Verfahren zur Herstellung von Chinuelidin-4-earbonsäureestern Chinue-lidin-4-carbonsäureester sind bis heute noch unbekannt. Es wurde gefunden, dass solche Verbindungen beständig sind, und nach dem hier beschriebenen Verfahren gut hergestellt werden können.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Chinuelidin-4-carbonsäureestern und deren Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man 1-Alkyl-4-cyano-piperidine in eine MetalIverbindung überführt, mit einem reak tionsfähigen Ester eines 1,2-Glykols konden siert,
die erhaltenen Verbindungen dequaterni- siert. und die Cyangruppe in eine Carbon- säureestergr.ippe überführt.
Die Synthese der neuen Chinuclidinderi- vate verläuft z. B. nach folgendem Schema: 1-Alkyl-47cyano-piperidin wird mit einer Metall-, besonders Alkaliriietallverbind-ung, wie z. B.
Natrium- oder Lithiumamid, Kalium in flüssigem Ammoniak, Lithiumdiäthylamid- oder vorzugsweise mit Phenylnatriiun in einem inerten Lösungsmittel in das Alkalisalz über geführt und dann mit einem reaktionsfähigen Ester eines 1,2-Glykols, besonders mit Äthy- lenhalogeniden, vorzugsweise mit Äthylenchlo- rid,
kondensiert.
EMI0002.0001
Die Umwandlung der Nitrile in die Car- bonsäureester erfolgt in an sich bekannter Weise z. B. -durch Hydrolyse und Verestern, z. B. durch Überführen einer erhaltenen Car- bonsäure in das Säurechlorid und Umsetzung mit Alkoholen, vorzugsweise mit niederen Alkoholen.
Die Dequaternisierung kann man vorzugsweise mittels Pyrolyse, wie trockenem Erhitzen im Vakuum und gegebenenfalls gleichzeitiger Sublimation der entstandenen dequaternisierten Verbindungen bewerkstel ligen.
Je nach der Ausführungsform des Ver fahrens erhält man die neuen Verbindungen in. Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen lassen sich in üblicher Weise die Basen gewinnen; freie Basen können nach bekannten Methoden in ihre Salze abgewandelt werden. Dabei eignen sich zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen solche mit anorganischen Säuren, wie z.
B. mit Halogen- wasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Salpeter säure, Phosphorsäuren, Rhodanwasserstoff- säure oder mit organischen Säuren, wie z. B.
mit Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Ma lonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methan- sulfonsäure, Äthänsulfonsäure, OxyäthansLll- fonsäure, Benzol- oder Toluolsidfonsäure oder mit therapeutisch wirksamen Säuren.
Die als Ausgangsstoffe genannten 1-Alkyl- 4-cyano-piperidine lassen sich in an sich be- kannter Weise herstellen.
Die neuen Chinuclidin-4-carbonsäureester sind therapeutisch wirksam. So zeigen sie ausgesprochene sympaticomimetische Eigen schaften, die für eine therapeutische Wirkung auf die gestörte Darmfunktion praktisch von Bedeutung sind.
Sie sollen als Heilmittel Ver- Wendung finden und als Zwischenprodukte zur Herstellung von Desinfektionsmitteln, Textilhilfsstoffen und von Heilmitteln dienen, Die Erfindung wird im nachstehenden Bei spiel beschrieben. Zwischen Gewichtsteilen und Volumteilen besteht :die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden an gegeben.
<I>Beispiel</I> Zu einer aus 4 Gewichtsteilen Natriumsand und 9,7 Gewichtsteilen Chlorbenzol in 50 Volumteilen abs. Benzol unter Stickstoff be reiteten Suspension von Phenylnatrium wird bei 5 eine Lösung von 10 Gewichtsteilen 1- lIethyl-4-cyano-piperidin,
in 30 Volumteilen abs. Benzol innert 20 1ATinuten zutropfen ge lassen. Nach dreissigminütigem Rühren bei 20 wird erneut auf 5 abgekühlt und unter Kühlen 7,2 Gewichtsteile 1,2-Dichloräthan langsam zugetropft und anschliessend während 45 Minuten bei 20 weitergerührt.
Zur Zer störung des unverbrauchten Natriums versetzt man das dickflüssige, braunschwarze Reak- tionsgemisch unter Kühlen zunächst mit 3 Volumteilen Methanol und dann mit 40 Vo- lumteilen Wasser. Nach Abtrennung der wäss- rigen Schicht wird diese noch dreimal mit je 30 Yolumteilen Benzol
extrahiert und die vereinigten Benzolextrakte über Pottasche ge- trocknet, Beim Erhitzen der etwas eingeengten Benzollösung zum Sieden unter Rückfluss wäh rend 15 Sunden fallen 2,54 Gewichtsteile kristallines 1-Methyl-4-eyano-chinuclidinium- chlorid aus.
Dieses äusserst hygroskopische Salz kristallisiert aus Isopropanol in farblosen Na deln vom Smp. 290-293 (unkorr.). Mit äthanolischer Pikrinsäurelösung wird ein Pikrat erhalten vom Smp. 261-262 .
Die nach dem Altrennen des obigen Chinuelidiniumsalzes erhaltene benzolische Mutterlauge hinterlässt nach dein Eindampfen 4,5 Gewichtsteile 1-Methyl-4-cyano=piperidin, welches nach der Destillation erneut verwen det werden kann.
2 Gewichtsteile trockenes 1-Methyl-4-cy ano- ehinuclidiniiim-chlorid, werden im Vakuum von 13 mm I-Ig auf 260-270 erhitzt, wobei 4-Cyano-chinuclidin an den kalten Stellen der Destillationsapparatur kondensiert. Dieses wird in Chloroform aufgenommen und die Lösung eingedampft. Nach Sublimation des Rückstandes bei 13 mm und 110 Badtempera- tur werden 1,26 Gewichtsteile der reinen Base in Form langer, farbloser Nadeln vom Smp. 135 erhalten.
Das Pikrat der Base schmilzt nach Kristallisation aus Methanol bei 286-289 unter Zersetzung. Mit Methyl- jodid wird ein Methjodid gebildet, welches aus Äthanol in farblosen Nadeln kristallisiert und bei 310 noch nicht geschmolzen ist.
3 Gewichtsteile 4-Cyano-chinuclidin wer den mit 50 Volumteilen einer 5prozentigen wässrigen Lösung von N atritunhydroxyd- wäh rend 14 Stunden unter Rückfluss gekocht, wo bei Ammoniak entwickelt wird. Nach dem Ab- kühlen wird mit konz. Salzsäure -angesäuert und im Vakuum eingedampft.
Durch Extrak tion des Rückstandes mit heissem absolutem Äthanol und Eindampfen werden 4,3 Ge wichtsteile Chinuclidin-4-carbonsäure-hydro- chlorid erhalten, welches aus Äthanol in farb losen Nadeln kristallisiert. Diese sind bei 360 noch nicht geschmolzen.
Das aus dem Hydrochlorid mit äthanoli- scher Pikrinsäurelösung gebildete Pikrat bil det hellgelbe Nadeln vom Smp. 286-289 unter Zersetzung.
Zur Herstellung der freien Chinuclidin-4- carbonsäure wird 1 Gewichtsteil des Hydro- chloriden mit 1,
2 Gewichtsteilen Silberoxyd in 20 Teilen Wasser geschüttelt und .die Reak tionslösung filtriert und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol wird die freie Aminosäure in Form farbloser Blättchen erhalten. Diese verfärben sich im Kapillarrohr bei etwa 340 , sind aber bei 370 noch nicht geschmolzen.
Mit Pikrinsäure wird: das oben beschriebene Pikrat vom Smp. 286-289 (unter Zersetzung) erhalten.
0,3 Gewichtsteile Chinuclidin-4-earbon- säure-hydrochlorid werden mit 4 Vohunteilen Thionylchlorid während 11/2 Stunden am Rück fluss gekocht.
Nach Eindampfen im Vakuum kocht man den kristallinen Rückstand mit -10 Volumtellen absolutem Methanol und dampft wiederum im Vakuum ein. Beim Umkristalli- sieren aus Äthanol erhält man 0,28 Gewichts teile 4-Carbomethoxy-chinuclidin-hydröchlorid in Form von farblosen Blättchen,
welche bei 288--.-92 unter Zersetzung schmelzen.
Die freie Base kristallisiert aus Pentan in Form von verästelten Nadeln und schmilzt bei 4s-49.
. In analoger Weise erhält man das 4-Carb- äthoxy-chinuelidin-hydrochlorid, welches bei 298-299 unter Zersetzung schmilzt. Die freie Base, das 4-Carbäthoxy-chinuclidin, ist bei Raumtemperatur ein farbloses Öl.
Das als- Ausgangsmaterial verwendete 1- Mothyl-4-cyano-piperidin. kann auf folgende Weise hergestellt werden: Isonicotinsäureamid wird zunächst zu Isonipecotinsäureamid redu ziert.
Zu diesem Zwecke werden 50 Gewichts- teile Isonicotinsäureamid in 250 Volimzteilen Dioxan mit 10 Gewichtsteilen Raney-Nickel in einem Autoklaven bei 175-180 und einem Anfangsd2-ack von etwa 120 atm. hydriert. Nach etwa 5 Stunden ist die Wasserstoffauf nahme beendet.
Die noch heisse Dioxan@lösung wird filtriert und eingedampft., wobei 45 Ge wichtsteile Isonipecotinsäureainid vom Smp. 144-148 , welches direkt für die nachfolgende reduktive Methylierrrng verwendet werden kann, zurückbleiben.
4.0 Gewichtsteile Isonipecotinsäureainid werden in 150 Volumteilen Methanol gelöst und mit 27 Volumteilen 40prozentiger Forma- linlösung versetzt,
wobei unter Selbsterwär- mung eine Reaktion einsetzt. Nach vierstün digem Schütteln bei Zimmertemperatur wird mit etwa 8 Gewichtsteilen Raney-Nickel bei gewöhnlichem Drunk und Temperatur hydriert. Dann wird vom Katalysator abfiltxiert und die Lösung im Vakuum eingedampft.
Der farblose, kristalline Rückstand liefert nach dem UmkristallIsieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äther 39 Gewichtsteile 1-Methyl- isonipecotinsäureamid vom Smp. 196-198 .
Durch Wasserabspaltung wird daraus das 1-Methyl4-eyano-piperidin gewonnen. Zu die sem Zwecke werden 30 Gewichtsteile des obi gen Amids in einem Gemisch von 120 Volum- teilen trockenem Benzol und 60 Volumteilen Thionylchlorid suspendiert, wobei sich unter Selbsterwärmung eine schmierige Masse bil det.
Unter wiederholtem kräftigem Schütteln wird während 6 Stunden unter Rückfluss ge kocht,, nach welcher Zeit sich eindunkel braunes Öl' ausscheidet. Nach dem Eindamp fen im Vakuum wird der zähe, braunschwarze Rückstand in möglichst wenig Eiswasser ge löst und. mit 50prozentiger Kaliumearbonat- lösung stark phenolphtalein-alkalisch gemacht. Die ausgeschiedene, ölige Base wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung über Pottasche getrocknet und eingedampft.
Das zurückbleibende rohe 1-1VTethyl-4-cyano-piperi- din liefert bei der Destillation in Vakuum 19 Gewichtsteile der reinen Base, Sdp.14 85 bis .88 ; nD - 1,4603. Das Pikrat der Base kristallisiert aus Methanol in feinen gelben Nadeln, welche bei 245-217 unter Zersetzung schmelzen.