CH330658A - Verfahren zur Herstellung von alkylierten Tetrahydropyridionen - Google Patents

Description

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 Verfahren zur Herstellung von    alkylierten      Tetrahydropyridionen   Im    sehweiz.   Patent Nr. 303832 ist ein Verfahren zur Herstellung von    alkylierten      Pi-      peridionen   der Formel 
 EMI1.7 
 worin    R,   Wasserstoff oder den    Methylrest   und    R2   und    R.3   niedere    Alkylreste   bedeuten, beschrieben, welches darin besteht, dass man ein    Tetrahydropyridion   der Formel 
 EMI1.14 
 worin    R,      Wasserstoff   oder den    IVIet.hylrest   und    R.4   und    R...   niedere,

   gesättigte    oder      un-      besätt.igte,      aliphatisehe   Kohlenwasserstoffreste bedeuten,    mit      Formaldehyd   in Gegenwart eines neutralen Salzes der schwefligen Säure bei gewöhnlicher oder leicht erhöhter Temperatur in wässriger Lösung umsetzt und die entstehende    5-Oxymethyl-Verbindung   kataly-    tisch   hydriert. Die genannten    alkylierten      Piperidione   besitzen sedative und schlafmachende Eigenschaften. 



  Es wurde nun gefunden, dass auch die mit den oben erwähnten    alkylierten      Pipeiddionen   nahe verwandten    Tetrahydropyridione   der Formel 
 EMI1.33 
 worin    R1,      R2   und    R,   das gleiche wie oben bedeuten, kraftvolle sedative und hypnotische Eigenschaften aufweisen, welche sie zur therapeutischen Verwendung geeignet machen.

   Diese    alkylierien      Tetrahydropyridione   werden erfindungsgemäss nach dem genannten Verfahren erhalten, mit der Ausnahme, dass die katalytische Hydrierung der    5-Oxymethyl-      Verbindung   nicht bis zu Ende geführt wird, sondern nach Aufnahme der zur    hydrogenoly-      tischen   Umwandlung der    Oxymethyl-   in eine    llethylgruppe   und zur    Absättigung   allfälliger ungesättigter    3-Substituenten   nötigen 'Menge Wasserstoff unterbrochen    wird.   



  Demgemäss ist    Gegenstand   des vorliegenden Patentes ein Verfahren zur    Herstellung   

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 von    alkylierten      Tetrahydropyridionen   der Formel 
 EMI2.3 
    -worin      R1,      R2   und    R3   das gleiche wie oben bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein    Tetrahydropyridion   der Formel 
 EMI2.9 
 worin    R-,   R4 und    R.,   das gleiche    -wie   oben bedeuten,

   mit    Formaldehyd   in Gegenwart eines neutralen    Salzes   der schwefligen Säure bei gewöhnlicher oder leicht erhöhter Temperatur in wässriger Lösung umsetzt und die entstehende    5-Oxymethyl-Verbindung   partiell bis zur Aufnahme der zur    hydrogenolytischen   Umwandlung der    Oxymethyl-   in eine    Methyl-      gruppe   und zur    Absättigung   allfälliger ungesättigter    3-Substituenten   nötigen Menge Wasserstoff katalytisch hydriert. 



  Die als    Ausgangsmaterial   zu verwendenden    Tetrahydropyridione,   die am Stickstoff eine    Methylgruppe   tragen können und in    3-Stellung   durch zwei niedere, gleiche oder ungleiche, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffreste    substituiert   sind, sind zum Beispiel aus den entsprechenden    disubsti-      tuierten      Acetessigestern   zugänglich (0.    Schni-      der,   Festschrift Emil    $arell   1936, Seite 195).

   Als    Substituenten   kommen zum Beispiel der    Methyl-,   Äthyl-,    Propyl-,      Allyl-,      Propargyl-      oder      Butylrest   in Frage. Sie gehen bei der    Behandlung   mit Formalin, welches zweckmässig in der käuflichen Form als etwa 38-    prozentige      wässrige   Lösung Verwendung findet, in Gegenwart von    molaren   oder geringeren Mengen eines neutralen.    Salzes   der schwefligen Säure (diese Salze werden nach E. H. Riesenfeld, Lehrbuch der Anorganischen Chemie, 3.

   Auflage, 1942, S. 13, auch als  normale Salze> bezeichnet), zweckmässig in Form eines    Alkalisulfits,   in die    5-0xymethyl-Ver-      bindung   über. Diese sind teils fest, teils flüssig, mässig löslich in Wasser und leicht löslich in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln.

   Unterwirft man sie der    katalytischen   Hydrierung, so werden allfällig vorhandene ungesättigte Bindungen der    Substituenten   und die    Oxymethyl-   zur    Methylgruppe   reduziert, und man gelangt., da man die Hydrierung in diesem Stadium unterbricht, zu den schön kristallisierenden    alkylierten      Tetra-      hydropyridionen   der allgemeinen Formel 
 EMI2.55 
 Letztere haben saure Eigenschaften und lösen sich in starken Basen, z. B. in    wässrigen      Alkalihydroxyden.   In Wasser sind sie schwer löslich, dagegen leicht löslich in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln. Sie sollen als Arzneimittel    Verwendung   finden.

   Beispiel 1 Man fügt unter Rühren zu einer    Auf-      schlämmung   von 167 Gewichtsteilen    2,-1-Di-      oxo-3,3-diäthyl-tetrahydropyridin   in 500 Gewichtsteilen Wasser und 100 Gewichtsteilen    Formalinlösung   von etwa 38    0/a   bei 35  C auf einmal 20 Gewichtsteile    Natrnumsulfit   zu. Zunächst geht alles in Lösung. Nach einiger Zeit. beginnen Kristalle auszufallen, deren Menge nach etwa zweistündigem Rühren bei der gleichen Temperatur nicht mehr zunimmt. Nun wird abgekühlt,    genutscht   und aus Wasser, 

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 Aceton oder    Benzol-Petroläther   umgelöst. Schmelzpunkt 138-140  C. 



  197 Gewichtsteile des so gewonnenen 2,4-    1)ioxo-3,3-diäthyl-5-oxymethyl-tetrahydropyri-      dins   werden in 900 Gewichtsteilen Methanol gelöst und in Gegenwart von 50    Gewichtstei-      hen   einer zweiprozentigen    Palladiumkohle   unter Atmosphärendruck hydriert. Nun unterbricht man die    Hydrierung   nach der Aufnahme von 1    Mol   Wasserstoff, trennt die Lösung vom Katalysator ab und engt unter vermindertem Druck ein. Man erhält in praktisch quantitativer Ausbeute das    2,4-Dioxo-      3,3-diäthyl-5-methyl-tetrahydropyiidin   vom Schmelzpunkt 142-143 C, welches sieh in    verdünnter   Natronlauge mit. gelber Färbung löst und auf Zusatz von Säure unverändert wieder ausfällt.

   Beispiel 29 Man verrührt 181 Gewichtsteile    1-Methyl-      '2,4-dioxo-3,3-diäthyl-tetrahAro-pyiidin   in 500 Gewichtsteilen Wasser mit 100    Gewiehtsteilen      Formalinlösung   von etwa 38     /a   und 158 Gewichtsteilen    Kaliumsulfit   während 2 Stunden hei 50  C. Die    5-Oxymethyl-Verbindung   vom. Schmelzpunkt 68-70  C wird durch Ausziehen mit    Benzol   und    Umlösen   aus BenzolPetroläther isoliert. Man hydriert nun diese Verbindung bei 80  C unter einem    Drucke   von 10    Atm.   in Gegenwart. von    Raney-Nickel,   bis ein    Mol   Wasserstoff aufgenommen ist.

   Dann unterbricht man die Hydrierung, trennt vom Katalysator ab und engt im Vakuum ein. Das so erhaltene    1,5-Dimethyl-2,4-dioxo-3,3-      diäthyl-tetrahydropyridin   vom Schmelzpunkt 68  C ist in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln leicht und in Wasser schwer löslich. Beispiel 3 Zu einer Aufschlämmung von 195 Gewichtsteilen    2,4-Dioxo-3,3-di-n-propyl-tetra-      hyclro-pyridin   in 500 Gewichtsteilen Wasser werden bei 50  C 100 Gewichtsteile Formalinlösung von etwa 38    a/a   und 50 Gewichtsteile    Natriumsnlfit   gegeben. Man verrührt während 4 Stunden, nimmt in Benzol auf, engt ein und löst aus    Dibutyläther   um. Schmelzpunkt 98  C. 



  225 Gewichtsteile    2,4-Dioxo-3,3-di-n-pro-      pyl-5-oxymethyl-tetrahydropyridin   werden in 1000 Gewichtsteilen Methanol gelöst und bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von    Palladiumkohle   hydriert. Man unterbricht die    Hydrierung   nach Aufnahme von 1    11o1   Wasserstoff, trennt vom Katalysator ab und engt unter vermindertem Druck ein. Man erhält so das    2,4-Dioxo-3,3-      di-n-propyl-5-methyl-tetrahydropyridin   vom Schmelzpunkt 114  C in praktisch quantitativer Ausbeute. Diese Verbindung ist in organischen Lösungsmitteln leicht löslich. Das    Natriumsalz   ist mit gelber Färbung in Wasser löslich.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von alkylierten Tetrahydropyridionen der Formel EMI3.43 worin R.1 Wasserstoff oder den Methylrest und R.2 und R.3 niedere Alkylreste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Tetra- hydropyridion der Formel EMI3.50 worin R4 und R5 niedere;

   gesättigte oder ungesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffreste bedeuten, mit Formaldehyd in Gegenwart eines neutralen Salzes der schwefligen Säure bei gewöhnlicher oder leicht erhöhter Tem- <Desc/Clms Page number 4> peratur in wässriger Lösung umsetzt und die entstehende 5-Oxymethyl-Verbindung partiell bis zur Aufnahme der zur hydrogenolytischen Umwandlung der Oxymethyl- in eine Methvl- gruppe und zur Absättigung allfälliger un- gesättigter 3-Substituenten nötigen Menge 'Wasserstoff katalytisch hydriert.