CH328604A - Verfahren zur Herstellung von Pyrazolidonen - Google Patents

Description

      Verfahren    zur     Herstellung    von     Pyrazolidonen       Die vorliegende Erfindung bezieht sich  auf ein Verfahren zur Herstellung neuer       Pyrazolidone.     



       1,2-Diphenyl-4-alkyl-pyrazolidindione    ha  ben therapeutischen Wert, insbesondere als       Analgetica    und     Antipyretica.    In manchen  Fällen sind sie aber toxisch. Die vorliegende  Erfindung setzt sich zum Ziel, Derivate der       1,2-Diphenyl-4-alkyl-pyrazolidone    von vermin  derter Toxizität herzustellen. Dieses Ziel     kann,     wie festgestellt     wirde,    erreicht werden, indem  man in der     Parastellung    der     Benzolringe    der       1,2-Diphenyl-4-allyl-pyrazolidone        Carboxyl-          gruppen    einführt.  



  Die erhaltenen Verbindungen haben die  Formel  
EMI0001.0016     
    worin R eine     Alkylgruppe    darstellt.  



  Die Verbindungen der Formel I, die freie       Carboxylgruppen    enthalten, können in Form  ihrer     Salze,    insbesondere als     Alkali--oder        Erd-          alkalimetallsalze    verwendet werden. Für thera  peutische Zwecke brauchen sie nicht verestert  zu sein. Die     veresterten    Formen der Verbin  dungen lassen sich gewöhnlich leichter herstel-    ].en und sie können auf einfache Weise     hydro-          lysiert    werden.  



  Verbindungen der Formel I werden erfin  dungsgemäss durch Kondensation von     Hydrazo-          verbindungen    der Formel  
EMI0001.0028     
    worin die Y veresterte     CarboxylsäuregrupperL     bedeuten, mit Halogeniden von substituierten       Malonsäuren    der Formel  
EMI0001.0031     
    worin R  die oben angegebene Bedeutung hat  und Z ein Halogenatom darstellt, in Gegen  wart eines     Säurebindungsmittels,    wie einer  organischen Base, insbesondere     Pyridin,    und  darauffolgende Hydrolyse erhalten.  



       Hydrazoverbindungen    der Formel     II    kön  nen durch Reduktion der entsprechenden     Azo-          oder        Azoxy-verbindungen    oder durch     alkalische     Reduktion von Verbindungen der Formel  
EMI0001.0040     
      gewonnen werden. So können die Ester der       4;4'-Azo-bis-benzoesäure,    beispielsweise mit  Hilfe von     Zinkstaub,    zu Estern der 4,4'  Hydrazo-bis-benzoesäure     reduziert    werden. Es  ist jedoch einfacher, auf diese Weise die Ester  der     4,4'-Azoxy-bis-benzoesäure    zu reduzieren.  



  - Die Ester der     4,4'-Azoxy-bis-benzoesäiue     können zweckmässig durch Oxydation der erst  sprechenden Ester der     p-Aminobenzoesäure          reit    einem Peroxyd oder einem Viersalz, vor  zugsweise in Gegenwart von     Borsäure    oder  eines     Borats,    gewonnen werden.  



  Zwei Methoden     zur    Kondensation von       Hydrazobenzolen    mit reaktionsfähigen Deri  vaten der     Malonsäure    oder von substituierten       lIalonsäur    en zur     Gewinnung    von     1,2-Diphenyl-          3,5-pvrazolidin-dionen        Sind        beschrieben    wor  den. Die erste besteht darin, einen     Fster    der  Säure mit     Hydrazobenzol        und        Natriumalkoxyd     auf eine Temperatur von 150-200  C     zu    er  hitzen.

   Diese     Methode    kann nicht zweckmässig  bei     Hydrazobenzolen    angewendet werden, die  freie     Carboxylsäuregruppen    enthalten, und die       Reaktionsbedingungen        sind    so, dass die    Schwierigkeiten nicht durch     Veresterung    der       Carboxylsäuregruppen        überwänden    werden  können. Die zweite Methode -besteht darin,  dass man     Hydrazobenzol    mit einem     Halogenid     der Säure in Gegenwart von     Pyridin    bei einer  Temperatur von 0  C zusammenbringt.

   Ob  wohl diese Methode nicht vorteilhaft bei       Hydrazobenzolen    angewendet werden kann,  die freie     Carboxylsänregruppen    enthalten,  eignet sie sich doch für Verbindungen der  Formel     II.     



  Die vorliegende     Erfindung    richtet sich       vorzugsweise    auf die Herstellung von Deri  vaten der     1,2-Diphenyl-3,5-pyiazolidindione,     welche den Rest der     p-Amino-benzoesätire    ent  halten, das heisst in denen die     Phenylgruppen     durch das     Radikal     
EMI0002.0044     
    ersetzt     sind.     



  Diese Derivate     können        beispielsweise    ent  sprechend den nachstehend angegebenen Reak  tionen hergestellt werden:  
EMI0002.0048     
    
EMI0003.0001     
    Sehritt 1 ist eine Oxydation mit     Natriumper-          borat,     Schritt 2 eine Reduktion mit Zinkstaub in  Essigsäure,  Schritt 3 die Kondensation mit einem     Alkyl-          malonylchlorid,     Schritt 4 ist die     Hydrolyse,    die durch Erhit  zen mit     wässrigem        Kaliumhydroxyd     ausgeführt werden kann.  



  Die Erfindung bezieht sich insbesondere  auf ein Verfahren zur     Herstellung    des-     4-n-          B        aty    1-1,2 -     di    (4'-     earboxy--phenyl)    -     pyrazolidin-          3,5-dions.     



  <I>Beispiel 1</I>  A.     4-n-Btttyl-1,2-di(p-äthoxycarbonyl-phenyl)-          pyrazolidin-3,5-dion.     <B>a 33</B> g     n-Butylmalonylchlorid    wurden all  mählich zu einer     gerührten'    Lösung von trocke  nem     Pyridin    (85 ml) in trockenem Chloro  form (100 ml) bei -10  C     hinzugefügt.    Die  orangegelbe Lösung des sauren Chlorid  pyridinkomplexes wurde bei etwa 10  C gehal  ten, während eine Lösung von     Diäthyl-4,4'-          hydrazobisbenzoat    (55 g) in trockenem Chloro  form (550 ml) während einer Stunde unter  Rühren hinzugefügt wurde.

   Die     Lösung        wurde     auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und  blieb dann 12 Stunden lang stehen. Das       Pyridin    wurde durch Waschen mit 2N Salz  säure entfernt und die     Chloroformsehicht     wurde dann mit Wasser gewaschen und wie  derholt mit 2N     Natriumcarbonatlösung    extra  hiert.

   Nach dem Ansäuern der kombinierten  alkalischen Extrakte erhielt man einen festen  Körper (52 g, 69 0/0), der. nach dem     Umkristal-          linieren    aus Alkohol     4-n-Butyl=1,2-di(p-äthoxy-          carbonyl-phenyl)-3,5-pyrazolidin-dion    in Form  farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 158 bis       J.69     C ergab.    Gefunden: C 65,9; H 6,2.  



       C25H2806N2    verlangt: C 66,4; H 6,20/0.  B.     4-n-Butyl-1,2-di        (p-carboxy-phenyl)-          py        razolidin-3,        5-dion.     



  10     g    des     Produktes    vom Teil A     dieses     Beispiels wurden in 100 ml einer normalen       wässrigen        Natriumhydroxydlösunmg    am Rück  fluss 45 Minuten lang gekocht. Die Lösung  wurde dann abgekühlt und mit verdünnter       Salzsäure    angesäuert. Der feste     Niederschlag     wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, ge  trocknet und aus einer Mischung. von     Äthyl-          acetat    und Leichtpetroleum     umkristallisiert.     



  Das Produkt bestand aus farblosen Nadeln  vom Schmelzpunkt 222-224  C.  



  Gefunden: C 62,8; H 5,3; N 7,25.  



       C21H2006N2        verlangt:        C        63,6;H        5,1;        N        7,1%.     <I>Beispiel 2</I>  A.     4-Äthyl-l,2-di        (p-äthoxycarb onyl-phenyl)-          pyrazolidin-3,        5-dion.     



  Das     Verfahren    war das gleiche wie beim  vorstehenden Beispiel 1, jedoch mit dem Un  terschied, dass an Stelle von     n-Buitylmalonyl-          ehlorid    28g     Äthylmalonylchlorid    verwendet  werden.  



  Das Produkt bildete farblose Kristalle vom       Schmelzpunkt        200-201     C aus Äthanol.  Gefunden: C 65,0; H 5,9; N 6,3.  



       C231I240,N2        verlangt:        C        65,1;        H        5,7;        N        6,6        %.     B.     4-Äthyl-1,2-di        (p-carboxy-phenyl)        -          pyrazolidin-3,5-dion.     Das Produkt aus Teil A dieses Beispiels  wurde     hydrolysiert,    wie es im Teil B des Bei  spiels 1 beschrieben ist.

   Das Produkt bildete,       umkristallisiert    aus Äthanol, farblose Kristalle      vom     Schmelzpunkt    270-280  C (Zersetzung).  Gefunden: C 62,0;114,5; N 7,9.  



       191        _engt:        C        61,9;        H        4,4;        N        7,6        %.     <B>C</B>     -,160.N.        verl,     <I>Beispiel 3</I>  A.

       4-n-Propyl-1,2-di(p-äthoxycarbönyl-phenyl)-          pyrazolidin-3,5-dion.     Das Verfahren war das gleiche wie bei  Beispiel 1, jedoch wurden an Stelle des     n-          Butylmalonylchlorids    30,5 g     n-Propylmalonyl-          chlorid    verwendet.  



  Das     Produkt    bildete farblose Nadeln vom  Schmelzpunkt 198--200  C aus Äthanol.       gefunden:    C 65,9; H 6,0; N 6,0.  



       C24H2506NZ        verlangt:        C        65,7;        H        6,0;        N        6,4        %.     B.     4-n-Propyl-1,2-di        (p-carboxy-phenyl)        -          pyrazolidin-3,        5-dion.     



  Das Produkt aus     Teil    A dieses Beispiels       wurde        hydrolysiert,        wie    es im Teil. B des Bei  spiels 1     beschrieben    ist.  



  Das Produkt, umkristallisiert aus     Äthyl.-          acetat,    bildete farblose Kristalle vom     Schmelz-          pimkt    228-229  C.  



       Gefunden:    C 62,5; H 5,0; N 7,4.  



       C2eH.s06Nz        verlangt:        C        62,8;        H        4,8;        N        7,3        %.     <I>-</I>     Beispiel   <I>4</I>  A.

       5-iso-Propyl-1,2-di        (p-äthoxycarbonyl-          phenyl)-pyrazolidin-3,5-dion.     Das Verfahren war das gleiche wie in Bei  spiel 1, jedoch     wurden    an Stelle von     n-Butyl-          malonylchlorid    30,5 g     iso    -     Propylmalonyl-          chlorid    verwendet.  



  Das Produkt bildete farblose Kristalle vom  Schmelzpunkt 180  C aus Äthanol.  Gefunden: C 65,8; H 6,0; N 6,4.  



       C24n2606N2        verlangt:        C        65,7;        H        6,0;        N        6,4        %.     B.     4-iso-Propyl-1,2-di        (p-carboxy-phenyl)        -          pyrazolidin-3,5-dion.     Das     Produktaus        Teil    A dieses     Beispiels     wurde     hydrolysiert,    wie es im Teil B des Bei  spiels 1     beschrieben    ist.  



  Das aus einer Mischung aus     Äthylacetat     und Leichtpetroleum umkristallisierte Produkt    bildete farblose Kristalle vom Schmelzpunkt  275  C.  



  Gefunden: C 62,9; H 4,7; N 7,3.  



       C26H1806N2        verlangt:        C        62,8;        H        4,8;        N        7,3        %.     <I>Beispiel 5</I>  A.

       4-n-Hexy        1-1,2-di(p-äthoxyearbonyl-phenyl)-          pyrazolidin-3,5-dion.     Das Verfahren war das gleiche wie in Bei  spiel 1, jedoch verwendete man an Stelle von       n-Butylmalonylehlorid    36,5 g     n-Hexylmalonyl-          chlorid.    Das Produkt bildete farblose     Kristalle     vom Schmelzpunkt 132-133  C aus Äthanol.  Gefunden: C 68,0;H 5,8.  



       Cz7H,206N2    verlangt: C 67,5; H 5,7     6/os     B.     4-n-Hexyl-1,2-di        (p-earboxy-phenyl)        -          pyrazolidin-3,5-dion.     Das Produkt aus Teil A dieses Beispiels  wurde     hydrolysiert,    wie es im Teil B des Bei  spiels 1 beschrieben ist. Das aus Äthanol  umkristallisierte     Produkt    bildete farblose     Kri-          talle    vom     Schmelzpunkt    245  C.  



  Gefunden: C 64,3: H 5,8; N 6,5.  



       C23H2406N2        verlangt:        C        65,0;115,7,        N        6,6        %.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2- Diphenyl-4-alkyl-pyrazolidonen der Formel EMI0004.0119 worin R eine Alkylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass eine Hydrazoverbindung der Formel EMI0004.0122 worin die Y veresterte Carboxylsäuregruppen bedeuten, mit einem Halogenid der durch eine Alkylgruppe substituierten lMalonsäure der Formel EMI0005.0003 worin R die oben angegebene Bedeutung hat und 7 ein Halogenatom darstellt,

   in Gegen wart 'eines Säurebindungsmittels kondensiert und das erhaltene Produkt hydrolysiert. UNTB1i,AhfiS1'1@,ÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man ein Halogenid der n-Butylmalonsäure benutzt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man n-Butyl- malonylchlorid mit Diäthyl-4,4'-hydrazo-bis- benzoat kondensiert. 3.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch. gekennzeichnet, dass man als Säure bindungsmittel eine organische Base verwen det.