CH330676A

CH330676A - Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidinen

Info

Publication number: CH330676A
Authority: CH
Inventors: Franz Dr Haefliger; Rudolf Dr Pfister
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1954-04-15
Filing date: 1954-04-15
Publication date: 1958-06-15

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidinen Gegenstand vorliegenden Patentes ist. ein Verfahren zur Herstellung von substituierten l;?-diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidinen der For mel
EMI0001.0004
worin R einen primären oder sekundären or ganischen Rest mit mindestens 2 Kohlenstoff atomen und n 0-1 bedeuten, mit analge- tiseher, antipyretischer und insbesondere anti- Phlogistischer Wirkung.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein hlalonsäurederivat der Formel
EMI0001.0012
worin. X1 und X2 reaktionsfähige, bei der Re aktion sich abspaltende Reste bedeuten, mit einer einen Rest der Formel
EMI0001.0016
abgebenden Verbindung, worin R' einen leieht\s abspaltbaren organischen Rest bedeutet, un ter Ringschluss zu einer Verbindung der For mel
EMI0001.0020
kondensiert.,

in den erhaltenen Kondensations produkten der Formel IV durch Umsetzung mit Aldehyden oder Ketonen der Formel Ra = 0 V worin R.. den dem einzuführenden primären oder sekundären organischen Rest R entspre chenden, um ein Wasserstoffatom ärmeren, geminal zweiwertigen Rest bedeutet, und Hy drierung, in 4-Stellung den Rest R einführt und die Reaktionsprodukte durch Abspaltung des Restes R' in die Endverbindungen mit freier Hydroxylgruppe der Formel I über führt,

sofern nicht schon bei der Hydrierung eine Hydrogenolyse stattgefunden hat.

Die OR'-Reste in der Formel! III bedeu ten eine Hydroxylgruppe bzw. zwei Hydro- xylgritppen, die äther-, acetal- oder esterartig verschlossen und damit im Verlaufe der Kon densation vor Nebenreaktionen mit dem Ma- lonsäurederivat wie auch vor Oxydation ge schützt sind.

Nach erfolgter Reaktion müssen die 0-ständigen Reste abgespalten werden, ohne dass das restliche Molekül angegriffen wird. Die funktionellen Derivate der Hydroxy- hydrazobenzole müssen somit einerseits bei der Kondensation beständig sein, anderseits muss der Rest R' in den Reaktionsprodukten leicht abspaltbar sein.

Am allgemeinsten entsprechen dieser Be dingung gewisse araliphatische Äther von Hydroxy-hydrazobenzolen, insbesondere Mono oder Dibenzyloxy- oder -benzhydryloxy-hydr- azobenzole, welche sich sowohl mit Malonsäure- estern mittels alkalischer Kondensationsmittel, wie zum Beispiel Natriumäthylat, als auch mit Malonsäurehalogeniden, ztun Beispiel:

in Ge genwart von Pyridin, leicht zu aralkyl-oxy- phenyl - substituierten Dioxo - pyramlidinen kondensieren lassen, welche nach der Einfüh rung des Restes R durch Hydrogenolyse mit tels katalytisch aktiviertem Wasserstoff in Hydroxyverbindungen der Formel I überge führt werden können.

Die hydrogenolytische Freisetzung der Hydroxylgruppen kann gleich zeitig mit der Hydrierung der durch Ankon- densation mit Aldehyden bzw. Ketonen ent standenen Doppelbindung erfolgen. Die Hy drierung kann ihrerseits gleichzeitig mit der Ankondensation erfolgen.

Zur Kondensation mit Malonestern eignen sich infolge ihrer Beständigkeit gegenüber alkalischen Kondensationsmitteln auch Deri vate von Hydroxy-hydrazobenzolen,worin die Hydroxylgruppe bzw. die Hydroxylgruppen acetalartig gebunden sind, und ergeben Kon- densationsprodukte, welche sich nach der Ein führung des Restes R durch Hydrolyse mit Säuren leicht in Verbindungen der Formel I überführen lassen.

Überdies lassen sich Ace- tale von Hydroxy-hydrazobenzolen in Gegen wart säurebindender Mittel, wie zum Beispiel in Pyridin, auch mit Malonsäurehalogeniden kondensieren.

Kondensationen mit Estern von Hydroxyhydrazobenzolen können nicht. in stark alkalischem Medium vorgenommen wer den, weshalb diese Verbindungen lediglich mit Malonsäurehalogeniden, zum Beispiel in Gegenwart tertiärer orga.niseher Basen, wie Pyridin, als säurebindende Mittel konden siert werden können.

Naeh Einführung des Restes R können daraus dureh Verseifung, vorzugsweise in alkalischem Medium, eben falls Verbindungen der Formel I erhalten werden.

Bei der Hydrierung der durch die Ankon- densation von Aldehyden oder Ketonen der Formel V mit Verbindungen der Formel IV entstandenen Doppelbindungen oder bei der Hydrogenolyse zur Freisetzung der Hy droxyl- gruppe kann gleiehzeitig eine allfällige nicht- aromatisehe Doppelbindung des vetiv endeten Aldehydes oder Ketons hydriert werden.

So fern an .Stelle entsprechender gesättigter Alde hyde leicht zugängliche ungesättigte Aldehyde, wie zum Beispiel Crotonal.dehyd oder Zimt aldehyd, zur Verfügung stehen, kann diese von einem gewissen praktisehen Interesse sein.

Die neuen Verbindungen bilden mit Alkali hydroxyden ziemlich leicht bis leicht lösliehe einbasische Salze. Lösungen derselben können direkt durch Auflösen der neuen Verbinden den in der berechneten -Menge Alkalilauge, das heisst in Lösungen von Lithium-, Natrium- oder Kaliumh5-clroxi#d, hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen lösen sieh auch in Alka:liearbonatlösungen. Auf Grund des letz teren Umstandes sowie von Vergleichen mit analogen Verbindungen ohne phenolisclre Hy- droxygz¯rtppen kann geschlossen werden, d'ass die Bildung monobasischer Salze unter Ersatz des Wasserstoffatoms des Pyrazolidinringes erfolgt.

Die erfindungsgemäss hergestellten netten Verbindungen bzw. deren Alkalisalze können durch Kombination mit, geeigneten pha.rma- zeutisehen Trägerstoffen konfektioniert wer den.

Die oben beschriebenen Lösungen der Alkalisa.lze der neuen Verbindungen haben eine nur schwach alkalische Reaktion und eignen sich deshalb gut zur Injektion. Die Arzneimittel können auch zu Kapseln, Pul- vern, Tabletten und andern zur peroralen Applikation geeigneten Formen verarbeitet werden, zum Beispiel durch Mischen mit phar- niazeutisehen Trägerstoffen, wie zum Beispiel Stärke, '#lilclizueker, Stearinsäure, Talk, Ma gnesiumstearat.

Sie können aber auch mit halbfesten Stoffen von geeignetem Schmelz- bereieh, wie zum Beispiel Kakaobutter, zu Suppositorien verarbeitet werden.

Beispiel 1-(p-1lydroxy-phenyl) 2-phenyl-4-n-butyl- 3,:)-dioxo-p@z#azolidin.

Zu einer Lösung von. 4,6 Teilen Natrium in 92 Volumteilen absol. Alkohol lässt man 32 Teile Malonsä.urediäthylester einfliessen, gibt 56 Teile p-Benzyloxy-hyclrazobenzol (Fp. 88 bis 90 ) zu, destilliert etwa. zwei Drittel des Alkohols ab und versetzt mit 92 Teilen absol. Xylol. Ohne den abwärts gerichteten Kühler zu entfernen, wird.

die Mischung<B>12</B> Stunden bei einer Badetemperatur von 1-10 bis 1415 gerührt.. Man kühlt auf 0 bis 5 , gibt 100 Teile Eis zu, trennt vom Xylol ab, zieht zweimal mit Chloroform aus, stellt bei 0 bis 5 mit 6n- Salzsäure kongosauer, nimmt den Niederschlag in Chloroform auf, wäscht die erhaltene Lö sung zweimal mit Wasser, dann mit Natrium ehloridlösung und troeknet über Natriumsul- fat. Durch Eindämpfen im Vakuum (Baal 20 ) erhält.

man das 1- (p - Benzyl - oxyphenyl)-2- phenyl=3,5-dioxo-pyrazolidin als Rückstand.

35,8 Teile fein pulverisiertes 1-(p-Benzyl- oxypheny l)-2-pheny 1-3,5-dioxopyrazolidin wer den in 72 Teilen Eisessig bei 40 bis 50 sus pendiert. Unter Rühren werden 7 Teile frisch destillierter Crotonaldehyd bei derselben Tem- peratur innerhalb von 2.O Minuten eingetropft. Dabei entsteht nach etwa 15 Minuten eine klare Lösung, und gegen Ende des Zusatzes beginnt. das 1-(p-Benzyloxyphenyl)-2-phenyl- 3,5-dioxo--l-buten-(2')-yliden-pyrazolidin aus zukristallisieren.

Die Mischung wird noch eine Stunde auf 9,5 erwärmt, auf 15 abgekühlt und eine Stunde bei dieser Temperatur stehen gelassen. Die Kristalle werden abgesaugt, mit wenig eiskaltem Äthylacetat zweima9. gedeckt und direkt nochmals aus Äthylacetat. um kristallisiert.

20,5 Teile obiger Verbindung werden in 265 Teilen Essigester gelöst. und in Gegen- wart von 20,5 Teilen Raney-Nickel bei Raum temperatur und Atmosphärendruck der Ein wirkung von Wasserstoff ausgesetzt, bis die berechnete Menge Wasserstoff (3 Mol-Äqui- valente) aufgenommen ist. Dann wird die Mi schung filtriert und das Filtrat eingeengt.

Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und zweimal mit verdünnter Natriumcar- bonatlösung ausgezogen, der Alkaliauszug dann mit. 6n-Salzsäure kongosauer gemacht und der Niederschlag in Essigester aufgenommen. Die erhaltene Lösung wäscht man zweimal mit Na triumchloridlösung, trocknet mit. Natriumsul- fatund dampft. ein.

Der Rückstand wird aus Äther/Petroläther umkristallisiert. Das 1-(p Hydroxy-phenyl)-2-phenyl-l-n-butyl-3;5-dioxo- pyrazolidin schmilzt bei 12.1 bis 125 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von substituier ten 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidinen der Formel: EMI0003.0075 worin R einen primären oder sekundären or ganischen Rest mit. mindestens 2:

Kohlenstoff- atomen und n 0-1 bedeuten, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein Malonsäurederivat der Formel EMI0003.0082 worin X1 und X2 reaktionsfähige, bei der Re aktion sich abspaltende Reste bedeuten, mit einer einen Rest der Formel EMI0003.0085 abgebenden Verbindung, worin R' einen leicht abspaltbaren organischen Rest bedeutet, unter Ringschluss zu einer Verbindung der Formel EMI0004.0004 kondensiert,

in den erhaltenen Kondensations- produkten der Formel 1V durch Umsetzung mit Aldehyden oder Betonen der Formel Ro=0 V worin R" den dem einzuführenden primären oder sekundären organischen Rest R entspre chenden, um ein Wasserstoffatom ärmeren geminal zweiwertigen Rest bedeutet, und Hy- drierung in 4;

Stellung den Rest R einführt. und die Reaktionsprodukte durch Abspaltung des Restes R' in die Endverbindungen mit freier Hydroxylgruppe der Formel 1 über führt, sofern. nicht schon bei der Hydrierung eine Hydi-ogenolyse stattgefunden hat..