CH356767A

CH356767A - Verfahren zur Herstellung von Steroiden

Info

Publication number: CH356767A
Authority: CH
Inventors: Allan J Campbell; Claude Babcock John; Alexander Hogg John
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1956-03-29
Filing date: 1957-02-16
Publication date: 1961-09-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Steroiden Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver fahren zur Herstellung neuer in 2-Stellung substi tuierter 3-Keto-4,6-pregnadiene. Das erfindungsgemässe Verfahren und die mit diesem erhältlichen neuen Verbindungen können durch folgende Formeln dargestellt werden:

EMI0001.0006
In den Formeln bedeutet R einen Acylrest mit 1 bis 11 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise den Rest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R1 einen niedrigen Alkyl- rest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 2-Alkyl-9ss,I1fl-epoxy- 17a-oxy-21-acyloxy-4,6-pregnadien-3,20-dion (I) mit Fluorwasserstoff in Gegenwart einer starken Säure in ein 2-Alkyl-9a-fluor-llss,17a-dioxy-21-acyloxy-4,6- pregnadien-3,20-dion (II) überführt. Letzteres kann in alkalischem Medium zum 2-Alkyl-9a-fluor- 11ss,17u,21-trioxy-4,6-pregnadien-3,20-dion hydro- lysiert werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen 2 - Alkyl - 9a - fl'uor -11ss, 17a- dioxy-21-acyloxy-4,6- pregnadien-3,20-dione (II) können auch mit Chrom säure zu entsprechenden 11-Keto-steroiden oxydiert werden, die ihrerseits durch alkalische Hydrolyse in den freien Alkohol überführbar sind.

Die Ausgangsmaterialien des erfindungsgemässen Verfahrens können wie in den nachfolgenden Prä parationen 8 bis 14 beschrieben erhalten werden, indem man ein 11ss,21 - Dioxy - 4,6,17(20) - [cis] - pregnatrien-3-on-21-acylat mit einem Alkylester der Oxalsäure in Gegenwart einer Alkalimetallbase, z. B.

einem Alkalimetallalkoholat, vorzugsweise zwischen 20 und 70 , in das entsprechende Alkalimetallenolat des 2-Alkyloxyoxalyl-llss,21-dioxy-4,6,17(20)-[cis]- pregnatrien-3-on-21-acylats überführt.

Dieses wird dann mit einem niedrigen Alkylchlorid, -bromid oder -iodid in das 2 - Alkyloxyoxalyl - 2 -niedrig- alkyl- 11 ss,21- dioxy-4,6,17 (20)- [cis]-pregnatrien-3-on-21- acylat übergeführt, das seinerseits mit einem Alkali- metallalkoholat zum 2-Alkyl-llss,21-dioxy-4,6,17(20)

- [cis]-pregnatrien-3-on hydrolysiert wird. Die Ver- esterung dieses Pregnatrienons führt zum 2-Alkyl- 11 ss-oxy-21-acyloxy-4,6,17(20)-[cis]-pregnatrien-3-on. Dieser Ester wird dann mit Osmiumtetroxyd in Ge genwart eines Peroxyds, z. B.

Wasserstoffperoxyd oder eines Aminoxydperoxyds, oder eines Aryl- jodoxyds behandelt, wobei man das 2-Alkyl 11ss,17a,21-trioxy-4,6-pregnadien-3,20-dion-21- acylat erhält.

Wasserabspaltung daraus, vorzugsweise mittels eines N-Halogenamids oder N-Halogenimids und wasserfreiem Schwefeldioxyd, liefert das 2-A1- kyl -17,9ä - oxy-21-acyloxy-4, 6, 9 (11)-pregnatrien-3,20- dion. Diese Verbindung wird mit einer unter- halogenigen Säure, deren Halogen ein Atomgewicht zwischen 34 und 130 besitzt, zu dem 2-Alkyl- 9a - halogen - I l ss,

179- dioxy 21-acyloxy-4,6-pregna- dien-3,20-dion umgesetzt, das durch Behandlung mit Alkaliacetat unter möglichst wasserfreien Bedingun gen die Ausgangsverbindung I des vorliegenden Ver fahrens ergibt. 11ss,21-Dioxy-4,6,17(20)-[cis]-pregna- trien-3-on-21-acylate können wie unter Präparation 1 bis 7 beschrieben erhalten werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung hochwirksamer Nebennierenrindenhormone und sind ausserdem an sich wirksam. So erhält man beispiels weise durch selektive Hydrierung in Methanollösung in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators und Kahumhydroxyd, wie im USA-Patent Nummer 2 697106 beschrieben, das hochwirksame 2-Methyl- 9a-fluor-hydrocortison. In gleicher Weise erhält man durch selektive Hydrierung der entsprechenden 11-Keto-Analoga,

wie 2 Methyl-9a-fluor-17a-oxy- 21-acyloxy-4,6-pregnadien-3,11,20-trion die entspre chenden 2-Methyl-9a-fluor-cortison-21-ester. Alle diese Verbindungen sind wichtige Nebennierenrinden- steroide mit ausgesprochener nebennierenhormon- artiger Wirkung wie Glycogenablagerung in der Leber mit geringen Nebenwirkungen.

Obschon auch die Chlor-, Brom- und Jodderivate dieser in 2-Stel- lung alkylierten Cortison- und Hydrocortisonverbin- dungen eine beachtliche Wirkung aufweisen, ergab sich die grösste Wirksamkeit bei den Verbindungen, die in 9-Stellung ein Fluoratom enthielten.

Das 2 - Methyl - 9a - fluor-11 ss,17a,21-trioxy-4,6- pregnadien-3,20-dion und dessen Ester haben eine Nebennierenhormonwirksamkeit, insbesondere gluco- corticoide Wirksamkeit, die grösser ist als die des Hydrocortisons. In analoger Weise sind die 11-Keto- analoga, 2-Methyl-17a,21-dioxy-4-pregnen-3,11,20- trion und die Halogenderivate, wie 2-Methyl-9a- fluor - 17a,

21- dioxy - 4 - pregnen- 3,11,20-trion und deren Ester in der gleichen Weise wie die entspre chenden llss-Oxyanaloga als Nebennierenrinden- hormonmittel wirksam. Diese Verbindungen zeigen auch mineralcorticoide Wirksamkeit sowie entzün dungshemmende Wirkung.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein 2-Alkyl-9ss,11ss-epoxy-17a-21- dioxy-4,6-pregnadien-3,20-dion-21-acylat vorzugs weise in Lösung in Gegenwart einer starken Säure mit z. B. 48 %iger Fluorwasserstoffsäure behandelt. Als Lösungsmittel dienen Methylenchlorid, Äthylen- dichlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff usw., von denen Methylenchlorid bevorzugt wird.

Als kata lytisch wirkende starke Säure eignet sich Perchlor- säure, Toluolsulfosäure, Schwefelsäure oder der gleichen. Die Reaktion kann bei Zimmertemperatur, vorzugsweise unter Rühren, erfolgen und dauert 1 bis 24 Stunden, wobei 1 bis 12 Stunden in der Regel genügen. Nach Beendigung der Reaktion kann die Mischung in Wasser gegossen und mit einer ver dünnten Base wie Natrium- oder Kaliumbicarbonat neutralisiert werden. Man kann auch einen über schuss an starken Basen anwenden. Dann wird mit einem wasserunlöslichen Lösungsmittel, wie Methy- lenchlorid, extrahiert, die organische Schicht von der wässrigen Phase getrennt, mit Wasser gewaschen, ge trocknet und verdampft.

Man erhält dabei rohes 2-Alkyl-9a-fluor-11 ss,17a,21-trioxy-4,6-pregnadien- 3,20-dion-21-acylat. Die so erhaltene rohe Verbin dung wird je nach Bedarf durch Umkristallisieren oder Chromatographie gereinigt.

Die so erhaltenen Ester können in einem alka lischen Medium zum 2-Alkyl-9a-fluor-llss,17a,21- trioxy-4,6-pregnadien-3,20-dion hydrolysiert werden.

Oxydation des 2-Alkyl-9a-fluor-llss,17a,21-tri- oxy-4,6-pregnadien-3,20-dion-21-acylats mit Chrom säure führt zum erstsprechenden 21-Acylat des 2 - Alkyl @- 9a -Fluor -17a,21- dioxy -4,6-pregnadien- 3,11,20-trions, das bei Hydrolyse mit äthanolischer Natriumbicarbonatlösung in Stickstoffatmosphäre das freie Diol 2-Alkyl-9a-fluor-17a,21-dioxy-4,

6- pregnadien-3,11,20-trion liefert. Präparation 1 Methyl-3-acetoxy-11-keto-3,5,17(20)-[cis]- pregnatrien-21-oat Eine Lösung von 7,2 g (0,05 Mol) Methyl-3,11- diketo-4,17(20)-[cis]-pregnadien-21-oat und 200 mg p-Toluolsulfosäure in 50 ml Essigsäureanhydrid wird 4 Stunden unter Durchleiten von Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt.

Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äthylacetat verrieben. Das unlösliche Material aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man die Lösung mit Teerkohle entfärbt. Man erhält 2,2 g Methyl-3 - acetoxy-11 -keto-3,5,17(20)-[cis]-pregna- trien-21-oat vom Smp. 150-170 C, a"38 = 28 850 und mit der Struktur übereinstimmendem Infrarot spektrum.

Das Methyl-3,11-diketo-4,17(20)-[cis]-pregna- dien-21-oat kann nach dem Verfahren des USA- Patentes Nr.2707184 hergestellt werden. Diese Verbindung wird durch Kochen am Rückfluss in Na- triummethylat enthaltendem Methanol in das ent sprechende Methyl - 3,11- diketo - 4,17(20) - [trans]- pregnadien-21-oat übergeführt. Die andern Alkyl- 3,11-diketo-4,17(20)-pregnadien-21-oate werden in analoger Weise hergestellt.

Präparation 2 Methyl-3,11-diketo-6-brom-4,17(20)-[cis]- pregnadien-21-oat Zu einer Lösung von 2,1 g (5,4 Millimol) Me- thyl- 3 -acetoxy-11-keto-3,5,17(20)-[cis]-pregnatrien- 21-oat in 80 ml Aceton gibt man unter Kühlung im kalten Wasserbad tropfenweise eine Lösung von 2,2 g N-Bromacetamid, 2 g Natriumacetat-Trihydrat und 2,2 ml Eisessig in 40 ml Wasser. Es entsteht ein Niederschlag des Ausgangsmaterials, und man gibt weitere 150 ml Aceton zu und rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur.

Das Aceton wird unter vermin dertem Druck abdestilliert, das Konzentrat mit Äther verdünnt und die ätherische Lösung mit Natrium- bicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die gewaschene Lösung wird getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand besteht aus Methyl - 3,11- diketo - 6 - brom - 4,17(20) - [cis]- pregnadien-21-oat vom Smp. 133-140 C unter Zersetzung, u31.5 - 20 300 und folgender Analyse: Ber. für C."H,704Br: Br. 18,50 Gef.: Br. 18,91. Präparation 3 Methyl-3,11-diketo-4,6,17(20)-[cis]- pregnatrien-21-oat .

Das nach der Methode der Präparation 2 erhal tene Produkt (20 g) wird in 250 ml Collidin unter langsamem Durchleiten von Stickstoff 45 Minuten am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und vom ausgeschiedenen Collidinbromhydrat abfil- triert. Das Filtrat wird mit 6n Salzsäure leicht an gesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure, Wasser, ver dünnter Natronlauge und wieder mit Wasser ge waschen, bis das Waschwasser neutral ist.

Der Extrakt wird getrocknet und durch ein Bett aus Florisil (synthetisches Magnesiumsilikat) filtriert. Das Filtrat wird kondensiert bis zur Trockne und der Rückstand mit etwas Äther verrieben. Der unlös liche Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, und man erhält 13,6 g Methyl-3,11-diketo-4,6,17(20)- [cis] - pregnatrien - 21 - oat vom Smp. 180-182 C. Eine aus Aceton umkristallisierte Analysenprobe schmilzt bei 183-185 C, [a]v + 228 in Aceton, f.=.,3 = 14 050 und e,.. = 23 075.

Die Äther- und Methanolmutterlaugen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und auf eine Säule von 200 g Florisil gegossen. Die Säule wird mit Skellysolve B , das zunehmende Mengen Aceton enthält, ent wickelt und die Eluate mit 9 bis 1310h, Acetongehalt enthalten das gewünschte Produkt.

Das eluierte Produkt besteht aus verschiedenen Kristallformen des Methyl-3,11-diketo-4,6,17,(20)- [cis] - pregnatrien - 21 - oats, die bei 170-174 C schmelzen. Eine Mischung der beiden Formen schmilzt bei 183-185 C. Die Analyse ergibt, dass es sich um ein Acetonsolvat handelt. Nach mehr tägigem Trocknen bei 100 C ist das Acetonmolekül vertrieben, und das Produkt hat folgende Analyse: Ber. für C.'l-Hz,04: C, 74,55; H, 7,39 Gef.: C, 74,53; H, 7,12.

Präparation 4 Methyl-3,7-dipyrrolidyl-3,5,17(20)-[cis]- pregnatrien-21-oat Eine Lösung von 19,0 g (0,055 Mol) Methyl- 3,11-diketo-4,6,17(20)-[cis]-pregnatrien-21-oat und 50 mg p-Toluolsulfosäure in einer Mischung von 69 ml Methylenchlorid und 19 ml Pyrrolidin wird 40 Minuten bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gehalten.

Man destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne, schlämmt den Rückstand in wenig Methanol auf und destilliert das Methanol unter vermindertem Druck ab und trocknet etwa 3 Stun den im Hochvakuum. Das so erhaltene Methyl-3,7- dipyrrolidyl-3,5,17(20)-[cis]-pregnatrien 21-oat hat im UV-Spektrum ein Absorptionsmaximum bei 324 mit in Methanol.

Präparation 5 3,7-Dipyrrolidyl-11 ss,21-dioxy-3,5,17(20)- pregnatrien Das nach dem Verfahren der Präparation 4 er haltene Produkt wird in etwa einem Liter wasser freiem Äther gelöst und mit 9 g Lithium-aluminium- hydrid versetzt. Man rührt 75 Minuten und gibt langsam 60 ml Äthylacetat, gefolgt von 60 ml Wasser, zu, um das überschüssige Lithiumaluminium- hydrid zu zerstören.

Dann wird zum Sieden erwärmt und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält so eine konzentrierte Lösung, welche 3,7-Dipyrrolidyl- llss,21-dioxy-3,5,17(20)-[cis]-pregnatrien enthält, das durch Abtrennen des Äthers, Trocknen der Lö sung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und Ein dampfen zur Trockne isoliert werden kann.

Präparation 6 11 ss,21-Dioxy-4,6,17 (20)-[cis]-pregnatrien-3-on Die nach der Methode der Präparation 5 erhal tene ätherische Lösung des 3,7-Dipyrrolidyl-llss,21- dioxy-3,5,17(20)-[cis]-pregnatrien wird mit 400 ml Methanol und 40 ml l0a/oiger wässriger Natron lauge versetzt. Man hält etwa 15 Minuten bei 40 C und gibt dann 25 ml Essigsäure zu. Nach etwa einer Stunde wird mit verdünnter Salzsäure an gesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert.

Den Extrakt wäscht man mit verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet, filtriert und verdampft zur Trockne. Der Rückstand besteht aus llss,21-Dioxy- 4, 6,17(20)-[cis]-pregnatrien-3-on. Präparation 7 11 ss-Oxy-21-acetoxy-4,6,17(20)-[cis]-pregnatrien-3-on Das nach dem Verfahren der Präparation 6 er haltene Produkt wird in 20 ml Pyridin gelöst, mit 15 ml Essigsäureanhydrid versetzt und 4 Stunden auf 40 C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung langsam mit Wasser verdünnt.

Die 10,4 g ausgefällten Steroide werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisie- ren aus Aceton schmilzt das 11ss-Oxy-21-acetoxy- 4,6,17(20)-[cis]-pregnatrien-3-on bei 177-181 C; [a]D + 105 in Aceton und e280 = 26 350.

Ber. für C23H3004' C, 74,58; H, 8,16 Gef.: C, 74,88; H, 8,22. Präparation 8 Natriumenolat des 2-Äthoxyoxalyl-llss,21-dioxy- 4,6,17(20)-[cis]-pregnatrien-3-on Eine Lösung von 1 g llss-Oxy-21-acetoxy- 4,6,17(20)-[cis]-pregnatrien-3-on in 16 ml tert. Butylalkohol wird auf 63 C erwärmt.

Dazu gibt man 0,8 ml Äthyloxalat und 0,9 ml einer 25 %igen Lösung Natriummethylat in Methanol, wobei man unter Stickstoffatmosphäre rührt. Bevor alles Na triummethylat zugegeben ist, beginnt sich ein Nieder schlag auszuscheiden. Man kühlt auf 30 C und setzt 18 ml absoluten Äther zu. Die Mischung wird 40 Minuten gerührt, filtriert und der Niederschlag gründlich mit trockenem Äther gewaschen.

Das so erhaltene Natriumenolat des 2-Äthoxyoxalyl-llss,21- dioxy 4,6,17(20)-[cis]-pregnatrien-3-ons wiegt 1,15 g (Ausbeute 1001h) und gibt mit Ferrichlorid in wäss- rigem Methanol eine dunkelbraune Färbung.

Das Ultraviolettspektrum dieser Verbindung ist wie folgt: In Alkohol: e28.. - 12 225; e370 = 7025 In 0,01 N alkoholisches H.S04: 8298 = 9375; e350 = 8175 In 0,01 N alkoholisches KOH: a287 = 14 975; a382 = 7000.

Präparation 9 2-Äthoxyoxalyl-2-methyl-11 ss,21-dioxy-4,6,17(20)- [cis]-pregnatrien-3-on Eine Suspension von 3 g des erhaltenen Natrium- enolats in 120 ml Aceton, 6 g wasserfreies Kalium- carbonat und 18 ml Methyljodid wird bei Zimmer temperatur 5 Tage gerührt, dann mit Wasser ver setzt und die Mischung dreimal mit je 50 ml Methy- lenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wer den mit Salzsole gewaschen,

getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene gelbe Rück stand wird aus Aceton- Skellysolve B -Hexanen um kristallisiert, um das reine 2-Äthoxyoxalyl-2-methyl- 1l,l,21-dioxy .4,6,17(20)-[ciä]-pregnatrien-3-on-21- acetat herzustellen.

Präparation 10 2-Methyl-11ss,21-dioxy-4,6,17(20)-[cis]- pregnatrien-3-on Man löst 2,5 g 2-Athoxyoxalyl-2-methyl-llss,21- dioxy-4,6,17(20)-[cis]-pregnatrien-3-on-21-acetat in 75 ml Methanol, gibt 3 ml 25 0/0 iges Natriummethylat zu und rührt 2 Stunden und 20 Minuten in Stick stoffatmosphäre.

Dann verdünnt man mit Wasser und extrahiert dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit Wasser phenolphthalein- neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rück stand ist rohes 2-Methyl-1 l,B,21-dioxy-4,6,17(20)- [cis]-pregnatrien-3-on. Das Rohprodukt wird in 10 ml Pyridin und 5 ml Essigsäureanhydrid getrocknet. Nach Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur (20 bis 25 ) wird die Lösung tropfenweise mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert.

Die Extrakte werden mit Natrium- bicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Na triumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rück stand ist ein gelbes, glasartiges Produkt. Er wird an 50 g Florisil chromatographiert unter Verwen dung von Skellysolve B -Hexan-Methylenchlorid und Aceton- Skellysolve B als Eluaten.

Die Mittelfraktionen werden vereinigt, verdampft und nochmals über 30 g Florisil chromatogra- phiert, wobei 24 Fraktionen zu 100 und weitere zu 250 ml aufgefangen werden. Ein enger mittlerer Bereich wird vereinigt und eingedampft, wobei man 2-Methyl-11;l,21-dioxy-4,6,17(20)-[cis]-pregnatrien#- 3-on-21-acetat erhält, das sich nicht kristallisieren lässt und ein Ultraviolettabsorptionsspektrum bei 283 mlc, e = 22 925, lab + 150 in Chloroform aufweist.

Präparation 11 2-Methyl-11,8,17a,21-trioxy-4,6-pregnadien- 3,20-dion-21-acetat Man stellt eine Lösung her, die 230 mg 2-Me- thyl @ 11 ss,21-dioxy-4,6,17 (20)-[cis]-pregnatrien-3-on- 21-acetat, 13 ml tert. Butylalkohol, 0,15 ml Pyridin, 1 ml N-Methylmorpholinoxydperoxyd (4,4 N, be zogen auf Thiosulfatlösung) und 0,

45 mg Osmium- tetroxyd in 0,1 ml tert. Butylalkohol enthält und lässt 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extra hiert. Die vereinigten Extrakte wäscht man mit ver dünnter Salzsäure, verdünntem Natriumbicarbonat und Wasser; trocknet, und verdampft zur Trockne. Der Rückstand wird über einer Säule aus 15 g Florisil chromatographiert unter Verwendung von Aceton- Skellysolve B -Gemischen.

Die Mittelfraktionen werden vereinigt, einge dampft und der Rückstand aus Äthylacetat/Äther umkristallisiert. Das so erhaltene2-Methyl-11ss,17a,21- trioxy-4,6-pregnadien-3,20-dion-21-acetat schmilzt bei 211-216 C; UV-Absorption e284 - 23425. Das Infrarotspektrum zeigt, dass das Produkt solva- tiert ist, sonst ist die angenommene Struktur mit dem Spektrum übereinstimmend.

Analyse: Ber. für C,4H"08 - 1/2 Mol Äthylacetat: C, 68,10; H, 7,47 Gef.: C, 68,21; H, 8,25. Das Solvat liefert nach 18 Stunden Erhitzen auf 100 C über Phosphorpentoxyd reines 2-Methyl- 11,B,17a"21- trioxy - 4,6 -pregnadien - 3,20,-d:ion-21- acetat.

Präparatioh 12 2-Methyl-17a,21-dioxy-4,6,9(11)-pregnatrien- 3,20-dion-21-acetat Eine Mischung aus 1 g 2-Methyl-11ss,17a,21- trioxy-4,6-pregnadien-3,20-dion-21-acetat, 60 mg N-Bromacetamid und 6 ml Pyridin wird im Dunkeln 5 Minuten gerührt. Die Mischung wird dann im Eis wasserbad gekühlt und unter die Oberfläche der ge rührten Lösung so lange SO z eingeleitet, bis die Kaliumjodid-Stärke-Reaktion negativ ist.

Dann gibt man 50 ml Wasser zu und hält 30 Minuten bei etwa 5"C. Der weisse Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man das reine 2-Methyl-17a,21-d'ioxy-4,6,9(11)-pregna- trien-3,20-dion-21-acetat.

Präparation 13 2-Methyl-9a-brom-11 ss,17a,21-trioxy-4,6- pregnadien-3,20-dion-21-acetat Eine Lösung von 1 g 2-Methyl-17a,21-dioxy- 4,6,9(11)-pregnatrien-3,

20-dion-21-acetat in .40 ml Methylenchlorid wird mit 2 ml 71% iger Perchlor- säure in 20 ml Wasser umgesetzt und 400 mg N-Bromacetat in 100 ml tert. Butylalkohol versetzt. Man lässt 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen und vermischt mit einer Lösung von 0,5g Natrium sulfit in 24 ml Wasser. Die Mischung wird bei ver mindertem Druck eingeengt und die Lösung trübt sich.

Durch Zugabe einer Mischung von 200 ml Eis und Wasser wird das Produkt ausgefällt. Der weisse kristalline Niederschlag des 2 - Methyl - 9a - brom- 11 ss,17a,21- trioxy - 4,6 - pregnadien - 3,20 , d'ionm° 1- acetats wird auf dem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet.

Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und Skellysolve B gibt das reine Pro dukt 2-Methyl-9ca-brom-llss,17a-dioxy-21-acetoxy- 4,6-pregnadien-3,20-dion. Präparation 14 2-Methyl-9ss,11 ss-epoxy-17a,21-dioxy-4,6- pregnadien-3,20-dion-21-acetat Eine Mischung von 0,5 g 2-Methyl-9a-brom- 11 ss, 17a,21 - trioxy - 4,6 -pregnadien- 3,

20 - dion-21- acetat, 0,5 g wasserfreiem Kaliumacetat und 20 ml Aceton wurde 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird auf Zimmertemperatur gekühlt, in Wasser gegossen und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und einge dampft.

Der Rückstand wird dreimal aus Aceton und Skellysolve B umkristallisiert, und man erhält 2-Methyl - 9ss,11 ss - epoxy-17a;21 - dioxy-4,6-pregna- dien-3,20-dion-21-acetat.

Beispiel 2-Methyl-9a@fluor-11 ss,17a,21-trioxy- 4,6-pregnadien-3,20-d'ion-21-acetat 1 g 2-Methyl-9ss,llss-epoxy-17a,21-dioxy-4,6- pregnadien-3,20-dion-21-acetat in 5 ml Methylen- chlorid wird mit 5 ml 48 %iger Fluorwasserstoff- säure und 0,

5 ml 71%iger Perchlorsäure bei Zim- mertemperatur behandelt. Man rührt 6 Stunden kräftig und giesst dann in überschüssige, kalte, wäss- rige 5%ige Natriumbicarbonatlösung. Die Methylen- chloridschicht wird abgetrennt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft.

Der Rückstand wird durch Umkristallisieren aus Skellysolve B , Hexanen und Aceton gereinigt und das so erhaltene 2-Methyl-9a fluor-11ss,17a,21- trioxy - 4,6 - pregnadien - 3,20-dion-21-acetat hat in Chloroform ein Infrarotspektrum, das die angenom mene Konstitution bestätigt.

Zur Verseifung wird 1 g 2-Methyl-9a-fluor- 11 ss,17a,21-trioxy-4,6,,pregnadien-3,20-dion-21-acetat in 15 ml Methanol gelöst. Durch diese Lösung leitet man 10 Minuten lang Stickstoff. Dann versetzt man mit 10 ml Methanol, die 1 g Kaliumcarbonat und 2 ml Wasser enthalten. Die zugesetzte Lösung wurde ebenfalls durch Hindurchleiten von Stickstoff vorher von Luft befreit. Die Mischung wird in Stickstoff atmosphäre 40 Minuten am Rückfluss gekocht, ab gekühlt und auf 200 ml zerstossenes Eis gegossen.

Die so erhaltene Lösung wird zweimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid- extrakte werden getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Skellysolve B -Hexan-Aceton um- kristallisiert, wobei man reines 2-Methyl-9a fluor- 11ss,17a,21-trioxy-4,6-pregnadien-3,20-dion erhält.

Zur Oxydation stellt man eine Mischung her, die 0,5 g 2-Methyl-9a fluor-llss,17a,21-trioxy-4,6-pre- gnadien - 3,20 - dion - 21- acetat, 0,2 g Chromsäure anhydrid, 10 ml Eisessig und 0,5 ml Wasser enthält. Die Mischung wird durchgerührt und dann 8 Stun den bei Zimmertemperatur gehalten. Dann giesst man in 50 ml Eiswasser und neutralisiert mit ver dünnter Natronlauge.

Der erhaltene Niederschlag wird auf dem Filter gesammelt und aus Äthylalkohol und Skellysolve B -Hexanen dreimal umkristalli siert, wobei man 2 Methyl-9a-fluor-17a,21-dioxy- 4,6 pregnadien-3,11,20-trion-21-acetat erhält.

Zur Verseifung wurde eine Lösung von etwa 1 g 2-Methyl-9a-fluor-17a,21,dioxy-4,6 pregnadien- 3,11,20-trion-21-acetat in etwa 25 ml 950/aigem Äthanol mit wässrig-alkoholischer Kaliumcarbonat- lösung in Stickstoffatmosphäre etwa 1/2 Stunde am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde in 100 ml Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert.

Nach dem Waschen, Trocknen und Ein dampfen der MethylenchloridExtrakte wurde 2-Me thyl-9.ct-fluor-17a,21-dioxy-4,6-pregnadien-3,11,20- trion erhalten.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Steroiden der EMI0005.0159 Formel <SEP> I <SEP> CH20 <SEP> R <tb> C=O <tb> HO <SEP> \\ <SEP> V <SEP> ---- <SEP> OH <tb> . <SEP> HIC <SEP> F <SEP> I <tb> R, <tb> 0 in der R einen Acylrest mit: 1 bis 11 Kohlenstoff- atomen und R1 einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein entsprechendes 2-Alkyl 9ss,11,l-epoxy-17a,21-dioxy-4,6-pregnadien-3,20-dion- 21-acylat in Gegenwart einer starken Säure mit Fluorwasserstoff behandelt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, d'ass man 2-Methyl-9ss,11 ss-epoxy- 17a,21- dioxy - 4,6 - pregnadien - 3,20-dion-21-acetat zum 2-Methyl-9a-fluor-llss,17a,21-trioxy-4,6-pre- gnadien-3,20-dion-21-acetat umsetzt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man erhaltene Ester der Formel I anschliessend in alkalischem Medium zu den entspre chenden 21-Oxyverbindungen verseift.