CH329200A - Verfahren zur Herstellung von 17-Ketosteroiden - Google Patents

Description

      Verfahren        zur        Herstellung    von     17-getosteroiden            17-Ketone    der Steroidreihe lassen sich  durch     oxydativen    Abbau der Seitenkette von       Sterinen    herstellen (Fieser     and    Fieser:     Natu-          ral        Produets        Related    to     Phenanthrene,    3.

   Auf  lage, Seite 364 ff.), jedoch beträgt die     Aus-          beute        bei        diesem        Verfahren        weniger        als        10        %.     



       Attch    aus     20-Ketosteroiden    hat man bereits       17-Ketosteroide    auf verschiedene Weise erhal  ten (Fieser     and    Fieser a. a. 0., Seite 401 ff.).  Die Ausbeuten sind bei diesen Verfahren zwar  besser, erreichen aber in den meisten Fällen  kaum 60 Oh, insbesondere sind die Ausbeuten  häufig schlecht, wenn ungesättigte Verbindun-    gen als Ausgangsmaterial dienen (P. Wieland  und     K.    Mischer:     Helvetica        Chimica    Acta, Band  32 [1949j, Seite 1768).  



  Es wurde nun gefunden, dass man in prak  tisch quantitativer Ausbeute zu     17-Ketosteroi-          den    gelangt, wenn man     17-Oxy-20-keto-steroid-          oxime    mit     Mitteln    behandelt, welche eine     Beck-          mannsche    Umlagerung und den Zerfall der       Umlagerungsprodukte    in     17-Ketosteroide    be  wirken.

   Man erhält so direkt die     17-Ketone.     Die dem Verfahren     zugrunde    liegende Reak  tion kann durch folgendes Schema wieder  gegeben werden:  
EMI0001.0041     
    Hierbei steht R für die drei Kerne A, B  und C des     Cyclopentanopolyhydrophenan-          thrensystems.     



  Die für die Herstellung der     17-Oxy-20-          keto-steroidoxime    benötigten     17-Oxy-20-keto-          steroide    sind nach     Gallagher    über A     17(20)-          Enolacetate    (J.     Biol.        Chem.,    Band 179 [1949],  Seite 507;

   J.     Amer.        Chem.        Soc.,    Band 73    [1951], Seiten 184-189) oder, ausgehend von       16,17-ungesättigten    20 -     Ketosteroiden    über       16,17-Oxyde    (Juliaa und     Mitarb.,        "J.    Amen:       Chem.        Soc.,    Band 72 [1949], Seite 5145) und  durch     Aufspaltung    nach dem Verfahren des  deutschen Patentes Nr. 932796 (Schweizer Pa  tent Nr. 320947) leicht zugänglich. Die     Oxime     können aus den     17-Oxy-20-ketonen    in an sich.

    bekannter Weise hergestellt werden      Sind im Steroidskelett     Hydroxylgruppen     vorhanden, so ist es zweckmässig, diese vor der       Umlagerung    durch     Acylierung    oder     Veräthe-          rung    zu schützen. Enthält der Steroidrest  Doppelbindungen oder ist einer der im Mole  kül vorhandenen Ringe aromatisch, so wird  der Reaktionsablauf hierdurch nicht gestört,  das heisst, ein intermediärer Schutz von Dop  pelbindungen ist nicht erforderlich.  



  Die Umlagerung der     17-Oxy-20-ketoxime     nach     Beekmann    kann in an sich bekannter       Weise        durchgeführt    werden.     Als    Umlage  rungsmittel kommen anorganische und orga  nische Säurechloride in Frage. Beispielsweise  seien genannt:     Phösphorpentachlorid,        Phos-          phoroxychlorid,        Thionylchlorid,        Acetylchlorid     und ähnliche.

   Auch aromatische     Sülfonsäure-          chloride,    wie beispielsweise     Benzolsulfonsäure-          chlorid,        p-Toluolsulfonsäurechlorid    kommen  in Betracht.  



  Weiterhin können auch anorganische Säu  ren,     wie        Salzsäure    oder     Schwefelsäure,        und     organische     Säureanhydride,    wie Essigsäure  anhYdrid, als     Umlagerungsmittel    verwendet  werden.  



  Die Umlagerung wird     vorteilhaft    in Ge  genwart von     Lösungsmitteln    durchgeführt.  Besonders     zweckmässig    ist es, als Lösungsmit  tel tertiäre     Amine,        wie        Pyridin,        Dimethylani-          lin,        Chinolin    und ähnliche, zu verwenden. Ins  besondere eignet sich eine Mischung von     Phos-          phoroxychlorid    und     Pyridin    für die Reaktion.

         Beispiel   <I>1</I>  300 mg     3ss,17a-Dioxy-20-oxo-4        5-pregnen-3-          acetat-20-oxim    werden in 3     ems        Pyridin    ge  löst und unter Eiskühlung mit einer Mischung  von 1     em3        Phosphoroxy        ehlorid    in 2     em3        Pyri-          din    versetzt. Nach     dreistündigem    Aufbewah  ren bei 0  wird das Reaktionsgemisch in Eis  wasser     gegossen;    wobei ein farbloser Nieder  schlag ausfällt.

   Er wird     abfiltriert    und ge  trocknet. Man erhält etwa 250 mg     Dehydro-          epiandrosteronacetat        (98        %.        der        Theorie)        vom          Schmelzpunkt    170 . Nach     Umkristallisieren     aus     wässrigem    Aceton erhält man Nadeln vom       Schmelzpunkt    171 . Das Produkt zeigt bei der    Mischprobe mit authentischem     Dehydroepian-          drosteronacetat    keine Depression.  



  <I>Beispiel 2</I>  500 mg     3ss,17a-Dioxy-20-oxo-allopregnan-3-          acetat    werden in 15     em3    Äthanol mit einer  alkoholischen Lösung von     Hydroxylaminace-          tat,    das aus 500 mg     Hydroxvjaminhydrochlo-          rid    und 600 mg     Natriumacetat    bereitet wurde,  Stunden zum Sieden erhitzt. Die Lösung  wird eingeengt und dann in Wasser eingegos  sen. Das ausgeflockte     Oxim    wird.     abfiltriert     und getrocknet.

   Man erhält 500 mg     3ss,17a-          Dioxy-20-oxo-allopr        egnan-3-acetat-20-oxim    vom  Schmelzpunkt 250 . Nach dem     Umkristallisie-          r    en aus Alkohol schmilzt das     Oxym    bei     ,256 .     



  300 mg     Oxim    werden in 3     em3        Pyri-          din    gelöst und     zur    Lösung einer Mischung  von 1     em3        Phosphoroxychlorid    in 2     cm3          Pyridin    unter Eiskühlung zugefügt. Nach  zweistündigem Aufbewahren bei 0  wird  das Reaktionsgemisch in eine Mischung von  Eis und 7     em3    konzentrierter     Salzsäure     gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit  Äther ausgeschüttelt, die Ätherlösung mit  verdünnter Natronlauge     und    Wasser gewa  schen und mit Natriumsulfat getrocknet.

   Der  Äther wird     abdestilliert    und der Rückstand  aus     wässrigem    Alkohol umkristallisiert. Man       erhält        230        mg        (90        %        der        Theorie)        Epiandro-          steronacetat        (3fl-Oxy-17-ketoandrostanacetat)     vom Schmelzpunkt 94 .  



  150 mg des erhaltenen Produktes werden  zur     Verseifung    in einer Mischung von 4     em3          Alkohol        und    1     em3        4%iger        Natronlauge        eine     Nacht bei Zimmertemperatur aufbewahrt.

   Die       Reaktianslösung        wird    in Wasser gegossen     und          ausgeäthert.    Die Ätherlösung wird mit Was  ser gewaschen und der Äther     abdestilliert.    Der  Rückstand wird aus     wässrigem        Alkohol        inn-          kristallisiert    und ergibt reines     Epiandrosteron          (3ss-Oxy-17-keto-androstan)    vom F. 173 . Die  optische Drehung in Methanol beträgt     -1-    88,5 .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 17-LZeto- steroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man 17-Oxy-20-keto-steroidoxime mit Mitteln be- handelt, welche eine Beckmannsche Umlage rung und den Zerfall der Umlagerungspro- dukte in 17-Ketosteroide bewirken. UNTERANSPRÜCHE 1.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die Umlage- rung unter Verwendung tertiärer Basen .als Lösungsmittel durchführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die Umlage rung in Pyridin mit Phosphoroxychlorid vor nimmt.