CH325295A - Verfahren zur Herstellung organischer Verbindungen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung     organischer        Verbindungen       Vorliegende Erfindung bezieht. sieh auf       ein    Verfahren zur Herstellung von     11-Keto-          17a-niethyl-testosteron    und     10-Normethy    1-11  keto-17a-methyltestosteron.    Das erfindungsgemässe Verfahren kann  durch folgende Formeln     gekennzeichnet    wer  den:  
EMI0001.0008     
    In diesen Formeln bedeutet R Wasserstoff  oder     Methyl.     



  Das Verfahren der Erfindung ist dadurch       fgekennzeiehnet,    dass man     11a-Oxy-17a-methyl-          testosteron    oder     10-Normethyl-lla-oxy-17a-          methyl-testosteron,    zweckmässig mit Chrom  säure, zum entsprechenden     11-Keto-17a-          met.hyl-testosteron    bzw.     10-Normethy        1-11-keto-          17a-methyl-testosteron    oxydiert.  



  Es hat sieh gezeigt, dass sowohl     11-Keto-          1.7(r-methyl-testosteron    als auch     10-Normet.hyl-          11.    -     keto    -1.7a -     methyl    -     testosteron        adrenocorti-          eoicle    Hormonwirkung besitzen. Sie zeigen.

    auch     anästhetisehe,        anabolische,        inhibitorisch          luteoide,        spermatogene    und     testoide        Wirkung.     Durch Wasserabspaltung aus     11-Keto-17a-          methyl-testosteron    oder     10-Normet.hyl-11-keto-          7    7a -     niethy    1-     testosteron    mit     Phosphoroxy-          ehlorid    oder Chlorwasserstoff in Essigsäure  erhält man     17-31ethylen-4-androsten-3,

  11-dion       oder     10-Normethyl-17-methylen-4-androsten-          3,11-dion,    die durch Oxydation mit Ozon       Adrenosteron        (4-Androsten-3,11,17-trion)    oder       4-Oestren-3,11,20-trion        (10-Normethyl-adreno-          steron)    liefern, welch letztere     androgene    Hor  monwirkung zeigen.  



  Die Ausgangsverbindungen der vorliegen  den Erfindung, das heisst das     11a-Oxy-17a-          methyl-testosteron    und das     10-Normethyl-lla-          oxy-17a-methyl-testosteron    kann man durch  Oxydation von     17a-Methyl-testosteron    bzw.       10-Normethy        1-17a-methyltestosteron    wie unter       a)    und     b)    beschrieben erhalten.  



  Zur Durchführung des     erfindungsgemässen     Verfahrens wird     11a-Oxy-17a-methyl-testo-          steron    oder     10-Normethyl-lla-oxy-17a-methyl-          testosteron    zweckmässig in einem organischen  Lösungsmittel, wie Essigsäure, Benzol,     Toluol,          Petroläther,         Skellysolve    A  oder dergleichen,      vorzugsweise aber Essigsäure, gelöst     und    mit  einer Chromsäure enthaltenden Lösung oxy  diert.

   Die Chromsäure kann als     Anhv    drill       (CrOa)    zusammen mit einer kleinen, aber     zur     Bildung des     Biehromations        (Cr#07        -)        genü-          -renden    Menge Wasser zugegeben werden oder  man kann sie in     situ    durch Reaktion eines       Aikalimeta.llbiehromats,    wie Natrium- oder       Kaliumbiehromat,    mit einer Säure, wie Essig  säure, Ameisensäure oder Schwefelsäure, ent  stehen lassen.

   Die Oxydation kann in     lietero-          geneni    oder homogenem System erfolgen.  Arbeitet man in einem heterogenen System,  so     mischt    man zweckmässig das in einem  unter den Reaktionsbedingungen gegen Oxy  dation     inerten    organischen Lösungsmittel ge  löste     11a-Oxy-17(.,i-methyl-testosterori    oder     10-          Normethyl-lla-oxz--17a-methyl-testosteron    mit  einer mit Schwefelsäure oder Essigsäure und  Schwefelsäure     angesäuerten        wässrigen    Lösung  von Natrium- oder     Kaliumbiehromat    und be  wegt kräftig,

   um die organische und die       wässrige    Schicht miteinander in innigen Kon  takt     ztt    bringen. Als     inertes    organisches     Lö-          snng,smittel    verwendet man zweckmässig Ben  zol. Chlorbenzol,     Hexan,    Chloroform oder  dergleichen. Gemäss einer bevorzugten Aus  führungsform der Erfindung wird die Oxy  dation in     homogener    Lösung durchgeführt,  wobei man als Lösungsmittel Essigsäure und  als     Oxydationsrrlittel    Chromsäure verwendet.  Die Chromsäure wird dabei durch Reaktion  kleiner Mengen Wasser mit Chromsäure  anhydrid gebildet.

   Nach Beendigung der Re  aktion wird überschüssige Chromsäure     dur    eh  Zusatz von     Methyl-    oder     Äthylalkohol    zer  stört und die     Lösung    auf dem Dampfbad im  Vakuum konzentriert. Die Reaktionstempe  ratur liegt vorteilhaft zwischen etwa 0  und  etwa 50  C, wobei     Temperaturen    zwischen  etwa 15 und 30  C bevorzugt werden. Die       Reaktionsdauer    hängt von der     Temperatur     ab und kann zwischen     etwa    einer halben  Stunde bis zu etwa 10 Stunden oder mehr  liegen. Bei Zimmertemperatur, das heisst bei  etwa 25  C, ist die Reaktionszeit gewöhnlich  3 bis 8 Stunden.

   Das so erhaltene feste       11-Keto-17a-methyl-testosteron    oder 10-Nor-         metlry        l-11-keto-17        a-methy        1-testosteron    kann     ge-          wünschtenfa.lls    durch     LTmkristallisieren    gerei  nigtwerden.  



  Im folgenden wird die Herstellung der  Ausgangsstoffe     beschrieben:     <I>a)</I>     Herstellung        t@onIla-Oxy-17a-rneth-yl-          testosteron     Man stellt aus 20     -,y    enzymatisch abgebau  tem     Laetalbumin        ( Edamine ),    3 g     Mais-          Einweiehungsflüssigheit,    50 g technischer  Dextrose, mit     Leitungswasser    auf einen Liter       verdünnt,    ein Nährmedium her,

   das     naeh        vor-          gängiger    Sterilisation auf     pH    4,7 gestellt  wird. Drei Liter des so sterilisierten Mediums  werden. mit     Rhizopus        nigr        ieans    minus  (A. T. C. C.

   Nr.     6227b)        beimpft    und 24 Stun  den bei 28  C bebrütet, wobei man so belüftet  und rührt, dass die     Sauerstoffaufnahme    6,3  bis 7     Millimol    pro Stunde und Liter     Na.,S03,     nach der Methode von Cooper, Fernstrom  und     Miller,        Ind.    Eng.     Chem.    36, 504 (1944),  beträgt. Zu diesem Medium gibt man 1,48 g       7.7a-Methyl-testosteron    in 30     em3        absolutem     Alkohol, um das     Steroid    in der Kultur zu  suspendieren.

   Nach einer weiteren. 24stündigen       Bebrütung    bei gleicher Temperatur und Be  lüftung werden Flüssigkeit und     My        celium     extrahiert. Das     Myeelium    wird filtriert, zwei  mal mit etwa seinem Volumen Aceton ge  waschen, dann zweimal mit etwa seinem Vo  lumen     Metlivlenehlorid    extrahiert. Die v er  einigten Extrakte und das Filtrat werden  nacheinander zweimal mit. je dem halben Vo  lumen     llethylenehlorid    und dann zweimal mit  je dem vierten Teil des Volumens     Methylen-          eblorid    extrahiert.

   Die vereinigten     Metliylen-          ehloridextrakte    werden zweimal mit je einem  Zehntel ihres Volumens 2     o/oiger    wässriger       Natriumbikarbonatlösung    und dann zweimal  mit je einem Zehntel     Volumteil    Wasser     ge-          wasehen.    Nach dem Trocknen des     Metliylen-          ehlorids    mit 3-5 g wasserfreiem Natrium  sulfat pro Liter und nach dem Filtrieren wird  das Lösungsmittel     abdestilliert.     



  Der feste Rückstand wiegt 3,3407 g.  1,095 g des     lösungsmittelfreien    Extraktes  werden in 110     en13    Benzol gelöst und durch      eine Säule, die 55 g mit Salzsäure und Wasser       frewasehenes    und 4 Stunden bei     1.20     C     ge-          troeknetes    Aluminiumoxyd enthält,     ehromato-          (vraphiert.    Die     Entt@-icklerlösungen    werden in  Portionen von 110     em3,    wie in der Tabelle  n geben, verwendet.  



  <B><I>t</I></B>     ange        D     
EMI0003.0011     
  
    <I>Talelle</I>
<tb>  Eluat  Fra.ktion <SEP> Lösungsmittel <SEP> Feststoffe
<tb>  in <SEP> mg
<tb>  1 <SEP> Benzol <SEP> 13,2
<tb>  2 <SEP> Benzol-Ä <SEP> ther <SEP> 9 <SEP> :1 <SEP> 11,7
<tb>  Benzol-Äther <SEP> 9:1 <SEP> 62,1
<tb>  Benzol-Äther <SEP> 1 <SEP> :1 <SEP> 10,1
<tb>  :, <SEP> Benzol-Äther <SEP> 1 <SEP> :1. <SEP> 5,5
<tb>  6 <SEP> Äther <SEP> 4,0
<tb>  7 <SEP> Äther <SEP> 4,7
<tb>  8 <SEP> Äther <SEP> 4,1
<tb>  9 <SEP> Äther-Chloroform <SEP> 19 <SEP> :1 <SEP> 6,0
<tb>  1.0 <SEP> Äther-Chloroform <SEP> 19 <SEP> :1 <SEP> 4,1
<tb>  11 <SEP> Ä <SEP> ther-Chloroform <SEP> 19 <SEP> :1 <SEP> 4,8
<tb>  12 <SEP> Äther-Chloroform <SEP> 9:1 <SEP> 5,.1
<tb>  13 <SEP> Äther-Chloroform <SEP> 9:1 <SEP> 5,9
<tb>  14 <SEP> Äther-Chloroform <SEP> 9:

  1 <SEP> 4,2
<tb>  1<B>5</B> <SEP> Äther-Chloroform <SEP> 1:1 <SEP> 3,8
<tb>  16 <SEP> Äther-Chloroform <SEP> 1:1 <SEP> 11,0
<tb>  17 <SEP> Äther-Chloroform <SEP> 1:1 <SEP> 8,0
<tb>  18 <SEP> Chloroform <SEP> 4,2
<tb>  19 <SEP> Chloroform <SEP> 113,8
<tb>  20 <SEP> Chloroform <SEP> 67,0
<tb>  21 <SEP> Chloroform-Aceton <SEP> 19:1 <SEP> .12,8
<tb>  22 <SEP> Chloroform-Aceton <SEP> <B>19.1</B> <SEP> 20,8
<tb>  23 <SEP> Chloroform-A.ceton <SEP> 1.9 <SEP> :1 <SEP> 27,.1
<tb>  ''4 <SEP> Chloroform-Aceton <SEP> 9:1 <SEP> 67,2
<tb>  <B>25</B> <SEP> Chloroform-Aeeton <SEP> <B>9.1</B> <SEP> 56,1
<tb>  26 <SEP> Chloroform-Aceton <SEP> 9 <SEP> :1 <SEP> .10,9
<tb>  27 <SEP> Chloroform-Aceton <SEP> 1 <SEP> :1 <SEP> 103,4
<tb>  28 <SEP> Chloroform-Aceton <SEP> 1 <SEP> :1 <SEP> 31,8
<tb>  29 <SEP> Chloroform-Aceton <SEP> 1 <SEP> :

  1 <SEP> <B>1.8,0</B>
<tb>  30 <SEP> Aceton <SEP> 19,7
<tb>  31 <SEP> Aceton <SEP> 8,8
<tb>  # <SEP> 32 <SEP> Aceton <SEP> 4,2
<tb>  33 <SEP> Aeeton-lllethaiio11:1 <SEP> 34,2
<tb>  34 <SEP> Aeeton-Methanol <SEP> 1:1 <SEP> 1.2,3
<tb>  35 <SEP> Aceton-Methanol <SEP> 1:1 <SEP> 6,5
<tb>  36 <SEP> Methanol <SEP> 7,4
<tb>  37 <SEP> Methanol <SEP> 2,5       Die Fraktionen 22 bis einschliesslich 28  werden nach dem Befreien vom Lösungsmittel  in     Methylenehlorid    aufgenommen, mit 0,3 g       ella-nesol         (Magmnesiumsilikat)    aufgeschlämmt,  zur     Trockne    verdampft und aus 4     em3    Äthyl  aeetat umkristallisiert.

   Die erhaltenen Kri  stalle werden nochmals aus 0,5     em3        Ätht-l-          aeetat        umkristallisiert.    Man erhält so 98,2 mg       11-a-Oxy-17a-methyl-testosteron    vom     Schmelz-          punkt    160-162  C und der optischen Dre  hung (a)<B>11</B> + 62      (Konz.    1,026 in Chloro  form).

    
EMI0003.0025     
  
    Analyse
<tb>  Berechnet <SEP> für <SEP> C,.oH3003: <SEP> C <SEP> 75,43, <SEP> <B>11 <SEP> 9,50</B> <SEP> 0/0
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,59, <SEP> H <SEP> 9,51%
<tb>  C <SEP> 75,20, <SEP> H <SEP> 9,54 <SEP> %       <I>b)</I>     Herstellung.t,on,10-Noranethyl-lla-ox9-1ia-          methyl-testosteron          4-Oestren-3,17-dion        (Marker    und Rohr  mann,     J.    Am.

       Chem.        Soc.    62, 73 [1940] ), das  auch hergestellt werden kann durch Oxyda  tion von     10-Normethyl-testosteron    mit     Chrom-          trioxyd        (Cr03),    wird mit. etwa 4     1Io1äqui-          valenten    wasserfreiem     Pyrrolidin    in Benzol  am     Rüekfluss    gekocht. Der     Rüekflusskühler     ist mit einem     -N#@'asserfänger    versehen, in dem  das mit den Dämpfen abziehende Wasser       ?urückgehalten    wird.

   N     a.ch        etwa    einer Stunde  gibt man eine     katalz-tisehe        -Menge        p-Toluol-          sulfosä.ure    zur     Reaktionsmischung,    wonach  man so lange weitererhitzt, bis etwa ein     Mol-          äquivalent    Wasser aufgefangen ist.

   Bei dem  Eindampfen der Reaktionsmischung zur  Trockne verbleibt ein Rückstand von     3-(N-          Pyrrolidyl)-3,5-östradien-17-on,    der in wasser  freiem Äther gelöst, mit einem     molaren        Über-          sehuss    an     i4lethylmagnesiiimjodid    umgesetzt  und dann mit verdünnter Salzsäure behandelt  wird, wobei     10-Normethyl-17a-methyl-testo-          steron    gebildet wird.

   Nach Waschen der  Ätherphase mit Wasser und Eindampfen der       getrockneten    Ätherlösung zur Trockne erhält  man als Rückstand     10-?\Tormethyl-17a-methvl-          testosteron    mit ausgesprochen     androgener     Wirksamkeit.  



  In gleicher Weise, wie unter     a.)    beschrie  ben, stellt man aus 10-Normeth@rl-17a-methyl-           testosteron    das     10-Normethyl-lla-oxy-17a-          methyl-testosteron    her, indem man ersteres       Steroid    der oxydierenden Wirkung von       Rhizopus        nigricans    unterwirft, das erhaltene  oxydierte     Steroid    aus der     Fermentations-          mischung    isoliert und durch     Umkristallisie-          ren    aus     Äthylacetat    reinigt.

   Man erhält so  reines     10-Normethyl-lla-oxy-17a-methyl-testo-          steron.     



  <I>Beispiel 1</I>  Eine Lösung von 21,7 mg     Chromtrioxyd     in 2     cm3    90     o/oiger    Essigsäure wird tropfen  weise zu einer Lösung von 90,5 mg     lla-Oxy-          17a-methyl-testosteron    in 2     cm3    Eisessig ge  geben. Nach 5 Stunden Stehen bei Zimmer  temperatur wird mit 10     cm3    Methanol ver  dünnt und im Vakuum auf ein sehr kleines  Volumen eingeengt. Der Rückstand     wird    in  25     cm3    Wasser aufgenommen und zweimal  mit je 50     cm3    einer Mischung aus 5 Teilen  Äther und 1 Teil     Methylendichlorid    extra  hiert.

   Die Extrakte werden zweimal mit je  10     cm3    5     'ohiger        Natriumbikarbonatlösung    und  viermal mit je 10     cm3    destilliertem Wasser  gewaschen. Nach dem Trocknen über wasser  freiem Natriumsulfat wird der Äther ver  dampft. Man erhält 88,8 mg     11-Keto-17a-          methyl-testosteron.    Nach zweimaligem Um  kristallisieren aus     wässrigem    Methanol schmilzt  das Produkt bei 150-152  C. Seine     Struktur     wird durch die     Infrarotanalyse    bestätigt.

    
EMI0004.0035     
  
    Analyse
<tb>  Berechnet <SEP> für <SEP> C2pHgg03 <SEP> : <SEP> C <SEP> 75,91, <SEP> <B>118,92</B> <SEP> %
<tb>  Gefunden: <SEP> C <SEP> 75,16, <SEP> H <SEP> 9,08 <SEP> %            Beispiel   <I>2</I>  Eine Lösung von     lla-Oxy-17a-methyl-          testosteron    in Benzol wird 12. Stunden mit  einer     wässrigen    Lösung von     Nat.riumbichro-          mat    und Schwefelsäure verrührt.

   Die     Benzol-          sehicht    wird von der     wässrigen    Lösung ge-    trennt, mit     Natriumbikarbonat    und Wasser  gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat  getrocknet und eingedampft. Es verbleibt       11-Keto-17a-methvl-testosteron.     



  <I>Beispiel 3</I>  Die Oxydation von     10-Normethyl-lla-oxy-          17a-methyl-testosteron    in.     Eisessiglösung    mit       vYässrig-essigsaurer        Chromsäurehydridlösung,     bei Zimmertemperatur in der im Beispiel 1.  angegebenen Weise liefert     10-Normethyl-11-          keto-17        a-methyl-testosteron.     



  10 -Normethyl -11-     keto    -17a -     methyl    -     testo-          steron    kann auch erhalten werden     dureh    Oxy  dation von     10-Normethy        1-lla-oxy-17a-methy    l  testosteron in     Methy        lenehloridlösung    mit einer  Lösung von     Alkalimetallbiehromat    in w     äss-          riger    Schwefelsäure. Die organische Schicht  wird von der sauren     wässrigen    Schicht ge  trennt und letztere mit     liethvlenehlorid    extra  hiert.

   Die vereinigten     llethylenchlorid_extrakte     und die     organisehe    Schicht werden im     Vakuum     eingedampft. Es verbleibt rohes     10-Normethyl-          1.1-keto-17a-methyl-testosteron,    das     gewünseh-          tenfalls    durch     Umkristallisier    en aus     Äthyl-          aeetat    gereinigt werden kann.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 11-Keto- 1.7a-methyl-testosteron oder 10-Normethy1-11.- l#.eto-17a-methyl-testosteron, dadurch gekenn zeichnet, dass man 11a-Oxy-17a-methyl-testo- steron oder 10-Normethyl-lla-ox@--17a-methyl- testosteron oxydiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man als Oxy da- tionsmittel Chromsäure verwendet. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Essigsäure arbeitet.