <SEP> I  theophyllin <SEP> F. <SEP> 186 ,
<tb>  S-N-ss-Oxyät-liyl-N-niet.hyl-aniino.net.hyl  theophyllin <SEP> F. <SEP> 163 ,
<tb>  8-Dia.llylaininomethyltlieopliyllin <SEP> F. <SEP> 166 ,
<tb>  8-'_\-Ci7elohehyl-N-niethvl-aniinoniethyl  theophy <SEP> llin <SEP> F.

   <SEP> 188 ,
<tb>  8-N-Isobuty <SEP> 1-N-metliy <SEP> 1-aniinomethy <SEP> l  theophyllin <SEP> F. <SEP> 159 ,
<tb>  B-I@- <SEP> [6'-ll-lethy <SEP> Ihepten-(5' <SEP> j-y <SEP> 1-(2' <SEP> j <SEP> ]-N  inethyl-aniinomethyl-theopliyllin <SEP> F. <SEP> <B>127</B> <SEP> bis
<tb>  1\38 ,
<tb>  8-N-Pheny-l.-N-äthyl-aniinomethi.l  theophyllin <SEP> F. <SEP> 219 ,
<tb>  8-'.'@T-Benzy <SEP> 1-N-ey <SEP> elolielyl-ani <SEP> inomethyl  theophyllin <SEP> F. <SEP> l75 ,
<tb>  8-N-Phenyl-N-benzyl-aminonietliy <SEP> 1  tlieophyllin <SEP> F. <SEP> 211 ,
<tb>  S-Cyeloliexyl-aniinc>inetliy <SEP> 1-tlieopliyllin
<tb>  F. <SEP> 179 <SEP> bis <SEP> 180 ,
<tb>  8-1sobitty <SEP> 1-aminometliy <SEP> l-tlieopliy <SEP> lein
<tb>  F. <SEP> 203 .

              Beispiel            8-a-Diätliylamino-ätliy        1-tlieoplivllin.     



  Zu 110 - trockenem     B-a-Oxyätliyl-tIieo-          phyllin    vom F. 225 bis 226  lässt man lang  sam 500     g        Tliionylehlorid        zutropfen.        Wenn     die sofort     einsetzende    Reaktion allmählich       nachlässt,    wird die     R.eaktionsmischung    noch  5 Stunden unter     R.üekfltiss    erhitzt.,

   wobei das  gebildete Chlorid nach eingetretener klarer  Lösung     langsam        auskristallisiert.    Nach     Ab-          kühlen    und Stehen im     Eisschrank    wird     ab-          filtriert    und das     Krist.al lisat    mit Chloroform  und     Wasser    gewaschen.

   Die     Thion@-lehlorid-          Chloroformlösun-    wird     abdestilliert,    der  Rückstand mit     Wasser    behandelt und nach       Vereinigung    mit, der     Hauptkristallmasse    aus  unverdünnter     Essigsäure        umkristallisiert.     F. 318 ,     Ausbeute    nahezu quantitativ.

      30     g    des erhaltenen     8-a-Chloräthyl-tlieo-          phyllins,        suspendiert.    in 200     e-m'    Alkohol,  werden mit 18 g     D.iäthy        lamin    versetzt und  1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt.

   Dar  auf wird; langsam     er%värmt    und schliesslich so  lange unter     Rückfleiss    gekocht, bis klare Lö  sung eingetreten     ist.    Man filtriert mit Kohle,           lässt    im     Kühlschrank    auskristallisieren und       erhält        in        80%iger        Ausbeute        Kristalle        vom.     F. 186  (aus Alkohol).  
EMI0003.0009     
  
    <I>Beispiel <SEP> 5</I>
<tb>  8- <SEP> (u-Piperidinoäthyl:) <SEP> -3-nietliy <SEP> lxanthin.
<tb>  



  150 <SEP> g <SEP> Phosphoroxy <SEP> ehlorid <SEP> werden <SEP> por  tionsweise <SEP> mit. <SEP> 100 <SEP> g <SEP> 8-(a-Oxyäthvl)-3-inethyl  xanthin <SEP> voni <SEP> F. <SEP> <B>3050</B> <SEP> versetzt-.und- <SEP> so <SEP> lange
<tb>  erwärmt, <SEP> bis <SEP> vollständige <SEP> Lösung <SEP> eingetreten
<tb>  ist. <SEP> -Darauf <SEP> wird' <SEP> der <SEP> grösste <SEP> Teil <SEP> des <SEP> über-!.
<tb>  seliii5,sigen <SEP> Pliosphoroxychlorids <SEP> bei <SEP> sehwa  eheni <SEP> Vakuum <SEP> a;bdestilliert, <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> mit
<tb>  Chloroform <SEP> versetzt <SEP> und <SEP> im <SEP> Eisschrank <SEP> aus  krista.llisieren <SEP> gelassen. <SEP> Das <SEP> Kristallisat <SEP> wird
<tb>  abtiltriert, <SEP> mit, <SEP> Wasser <SEP> gewaschen <SEP> und <SEP> finit
<tb>  Aceton <SEP> ausbekoelit. <SEP> F. <SEP> '?91a, <SEP> Aiusbente <SEP> 900/0.
<tb>  



  Eine <SEP> Suspension <SEP> von <SEP> 30 <SEP> ; <SEP> 8-(a-Chloi-  üt@i@1)-:i-methyIxanthin <SEP> in <SEP> 300 <SEP> ein"- <SEP> Alkohol
<tb>  @s-ird <SEP> mit <SEP> 21. <SEP> g <SEP> Piperidin <SEP> versetzt, <SEP> 2 <SEP> Stunden
<tb>  llei <SEP> Zimmertemperatur <SEP> und. <SEP> darauf <SEP> noch <SEP> eine
<tb>  weitere <SEP> Stunde <SEP> bei <SEP> 50 <SEP> bis <SEP> <B>600</B> <SEP> gerührt, <SEP> und <SEP> zu  letzt <SEP> noch <SEP> 4 <SEP> Stunden <SEP> unter <SEP> Rüekfluss <SEP> gekocht.
<tb>  Man <SEP> trennt <SEP> das <SEP> nach <SEP> dein <SEP> Abkühlen <SEP> erhaltene
<tb>  Kristallisat <SEP> ab <SEP> und <SEP> erhält. <SEP> die <SEP> gesuchte <SEP> Ver  bindting- <SEP> in <SEP> 80%iger <SEP> Ausbeute <SEP> vom <SEP> F. <SEP> 235 
<tb>  (aus <SEP> verdünntem <SEP> Alkohol).
<tb>  



  <I>Beispiel <SEP> 6</I>
<tb>  8-u- <SEP> (N-Benzy <SEP> l-N-met.hyl-amino <SEP> ) <SEP> -ätliyl  3-met.hv <SEP> lxanthin.
<tb>  



  30 <SEP> g <SEP> des <SEP> nach <SEP> Beispiel <SEP> 5 <SEP> erhaltenen
<tb>  8-(u-C'lilorä.t.hyl:)-3-methylxanthin <SEP> werden <SEP> in
<tb>  300 <SEP> ein-, <SEP> Alkohol <SEP> mit <SEP> 31,5 <SEP> g <SEP> Bei-izvi-iiiethyl  <B> < </B> <SEP> amin <SEP> umgesetzt, <SEP> und <SEP> man <SEP> erhält <SEP> in <SEP> 68%iger
<tb>  Ausbeute <SEP> ein <SEP> Kristai@lisat. <SEP> vom <SEP> F. <SEP> 2120 <SEP> (aus
<tb>  Alkohol).
<tb>  



  <I>Beispiel. <SEP> i</I>
<tb>  8-Pi,peridino-methyl-tlieolironiin.
<tb>  '?50 <SEP> g <SEP> trockenes <SEP> 9-Oxymethyl-tlieobroniin
<tb>  vom <SEP> F. <SEP> \ <SEP> 297 <SEP> bis <SEP> 299  <SEP> werden. <SEP> mit <SEP> 500 <SEP> em3
<tb>  ThionAchlorid <SEP> tropfenweise <SEP> versetzt. <SEP> Nach
<tb>  dem <SEP> Abklingen <SEP> der <SEP> sofort <SEP> einsetze.iden <SEP> hefti  gen <SEP> Reaktion <SEP> erhitzt <SEP> man <SEP> noch <SEP> ;# <SEP> Stunden
<tb>  unter <SEP> Rückfluss, <SEP> verdünnt <SEP> darauf <SEP> das <SEP> Reak  tionsgemi.:eb <SEP> mit <SEP> C_'hlc,rofoizn <SEP> und <SEP> trennt <SEP> naeli
<tb>  Stelienlassen <SEP> im <SEP> Eisschrank <SEP> das <SEP> Kristalltsat     
EMI0003.0010     
  
    .ab. <SEP> das <SEP> mit-Chloroform <SEP> und <SEP> darauf:

   <SEP> reit. <SEP> Was  ser <SEP> gewaschen <SEP> Lind <SEP> aufs <SEP> Eisessig <SEP> umkristalli  siert <SEP> wird. <SEP> F. <SEP> 257. <SEP> bis <SEP> 253 , <SEP> Ausbeute <SEP> über
<tb>  900/e <SEP> der <SEP> Theorie.
<tb>  



  Eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 30 <SEP> g <SEP> des <SEP> erhaltenen
<tb>  8-Chlcrinethyl <SEP> theobroinins <SEP> in <SEP> <B>13)00</B> <SEP> cm3 <SEP> Alko  hol <SEP> wird <SEP> mit <SEP> 22,5 <SEP> g <SEP> Piperidin <SEP> umgesetzt. <SEP> Man
<tb>  erhält- <SEP> in <SEP> etwa <SEP> 80%iger <SEP> Ausbeute <SEP> das <SEP> nach
<tb>  dem <SEP> Umkrista:llisieren <SEP> aLUs <SEP> wässrigem <SEP> Alko  hol: <SEP> (1 <SEP> :1) <SEP> bei <SEP> 248 <SEP> bis <SEP> 2-50  <SEP> sehmelzeiide <SEP> 8-Pipe  ridhno-m.ethyl-theobromin.
<tb>  



  In <SEP> analoger <SEP> Weise <SEP> werden <SEP> die <SEP> folgenden
<tb>  Derivate <SEP> des <SEP> 8-Aminomethyl-theobromin,s
<tb>  durch <SEP> Ufetzung <SEP> von <SEP> 8-Clilorinethyl <SEP> theol)ro  min <SEP> mit. <SEP> den <SEP> entsprechenden <SEP> sekundären <SEP> Basen
<tb>  hergestellt
<tb>  8-Di-n-butyl <SEP> aminonl.ethyl-tlieobroinin
<tb>  F. <SEP> 162 ,
<tb>  8-Di-(/3-oxyäthyl)-aminomethyl  theobromin <SEP> F. <SEP> 169 ,
<tb>  8-Di <SEP> a#lilyl <SEP> aminomethyl:-theobromin
<tb>  F. <SEP> 7.43 <SEP> bis <SEP> 1440,
<tb>  8-N-Benzyl-N-methyl-aminoinethyl  t.heobromin <SEP> F. <SEP> 239 <SEP> bis <SEP> 240 ,
<tb>  8-N- <SEP> [ <SEP> 6'-blethylhepten- <SEP> (5') <SEP> -yl- <SEP> (2') <SEP> ] <SEP> -N  methyl <SEP> aminomethyl <SEP> theobromin <SEP> F. <SEP> 112 ,
<tb>  8-N <SEP> Phenyl-N-äthyl-aminomethyi  theubromin <SEP> F. <SEP> 230a.

Claims

PATENTANSPRITCI3 Verfahren zur Herstellung von basischen Abkömmlingen von Mono- und Dimethyl-xan- thinen der allgemeinen Formel EMI0003.0020 EMI0003.0021 worin <SEP> R1 <SEP> und <SEP> R2 <SEP> Wasserstoff, <SEP> gesättigte <SEP> oder <tb> ungesättigte <SEP> Alkylreste, <SEP> aromatische <SEP> oder <tb> hydroaromatische <SEP> Kohlenwasserstoffreste, <SEP> ein <tb> oder <SEP> zwei <SEP> X <SEP> Methyl <SEP> iuid:

<SEP> die <SEP> r <SEP> estliehen <SEP> X <tb> Wasserstoff <SEP> und <SEP> die <SEP> V <SEP> entweder <SEP> Wm@serst.off, <tb> Alkyl-, <SEP> Cyeloal@kyl-, <SEP> Aiyl-, <SEP> Aralkyl- <SEP> oder <SEP> zu- sammen mit dem N einen Heteroring bedeu ten, dadurch gekennzeichnet,

da.ss man auf ein Mono- oder Dimethyl-xanthin-8-carbinol Chlorierungsmittel einwirken lässt und die erhaltenen Chlormethyl-8-xanthine mit Am- moniak oder primären oder sekundären Ami nen umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass inan als Chlorie- rungsmittel Thionylchlorid verwendet. \'. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als Chlorie- rungsmittel ein Phosphorchlorid verwendet.