CH327279A - Verfahren zur Herstellung organischer Verbindungen - Google Patents

Description

  Verfahren     zur        Herstellung        organischer        Verbindungen            Gegenstand    der Erfindung ist. ein Verfah  ren zur Herstellung einer neuen Säure sowie  deren Salzen.  



  Es ist durch unsere Untersuchungen be  kannt,     da.ss    sieh aus     Rauwolfia        serpentina          Benth.    ein Alkaloid mit sedativer Wirkung in  reiner Form gewinnen     lässt,    das     Reserpin        be-          minnt        wurde        [Experientia,        Vol.        VIII,    Seite 338  (1952 ].

       Reserpin        zeigt    auch eine     ausgeprägte          blutdrucksenkende    Wirkung und besitzt als       hypotensives    Mittel grosse therapeutische     Be-          deutun-.    Es lässt sieh aus Pflanzenmaterial  der     Rauwolfiaarten    isolieren, wie z. B. nach  dem am Schluss des Beispiels 1 angegebenen  Verfahren. über die     Konstitution    des     Reser-          pirrs    ist bis jetzt nichts bekannt geworden.  



  Es     wurde    nun     gefunden,    dass man     uner-          warteterweisedurch    Behandlung von     Reserpin     mit bestimmten, unten näher bezeichneten Mit  teln zu einer neuen     Carbonsäure    gelangen  kann. Sie soll den Namen     Reserpsäure    tragen.

         Reserpsäure    besitzt, wie sieh aus unsern     Unter-          suehungen    ergeben hat, neben der freien     Ca.rb-          oyylgruppe    eine freie     I-Iydroxy        lgruppe    und  kann durch folgende Formel repräsentiert wer-    den:  
EMI0001.0043     
    worin Res den in der     Reserpsäure    an die freie         IIy        droxy    1- und     Carboxylgruppe        gebundenen,     zweiwertigen organischen Rest bedeutet.  



       Reserpsäure    ist. durch folgende physikali  sche Daten gekennzeichnet:  F. 239-245 .     Ultraviolett-Spektrum    (in       Äthanol)    : Maxima bei 2 = 224     m,u    (a = 31000);  270     m, < c   <I>(a =</I> 5040) ; 249     my    (a = 6520).

   Mi  nima bei     7.    = 250     m/4    (a =     3440);    280 mit  (a = 4210).     Infrarot-Spektiuun    (in     Nujol)     Absorptionsbanden bei 3520-3480 (Schul  ter), 3240 (breite Bande), 2900, 2850 (breite  Bande), 1625, 1605-1585 (breite Bande),  <B>1</B>.570, 1505, 1465, 1395, 1378, 1365, 1317, 1280,  1242, 1221 (flach), 1201, 1163, 1140, 1108,  1078, 1028, 973, 950, 905, 804, 750, 720     cm-1.     Die     Analyse    ergibt. folgende Werte:  C = 65,66; H = 7,33; N =     6,98%;    die  Bruttoformel ist.     C22H2805N2.     



       Reserpsäure    und deren Salze sind neu  und können als Zwischenprodukte zur Her  stellung von Heilmitteln mit     reserpinähnlieher     Wirkung dienen.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur  Herstellung der     Reserpsäure    sowie deren Sal  zen ist. dadurch gekennzeichnet, dass man     Re-          serpin    oder ein Salz davon mit einem,     vorteil-          haft    stärkeren, alkalischen     verseifenden    Mittel  behandelt.  



  Dabei werden beide im     Reserpin    enthal  tenen     Estergruppen    gespalten. Das Verfahren  kann man mit den verschiedensten alkalischen      verseifenden Mitteln, z. B. der Lösung eines       Alkalihydroxyds,    wie     Kaliumhydroxyd,    in  einem Alkohol, wie Methanol, oder unter ver  schiedenen Bedingungen durchführen, wie in  Gegenwart oder Abwesenheit von Wasser, bei  tieferen oder höheren Temperaturen oder  während kürzerer oder längerer Zeitdauer.  



  .1e nach der Arbeitsweise erhält man die       Reserpsäure    in freier Form oder als Salz. Da  die     Reserpsäure    neben der     Carboxylgruppe     eine Basisehe Gruppe aufweist, kann sie sowohl  Salze mit Basen als auch mit. Säuren bilden.  So ist es möglich, von     Reserpsäure    z. B. durch  Umsetzung mit     Metallhydroxyden,    Metallsalze,  z. B.     Alkalimetallsalze,    zu gewinnen.

   Ander  seits lässt sieh     Reserpsäure    beispielsweise durch  Behandeln mit anorganischen oder organischen  Säuren, wie     Halogenwasserstoffsäuren,        Sehwe-          felsäure,    Phosphorsäure, Salpetersäure,     Oxy-          äthansulfonsäure,        Toluolsulfonsäure,    Essig  säure, Weinsäure, Zitronensäure, in ihre Salze  mit Säuren überführen. Aus den Salzen kann       Reserpsäure    in freier Form gewonnen werden.  So gewinnt man z.

   B. aus     Reserpsäurehydro-          ehlorid    durch Umsetzung mit     Silbercarbonat     freie     Reserpsäure.     



  Die     Ausgangsstoffe    können auch in Form  der Salze mit den genannten Säuren verwen  det werden. An Stelle von     Reserpin    kann auch       Reserpin    enthaltendes Material, wie Extrakte  aus Pflanzenmaterial von     Rauwolfiaarten,    wie  von     Rauwolfia        serpentina        Benth.,    als Aus  gangsstoff dienen.  



  In den nachfolgenden Beispielen besteht  zwischen Gewichtsteil und     Volumteil    die glei  che Beziehung wie zwischen Gramm und Ku  bikzentimeter. Die Temperaturen sind in Cel  siusgraden angegeben.         Beispiel   <I>1</I>  1 Gewichtsteil     Reserpin    wird mit 40     Vo-          lumteilen        methanolischer        n-Kalilauge    in     Stiek-          stoff-Atmosphäre    während 1-11/2 Stunden  unter     Rückfluss    gekocht.

   Dann kühlt man  die Lösung, stellt sie mit 1     :1-Salzsäure        (6-n-          Salzsäure)    auf ein     pH    von 1-2 ein und ent  fernt das entstandene     Kaliumchlorid    durch  Filtrieren, worauf man das Filtrat beinahe  zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird    zweimal mit. 25 V     olumteilen    Äther angerührt  und dann teilweise in 25     Volumteilen    Metha  nol gelöst. Man dampft. beinahe zur Trockne  ein und zieht. den Rückstand erneut mit 2mal  25     Volumteilen    Äthers aus.

   Dann löst man in  50     Volumteilen    Methanol, stellt den     px-Wert     durch Zugabe von     methanoliseher        n-Kalilauge     auf ungefähr 6 ein und     dampft.    beinahe zur  Trockne ein. Auf     Zu--abe    von 50     Volumteilen     Chloroform löst sich der grösste Anteil des  Rückstandes.

   Nach dem     Abfiltrieren        vorn    ent  standenen     Kaliumehlorid    dampft man den       Chloroformextrakt    ein. 7 Der Rückstand bildet  rohe     Reserpsäure,    welche durch Zusatz von  Methanol und     Wärmen    auf dein     fVassei-bacl     kristallisiert. Äther wird dann tropfenweise  zur Vervollständigung der Kristallisation zu  gegeben, worauf die Kristalle     abfiltriert    und  mit Äther gewaschen werden.

   Die so in Form  ihres     Hydroehlorids    erhaltene     Reserpsäure     schmilzt bei     9255--J25811.    Sie entspricht der       einpirisehen    Formel     Cz2Ilz805N.,    -     IICI.    Das       1lydroehlorid    ist sehr gut. löslich in Wasser,  beinahe unlöslich in trockenem Chloroform  und mässig löslich in einem     Gemiseh    von  Chloroform und Methanol.     [a]D    = -75   (1% Wasser) und<I>[ ]n</I> = -80   3  (Chloro  form). Bei der Analyse werden folgende Pro  zentzahlen gefunden:  C = 59,59;H = 7,06;     N    = 6,2; Cl = 8,12  <B>0</B> = 19,03% (als Differenz).  



  Im     Infrarot-Spektrum    zeigt die in einem       Kohlenwasserstoff        (Nujoh    aufgeschlämmte  feste Verbindung die folgenden     eliarakteristi-          sehen    Absorptionsbanden (in     en1-1:     3450 (breite Bande), 3225, 2915 (breite  Bande), 2850-2880 (flache Bande), 2585  breite Bande), 1685, 1630, 1605, 1578, 1511.       1-182,        1.165,        1-150,        1.105,    1370, 1350, 1335, 1310,  1290, 1265, 1250, 1230, 1205, 1160, 1145, 1090,  1075, 1055, 1020, 980, 950, 900, 870, 840, 820,  780, 755, 712, 675 und 625.  



  In Äthanol     zeigt        Reserpsäurehydroehlorid     ein     Ultraviolett-Absorptionsspektrum    mit den  Maxima bei 222     m < i.        (E    = 33330), 268     inp          (L    = 5150), 294     ni .        @(±    = 6776) und den Mi  nima bei 248     inP.    (F     V    2942) und 278     iny     = 4146).

        Das     Reserpsäurehy        droclilorid    kann auf  folgende Weise in die freie Säure übergeführt  werden:  0,1     Gewichtsteil        Hydrochlorid    wird in 10       Voluniteilen    Methanol gelöst und während  10 Minuten mit 0,125 Gewichtsteilen     gepulv    er  tem     Silbercarbonat        -erührt.    Man trennt den       t\bersebuss    an     Silberearbonat    und das gebil  dete Silberchlorid durch Filtrieren ab und  dampft das Filtrat zur Trockne ein.

   Der     er-          lialterie        schwach        gelbe        Körper        gibt        nach     aus 1-2     Volumteilen    Methanol  beinahe farblose Kristalle vom     F.239-245 .     Die     Analyse.    ergibt: C = 65,66;     1I    = 7,35;  N = f>,89; 0 = 20,03%     (als    Differenz).  



       Reserpsäure    enthält sowohl eine     IIy        droxyl-          als    auch eine     Carboxy-#-ruppe.     



  1n     Äthanol    zeigt die freie     Reserpsäure    im       h'lti-aviolett-Absorptionsspektrum    Maxima bei       22-1    in u (F = 31000), 270     mu.        (E    = 5010),  291<B>11 111,</B>     (±    = 6520) und Minima bei 250     m,u          (s    =     3440)    und 280     mp        (e    = 4210).  



  Die freie, in einem Kohlenwasserstoff       (Nujol)        auf-esehlämmte        Reserpsäure    zeigt  ferner die charakteristischen Absorptionsban  den     ini        Infrarotteil    des Spektrums bei den  folgenden Frequenzen,     ausgedrückt    in rezi  proken Zentimetern: 3520-3480 (Schulter),  3240 (breite Bande.), 2900, 2850, (breite  Bande), 1625, 1605-1585 (breite Bande),  1570, 1505, 1465, 1395, 1378, 1365, 1317, 1280,  1242, 1221 (flache Bande), 1201, 1163, 1140,  1108,     1078,    1028, 973, 950, 905, 829, 804, 750,  720.  



  Zur     Überführung    der     Reserpsäure    in ihr       Ilydroehloi#id    kann man folgendermassen ver  fahren:       0,1(Tewiehtsteil        Reserpsäure    wird in 5     Vo=          lumteilen    Methanol aufgeschlämmt und das     pH          finit    wenigen Tropfen 1 :1 Salzsäure auf den  Wert     3-1    gebracht. Man engt dann die  entstandene Lösung im Vakuum auf ein klei  nes Volumen ein, wobei sieh weisse Kristalle  bilden und filtriert nach einigem Stehen das so  erhaltene     Reserpsäui-eliydi-ochlorid    ab. Es  schmilzt bei 257-260 .

   Aus der Mutterlauge  kristallisiert beim Stehen noch mehr     Hy        dro-          ehlorid    aus.    Die freie Säure kann beispielsweise wie  folgt in     Metallsalze,    z. B.     Alkalimetallsalze,     übergeführt werden:

    Man mischt 0,1 Gewichtsteil     Reserpsäure     mit 0,25     Volumteilen        methanolischer        n-Kali-          lauge,    filtriert dann die erhaltene Lösung,  wäscht das Filtrat mit 1     Volumteil    Methanol  nach und gibt zum Filtrat 25     Volumteile     Äther,     worauf    das     Kaliiunreserpat    als weisses  Pulver ausfällt. Das Salz wird auf einem Fil  ter gesammelt und einmal mit 5     Volumtellen     Äther gewaschen und dann getrocknet. Es  beginnt. bei etwas über 200  zu verkohlen, ist  schwarz bei 250  und schmilzt bei 270-300 .  



       Erdalkalimetallsalze,    wie Barium und Cal  ciumsalze, stellt man auf ähnliche Weise mit  tels den entsprechenden     Erdalkalibasen    her.  



  Das im vorliegenden Beispiel als Ausgangs  material verwendete     Reserpin    kann z. B. in der  folgenden Weise erhalten werden:  7000 Gewichtsteile     gepulverte    Wurzelrinde  von     Rauwolfia        Serpentina        Benth,    werden mit  35 000     Volumteilen    Methanol     percoliert.    Nach  dem Eindampfen des     methanolischen    Extrak  tes erhält man 1050     Voliunteile    eines stark  gefärbten Pulvers.

   Dieses wird wiederholt  mit Wasser, dann 5mal mit 1500     Volumteilen     10 %     iger        wässriger    Essigsäure behandelt und der  ölige, nicht, gelöste Anteil durch Zentrifugieren  abgetrennt. Die erhaltene braune     essigsaure     Lösung wird hierauf entweder bei tiefer Tem  peratur eingedickt oder mit. der Hälfte ihres  Volumens Wasser verdünnt und besitzt dann  einen     pH-Wert    von ungefähr 3,9. Diese Lö  sung     extrahiert    man in     3-4    Malen mit im  ganzen 3400-4000     Volumteilen    Chloroform.

    Dann wäscht man die     Chloroformextrakte     einmal mit     Kaliumcarbonatlösung,    zweimal  mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und  dampft im Vakuum zur     Trockne.    ein. Die 70  bis 80 Gewichtsteile des so erhaltenen grün  braun gefärbten Pulvers werden in Benzol ge  löst, auf eine Säule von 1000-1200 Gewichts  teilen neutralem Aluminiumoxyd (Wirksam  keit 2-3 nach     Broekmann)    gegossen und mit  Benzol entwickelt. Zuerst erhält man eine  kleine Menge eines gelben     Öls,    dann 0,9 Ge  wichtsteile eines physiologisch unwirksamen      kristallinen Materials vom F:238-239  und  dann folgen die sedativ wirksamen Kompo  nenten.

   Sobald der Hauptanteil der aktiven  Komponenten     eluiert    ist, wäscht man die Ko  lonne mit einer Mischung von 2     Volumteilen     Benzol und 1     Volumteil    Aceton, wodurch der  Rest des sedativen     Wirkstoffes    und ein physio  logisch unwirksamer Anteil, der bei 141-143        schmilzt,    herausgelöst werden. Man dampft  die Fraktionen, welche die sedativen Wirk  stoffe enthalten, zur Trockne ein, kristalli  siert den     Rückstand    aus heissem Aceton und  einer     Mischung    von Chloroform-Äther um und  erhält so 6,5-7 Gewichtsteile     Reserpin    als  beinahe farblose Kristalle.

   F. 262-263  (Zer  setzung);     [a]D    =-117  (Chloroform).    <I>Beispiel 2</I>  Eine Mischung von 34,8 Gewichtsteilen       Reserpin,    0,3 Gewichtsteilen     Natriumhydro-          stulfit    und 1,392     Volumteilen        methanolischer          n-Kalilauge    werden     unter        Stickstoff    während  11/2 Stunden am     Rückfluss    gekocht.

   Die  schwach bernsteinfarbene Lösung wird mit  255     Volumteilen    1 :1 Salzsäure auf einen     pH-          Wert    von 1-2 gebracht und zur Entfernung  des entstandenen     Kaliumchlorids    filtriert.  Das Filtrat dampft man auf dem Wasserbad  bei einer Temperatur von 45-50  im     Vakuum     unter Stickstoffatmosphäre zu einer halb  festen Paste ein, extrahiert diese zweimal  mit 750     Volumteilen    frisch destilliertem Äther,  löst dann den Rückstand teilweise in 750     Vo-          lumteilen        3lethanol    und dampft erneut im  Vakuum zu einer Paste ein.

   Dann extrahiert  man 3mal mit 750     Volumteilen    und zweimal  mit 150     Volumteilen    Äther, rührt den Rück  stand mit 750     Volumteilen    einer Mischung von  6 Teilen Chloroform und 1 Teil Methanol an  und bringt den     pH-Wert    mittels     methanolischer          n-Kalilattge    auf 5-6. Die entstandene Lösung  wird vom     Kaliumchlorid    befreit und im Va-         kuum    unter     Stiekstoff    auf dem Wasserbad  bei 50  zur     Trockne    eingedampft.

   Dann rührt  man den Rückstand erneut mit 750     Volum-          teilen    der oben genannten     Chloroform-Me-          thanolmischung,    filtriert von den festen An  teilen ab und wäscht zweimal mit 175     Volum-          teilen    der Bleiehen     Lösungsmittelmischung     nach. Die     zurüekbleibende    freie     Reserpsäure     wird getrocknet. Das Filtrat dampft man zu  einem bräunlichen viskosen Rückstand ein,  welcher durch Zufügen von 5-10     Volumteilen     Methanol und schwachem Erwärmen zur Kri  stallisation gebracht wird.

   Durch Zugabe von  250     Volumteilen        Äther    erhält man einen wei  teren Anteil Kristalle, welche abgetrennt und  gewaschen werden. Man     sehlämmt    0,5     Cre-          wichtsteile    dieser Kristalle in 10     Volumteilen     Methanol auf und filtriert die so erhaltene  freie, weisse     Reserpsäure    ab. Beim weiteren  Konzentrieren des Filtrates erhält man  schwach gelbe     Kristalle    von     Reserpsäure-          hydrochlorid.     



       Quaternäre        Ammoniumderivate    der     Re-          serpsäure    können durch Behandeln der     Re-          serpsäure    mit reaktionsfähigen     Estern    von  niederen Alkoholen, wie z. B. mit     Alky        lhalo-          geniden,    wie     Methyljodid,    erhalten werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer neuen Säure sowie deren Salzen, dadurch ;ekenn- zeichnet, dass man Reserpin oder ein Salz davon mit einem alkalischen verseifenden Mit tel zur Reserpsäure oder einem Salz davon verseift. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentansprueh, dadurch gekennzeichnet, dass man Reserpin der Ein wirkung einer Lösung eines Alkalimetall- hydroxyds in einem Alkohol unterwirft.