CH331058A

CH331058A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Info

Publication number: CH331058A
Authority: CH
Inventors: Heinrich Dr Ruschig; Walter Dr Aumueller; Gerhard Dr Korger; Hans Dr Wagner; Josef Dr Scholz; Alfred Dr Baender
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1929-12-05
Filing date: 1956-03-27
Publication date: 1958-06-30

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Es ist aus der Literatur bekannt, dass ein zelne Verbindungen aus der Körperklasse der Aminobenzolsulfonsäureamide in der Lage sind, den Blutzuekerwert von Versuchstieren, z. B. von Hunden, zu senken. So führt z. B. p-Amino-benzol-sulfamido-isopropyl-thiodiazol eine mässige Senkung des Blutzuckerwertes bei Hunden für 4 bis 6 Stunden herbei (vgl.

Jean la Barre und Jean Reuse, Arch. neerland. physiol. 28 [1947], Seite 475).

Weiterhin sind einzelne Vertreter von Benzolsulfonylharnstoffen bekannt, wie N-Benzol-sulfonyl-harnstoff,
N-Benzol-sulfonyl-NT'-phenyl-harnstoff,
N-Benzol-sulfonyl-N', N'-diäthyl-harnstoff,
N-p-Toluol-sulfonyl-harnstoff, N-p-Toluol-sulfonyl-N'-phenyl-harnstoff (vgl. Chem. Rev., Bd. 50, Seite 28/29). Technische Bedeutung haben diese Stoffe bisher nicht erlangt. Weitere Produkte aus der Reihe der Sulfonylharnstoffe sind aus der amerikanischen Patentschrift Nr. 2390253 und der französischen Patentsehrift Nr. 993465 bekannt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuekersenkend wirksamen Benzolsulfonylharnstoffen ohne ehemotherapeutische Eigen- schaften der Formel R-SO2-NH-CO-NH-Ri, worin R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und R1 einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Sulfonamide der Formel R,-SO2-NH2 mit Isocyanaten der Formel RI Nô umsetzt. Die erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in entsprechende Salze überführt werden.

Im einzelnen können für R beispielsweise folgende Reste stehen : Phenyl, Methyl-phenyl, insbesondere p-Methyl-phenyl, Xthyl-phenyl, Propyl-phenyl, Butyl-phenyl, Pentyl-phenyl, IIexyl-phenyl, Methoxy-phenyl und lithoxy- phenyl. Die Substituenten können sowohl gradkettig als auch verzweigt sein ; neben der p-Stellung kann der Substituent auch an andern Stellen, insbesondere in der m-Stellung, des Phenylrestes gebunden sein. Weiter Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Nitrobenzol oder Aceton, durehgeführt werden.

Um die Verfahrensprodukte in mögliehst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweek- mässig eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffen eingesetzten Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass die Verfah- rensprodukte in verdünntem Ammoniak im Verhältnis 1 Volumenteil Ammoniak zu 20 bis zu 30 Volumteile Wasser aufgenommen werden, da die Sulfonamide in diesem Medium bei Zimmertemperatur im allgemeinen schwer löslich sind.

Bei den nach dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendbaren Ausgangsstoffen handelt es sich vielfach um literaturbekannte Verbindungen. Beispielsweise seien genannt :
Benzolsulfonamid, 4-Methyl-benzol-sulfonamid,
4-Äthyl-benzol-sulfonamid,
4-n-Propyl-benzol-sulfonamid,
4-Isopropyl-benzol-sul1 onamid,
4-n-Butyl-benzol-sulfonamid,
4-Isobutyl-benzol-sulfonamid, 4-Methoxy-benzol-sulfonamid,
4-Äthoxy-benzolsulfonamid.

An Stelle solcher Verbindungen, die im Benzolkern in 4-Stellung substituiert sind, können auch die entsprechenden in 2-oder insbe- sondere in 3-Stellung substituierten Verbindungen eingesetzt werden. Weiterhin kommen in Betracht : Halogenbenzolsulfonamide, wobei sich die Halogenatome in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden können, wie beispielsweise Methyl-chlor-benzol-und Methoxy-chlor- benzol-sufonamide. Ebenso können beispielsweise Dimethylbenzolsulfonamide, Dimethoxy- benzolsulfonamide, Methoxy-methyl-benzol- sulfonamide und Dihalogenbenzolsulfonamide als Ausgangsstoffe verwendet werden.

Als Isocyanate der Formel RI Nô kommen beispielsweise in Betracht : Alkylisocyanate : Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl, tert.-Butyl,
Pentyl- (l)-, Pentyl- (2)-, Pentyl- (3)-, hin kommen für R in Betracht : Chlor-phenyl und Brom-phenyl. Ausserdem kann der Phenylrest auch disubstituiert sein, so dass auch Dialkyl-, Dialkoxy-oder Alkyl-alkoxy-phenyl.- reste in Betracht kommen. Es können auch solche Phenylreste herangezogen werden, die sowohl eine Alkyl-bzw.

Alkoxygruppe wie auch ein Halogenatom enthalten, beispielsweise Methyl-chlor-phenyl. Die Substituenten können sich dabei in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden.

R1 kann beispielsweise folgende Bedeutung besitzen : Äthyl, Propyl, Allyl, Butyl, butenyl, Pentyl, Hexyl, Cyclohexyl, Hexahydrobenzyl.

Auch hier können die Reste, soweit sie aliphatischer Natur sind, sowohl gradkettig als auch verzweigt sein.

Als Alkylreste, die ein-oder zweimal als Substituenten im Phenylrest, gegebenenfalls über eine Sauerstoffbindung, auftreten können, kommen vorzugsweise Reste mit niedrigem Molekulargewicht in Betracht. Mit besonderem Vorteil verwendet man Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Man kann jedoeh auch Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen heranziehen. Bei höheren Resten würde die Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse im allgemeinen stark zurückgehen.

Die Isocyanate, die für die Synthese herangezogen werden können, sollen vorzugsweise aliphatische bzw. cycloaliphatische Kohlen wasserstoffreste gesattigten oder ungesättig- ten Charakters mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten. Auch hier können jedoeh Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen verwendet werden. Bei Resten mit mehr als 8 Kohlenstoffatomen würde die Wirksamkeit im allgemeinen ebenfalls zuriickgehen.

Die Reaktionsbedingungen können weitgehend variiert und den jeweiligen Verhält- nissen angepasst werden. Beispielsweise werden die Benzolsulfonamide der Formel RSOoNH2 zweckmässig in Form ihrer Alkalisalze verwendet. Die Umsetzung kann gegebenenfalls in 3-blethyl-butyl- (1)-, 2-Methyl-butyl- (1)-, 2, 2-Dimethyl-propyl- (I)-, 3-Methyl-butyl- (2)-isocyanat, Hexyl-isocyanate, wie Hexyl- (l)-isocyanat, und 2-Methyl-pentyl- (1)-isoeyanat,
Heptylisocyanate, wie Hepthyl-(1)-isocyanat, lIeptyl-(4)-isocyanat, Octylisocyanate, wie.

Octyl- (l)-isocyanat ; Alkenylisocyanate :
Allylisocyanat und Crotyl. isocyanat ; Cycloalkyliscoyanate : Cyelohexylisoeyanat und Cyelopentylisocyanat ; Cyeloalk, ylalk, vlisocyanate :
Cyclohexylmethylisocyanat und Cyclohexyläthylisocyanat.

An Stelle von Isocyanaten können aueh solehe Verbindungen Verwendung finden, die unter den Reaktionsbedingungen in Isoeyanate über @ z. B. Säureazide, beispielsweise Vale riansäureazid.

Die Verfahrenserzeugnisse bewirken, wie in Versuehen an Tieren und in klinischen Versuchen nachgewiesen worden ist, eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels. Sie können als solehe oder in Form ihrer Salze bzw. in (¯'egenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Zur Sal. zbildung können beispielsweise herangezogen werden : Ammoniak, alkalische Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder-bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen. Die Verbin dungen sollen u. a. zur Herstellung von oral 1 verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuekerharnruhr Verwendung finden.

Im Tierversuch lässt sich die Wirkung auf den Blutzuckerspiegel, beispielsweise von Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen, Katzen Und Hunden, nachweisen. Verabreicht man beispielsweise normal gefütterten Kaninchen Verbindungen der Struktur in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich 400 mg/kg in beispielsweise bicarbonat-alkalischer Losung oder in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine rasch einsetzende Senkung des Blut zuckerspiegels, die innerhalb von etwa 3 bis 4 Stunden ein Maximum (etwa 30 bis 40 /o des Ausgangswertes) erreicht.

Die Blutzuekerwerte können durch stünd- liche Analysen naeh Hagedorn-Jensen ermittelt werden. Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleieh mit den Blutzuckerwerten gleichartig gehaltener, nicht behandelter Kon- trolltiere ermittelt.

Die Wirksamkeit der Verfahrensprodukte ergibt sich aus der nachstehenden Tabelle :
Tabelle I
Maximale Senkung des Blutzuckerwertes
Substanz als Natriumsalz am Kaninchen nach
400 mg/kg pro os N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff 45% N- (4-n-Propyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butvl-harnstoff 30 /o N- (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N--isobutyl-harnstoff 30% N- (3-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff 40% N-Benzolsulfonyl-N-isobutyl-harnstoff 40 /o N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-tert.-butyl-harnstoff 30 /o N- (4-Äthyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff 30% N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-propyl-harnstoff 40 /o Tabelle I (Fortsetzung)

Maximale Senkung
Substanz als Natriumsalz des Blutzuckerwertes am Kaninchen nach
400 mg/kg pro os N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-hexyl-harnstoff 33% N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-ally-harnstoff 45% N- (3, 4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-N'-hexyl-harnstoff 50 /o N- (2, 4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff 30"/o N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff 30 /o N-- (3-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff 50 /o N- (4-Brom-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff 30% N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-n-hexyl-harnstoff 40 /o N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-cyclohex, yl-harnstoff 30 /o N- (3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl)-N'-äthyl-harnstoff 30 /o N- (3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl)

-N'-n-butyl-harnstoff 30"/o N-(3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff 30% N- (2-Chlor-6-methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff 30 /o
Die Prüfung der Verbindungen am Hund bietet den Vorteil, dass die Resorptionsverhältnisse im Magen-Darm-Kanal denen beim Menschen ähnlieh sind und dass der Blut- zuckerspiegel geringere individuelle Schwan- kungen als beim Kaninchen aufweist. Man erhält beim Hund schon bei Applikation niedriger Dosen auch unter Verwendung der freien Sulfonylharnstoffe gut reproduzier bare Werte.

Verabreicht man die in Fragt stehenden Verbindungen an nüehterne Hund@ in einer einmaligen Dosis von 100 mglkg un bestimmt die Blutzuekerwerte in gewisser zeitlichen Abständen, so beobachtet man di in der nachstehenden Tabelle wiedergegebenei Senkungen des Blutzuckerwertes.

Tabelle II
Substanz Senkung des Blutzuckerwertes am Hund in % N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff 30 /o (nach 1 Stunde) 30"/o (nach 24 Stunden)
22% (nach 48 Stunden)
0% (nach 72 bis 96 Stunden) N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobuttyl-harnstoff 47/o (naeh 1 Stunde)
47% ( 24 Stunden)
20% ( 48 )
10% ( 72 ) 0"/o (x.

96 )
Tabelle II (Fortsetzung)
Substanz Senkung des Blutzuckerwertes am Hund in % N-Benzolsulfonyl-N'-n-butyl-harnstoff 25 /o (nach 1 Stunde)
25 % ( 24 Stunden)
16% ( 48 )
0% ( 72 ) N-(4-Äthyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff 25 % (nach 1 Stunde)
30% ( 2 Stunden)
33% ( 3 ) 27 /o ( 24 )
0% ( 48 ) N- (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff 20 /o (nach 2 Stunden)
4% ( 24 )
0% ( 48 ) N- (3-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff 48 /o (nach 3 Stunden)
30% ( 6 )
14% ( 24 )
0% ( 48 ) N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-eyclohexyl-harnstoff 39 /o (nach 1 Stunde) 43 /o ( 24 Stunden)
10% ( 48 )
0% ( 72 )

N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-allyl-harnstoff 32% (nach 1 Stunde)
34% ( 2 Stunden)
34% ( 24 )
10% ( 48 )
0% ( 72 ) N- 4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclopentyl-harnstoff 40% (nach 1 Stunde)
40% ( 24 Stunden)
25% ( 48 ) 0 /o ( 72 ) N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-hexyl-harnstoff 30% (nach 1 Stunde)
35% ( 6 Stunden)
16% ( 24 )
10% ( 72 )
0% ( 96 ) N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff 270/o (nach 1 Stunde) 40"/o ( 3 Stunden) 40 /o ( 24 )
32% ( 48 )
15% ( 72 )
0% ( 96 )
Tabelle 11 (Fortsetzung)
Substanz Senkung des Blutzuckerwertes am Hund in % N- (4-Brom-benzolsulfonyl)

-N'-n-butyl-harnstoff 50"/e (nach 2 Stunden)
50% ( 6 )
40% ( 24 )
50% ( 48 )
300/o ( 72
0 /o ( 96
Die obigen Werte wurden durch Vergleich mit Blutzuckerwerten gleichartig gehaltener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt.

Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass schon einmalige Dosen von beispielsweise N- (4- Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff von 5 mg/kg noch eine Blutzuckersenkung um 30"/o für 48 Stunden ergeben.

Klinisehe Versuche an einer grossen Zahl von Patienten haben die blutzuckersenkende Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse, beispielsweise von N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)- N'- (n-butyl)-harnstoff und N- (4-Methyl benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff vollauf bestätigt. Beispielsweise erniedrigt die erstgenannte Verbindung den Blutzuckerspiegel bei gesunden Menschen um durchschnittlich 20-40 mgj /0. Bei gewissen Diabetikern kann eine Reduktion von beispielsweise etwa 300 mg/ /o auf den Normalwert von etwa ] 20 mg/"/e beobachtet werden. Die Verfahrenserzeugnisse wurden als Antidiabetika bei leichten und schweren Fällen des Diabetes mellitus erprobt.

In zahlzeichen Fällen werden eindrucksvolle Besserungen der Stoffwechsellage. insbesondere bei älteren sthenisch-adipösen Patienten, beobaehtet. Hohe Glykosurien und Hyperglykämien werden weitgehend normalisiert und die Patienten von der quälenden Polydipsie und Polyurie befreit. Die Wirkung der Präparate stellt sich zuweilen bereits am 1. Tag, meist zwisehen dem 2. und 5. Tag ein.

Die Verminderung der Glykosurie wird stets von einer deutlichen Senkung des Blutzucker- niveaus begleitet. Die Nierenschwelle für Glukose wird nicht erhöht.

Während der Applikation der Verbindun- gen ist die strenge Einhaltung der üblichen Diabetes-Diät unbedingt erforderlich. Nach den bisher vorliegenden Erfahrungen sind die Verbindungen bei den meisten, jedoch nicht bei allen Formen der Zuckerkrankheit wirksam.

Bei manchen über längere Zeit mit den Verbindungen gemäss ss der Erfindung erfolg- reich behandelten Patienten bleibt der Stoffwechsel auch nach Absetzen der Präparate noch über einige Zeit kompensiert und kann erforderlichenfalls durch erneute Applikation weiterhin stabilisiert werden. Eine Insulin Resistenz ist bisher nicht beobachtet worden.

Die Patienten können jederzeit von der Behandlung mit den vorliegenden Verbindungen wieder auf die mit Insulin umgestellt werden.

Bei den behandelten Patienten wurden Blutbild, Leberfunktion und Harnbefund sorg fältig kontrolliert, sie zeigten keine patholo gischen Veränderungen. Man kann die Patienten auch mit einer Kombination der Verfahrenserzeugnisse mit Insulin behandeln.

Dabei wird eine Einsparung an Insulin und eine Verbesserung der Stoffwechsellage erzielt.

Die Einstellung der Patienten muss in diesen Fällen unter besonders sellarfer Uberwachung erfolgen, da durch die Addition der Wirkung die erhöhte Gefahr eines Insulin-Schocks besteht.

Die Dosierung der Verfahrenserzeugnisse kann nach folgenden Riehtlinien vorgenom- men werden, wobei als Beispiel der N- (4- Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (n-butyl)-harnstoff zttgrunde gelegt wurde. Zur rasehen Errei chnn ; eines geniigend hohen Blutzuckerspiegels werden unter sorgfältiger Stoffweehsel- kontrolle am ersten Tag 2 bis 3 g dieser Verbindung gegeben. Die Dosis wird am zweiten Tag auf 1, 5 bis 2 g reduziert. An den folgenden Tagen werden jeweils 1 bis 1, 5 g verabreieht.

Im Einzelfall kann unter Kontrolle des Blut- und Harnzuckers die Dosis noeh weiter reduziert bzw. gänzlich abgebaut werden. Wegen der langanhaltenden Wirkung des Präparates kann die Tagesdosis auf einmal gegeben werden. Höhere Dosen bewirken im allgemeinen keine Wirkungssteigerung.

Die Verfahrenserzeugnisse zeichnen sich im allgemeinen durch eine ausserordentlich gute Verträglichkeit aus. Ihre akute Toxizität (geprüft an der Maus oder Ratte) beträgt- wie aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich ist-bei peroraler Verabreichung zwischen einem und mehreren g/kg unter Zugrundelegung der LD50 :
Tabelle III LDso bei der Maus bei
Substanz peroraler Applikation in g/kg Körpergewicht N-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-N-isobutyl-harnstoff 4, 5 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff 2, 5 g (Ratte 4 g ;

N- (4-Methyl-benzolsufonyl)-N'-isobutyl-harnstoff 4 g N- fonyl)-N-tert.-butyl-harnstoff 6 g N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-propyl-harnstoff 5 g N- (4-VTethyl-benzolsulfonyl)-N'-hexyl-harnstoff 6 g N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff 4, 8 g N- (4-n-Propyl-benzolsulfonty l)-N'-n-butyl-harnstoff 4, 5 g N- (4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff 5 g
Versuche mit durch S35 markiertem N- (4 lIethyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff haben aezeigt, dass die Aufnahme der Verbin dungen aus dem Magen-Darm-Kanal in das Blut sehr raseh erfolgt.

Auch die Aussehei- dung in den Harn erfolgt verhältnismässig sehnell und praktiseh quantitativ. Eine Anreicherung in einzelnen Organen findet nicht in naehweisbarem Masse statt. Darauf kann die gute Verträglichkeit der Verbindungen zurückgeführt werden. Eingehende pharmako logisehe Untersuchungen speziell hinsiehtlieh des Muskel-und Leberglykogens haben gezeigt, dass die Blutzuckersenkung der Verfahrenserzeugnisse nieht das Symptom einer toxischen Wirkung ist. Dabei ist auch die Verträgliehkeit im Dauerversuch, wie an Tieren durch Applikation von 100 mgkg täglich von beispielsweise N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff über mehrere Monate bewiesen werden konnte, sehr gross.

Bei umfangreichen klinischen Versuchen mit zahlreichen Patienten wurde die gute Verträglichkeit der in Frage stehenden Verbindungen, beispielsweise des N- (4-Methyl- benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoffes sowie des N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl- harnstoffes, bestätigt.

Gegenüber ähnlich gebauten Verbindungen der Sulfanilylreihe zeichnen sieh die oben erwähnten Verbindungen einerseits dadurch aus, dass sie gegen äussere oxydierende Einflüsse, wie Luftsauerstoff, beständiger sind, was hinsichtlich ihrer Haltbarkeit und Hand habung von Vorteil ist. Von besonderer Be deutung ist weiterhin, dass sie im Gegensatz sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff. Schmelzpunkt 160 bis 161 C. An Stelle von 2-Methyl-benzol- sulfonamid kann man auch andere durch niedrigmolekulare Alkyl-oder Alkoxyreste substituierte Benzolsulfamide als Ausgangs- stoffe benutzen.

Das Natriumsalz des N- Iethyl-benzol- sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoffes sehmilzt bei 130 bis 133 C. Beim Abkühlen seiner 20 %igen wässrigen Lösung kristallisiert das Natrumsalz des N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n- butyl-harnstoffes als Tetrahydrat aus. Sehmelzpunkt 41 bis 43 C.

Beispiel 2
N-Benzolsulfonyl-N'-n-butyl-harnstoff.

63 g Benzolsulfonamid, 120 g fein gemah- lenes Kaliumearbonat und 600 emS trockenes Aeeton werden bei 56 C eine Stunde lang verrührt. Dann lässt man unter Rückfluss und unter Rühren 40 g n-Butylisocyanat langsam zutropfen. Man erhitzt noch 6 Stunden auf 50 bis 55 C, dampft das Aeeton völlig ab, löst den Rüekstand in Wasser, behandelt mit Tierkohle und säuert mit verdünnter Salzsäure an.

Der schon sehr rein anfallende Sul fonylharnstoff wurde in der äquivalenten Menge verdünnten Ammoniaks (etwa 1 : 20) gelöst, nochmals mit Tierkohle behandelt und mit verdünnter Salzsäure gefällt. Man erhält so N-Benzolsulfonyl-N'-n-butyl-harnstoff in analysenreiner Form und in einer Ausbeute von 70 bis 800/o der Theorie. Schmelzpunkt 129 bis 131 C.

In analoger Weise erhält man aus Benzolsulfonamid und Isobutylisocyanat den N-Ben zolsulfonyl-N'-isobutyl-harnstoff vom Schmelz- punkt 132 bis 133 C.

Beispiel 3
N-(4-Äthyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl harnstoff
56 g 4-Äthyl-benzolsulfamid vom Schmelz- punkt 110 C werden in 100 em3 Aeeton suspendiert und mit 200 emS einer wässrigen Natronlauge, die 12 g Natriumhydroxyd enthält, in Losung gebracht. Man tropft nun zu den Sulfanilylverbindungen im Organismus nicht bakteriostatiseh wirksam sind.

Ferner zeigen die Verbindungen nicht die von Sulfonamiden bekannten Nebenwirkungen auf das Blut (Heinz-Körper), auf die Schilddrüse und die durch die Beeinflussung der Bakterienflora des Darmes bedingten Ver dauungsstörungen.

Beispiel 1
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl harnstoff
In eine Suspension von 96 g 4-Methylbenzolsulfonamid-natrium in 120 em3 trockenem Nitrobenzol werden unter Rühren bei Zimmertemperatur 50 g n-Butylisocyanat eingetragen und anschliessend noch 7 Stunden auf 100 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung, die einen dicken Brei darstellt, mit Methylenchlorid oder Essigester verdünnt und das Natriumsalz des gebildeten Sulfonylharnstoffes abgeschleudert. Der von organischen Losungsmitteln befreite kristallisierte Schleuderrückstand wird in 500 bis 600 cm3 Wasser von 50 C gelöst und mit Tierkohle entfärbt.

Der durch Ansäuern mit verdünnter Salzsäure ausgefällte Niedersehlag wird in der äquivalenten Menge verdünnten Ammoniaks (etwa 1 : 20) gelöst, noehmals mit Tierkohle behandelt und wieder mit verdünnter Salzsäure gefällt. Man erhält auf diese Weise N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl- harnstoff in analysenreiner Form in einer Ausbeute von 70 bis 80 /o der Theorie.

Schmelzpunkt 125 bis 127 C (Zers.).

Durch Umsetzung von andern 4-Alky]benzolsulfonamiden bzw. ihrer Alkalisalze, z. B. von 4-Äthyl-, 4-n-Propyl-, 4-Isopropyl- und 4-n-Butyl-benzolsulfonamid-natrium oder von 4-Alkoxybenzolsulfonamiden, wie 4-Äthoxybenzolsulfonamid, mit n-Butylisoeyanat erhält man in gleicher Weise die Analogen des N- (4 Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoffes.

Die Ausbeuten und Eigenschaften dieser Verbindung sind ähnlieh.

Durch Umsetzung von 2-Methyl-benzolsulfonamid mit n-Butylisoeyanat erhält man bei analoger Arbeitsweise N- (2-Methyl-benzol- Aceton werden bei 50 bis 60 C eine Stunde lang verrührt. Dann lässt man unter Rückfluss und unter Rühren 40 g n-Butylisocyanat langsam zutropfen, erhitzt das Reaktionsge- misch anschliessend noch sechs Stunden auf 50 bis 55 C und dampft das Aceton völlig ab.

Den verbleibenden Rüekstand löst man in Wasser, behandelt mit Tierkohle und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Der anfänglich nur halbfest ausfallende Sulfonylharnstoff wird bei mehrstündigem Stehen bei 0 C kristallin. Er wird abgesaugt, aus verdünntem Ammoniak umgefällt und schliesslich aus 30 /oigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 70 bis 75 /o der Theorie ; Schmelzpunkt 118 bis 119 C.

In analoger Weise erhält man den N- (4- Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harn- stoff vom Schmelzpunkt 181 bis 183 C (nach Umkristallisieren aus Methanol).

Beispiel 6
N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl harnstoff
38 g 4-Methoxy-benzolsulfamid, 60 g fein gemahlenes Kaliumcarbonat und 400 cm3 Aceton werden bei 50 bis 55 C eine Stunde lang verrührt. Dann lässt man unter Rückfluss und unter Rühren 22 g Isobutylisocyanat langsam zutropfen. Man erhitzt noch vier Stunden auf 50 C, dampft das Aceton völlig ab, löst den Rüekstand in Wasser, behandelt mit Tierkohle und säuert mit 2n-Salzsäure an.

Der ausgefallene Sulfonylharnstoff wird in verdünntem Ammoniak (1 : 25) aufgenommen, nochmals mit Tierkohle behandelt und mit verdünnter Salzsäure wieder gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus 400 em3 50 %igem Äthanol erhält man den N- (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff in einer Ausbeute von 50 g (87 der Theorie). Schmelz- punkt 141 bis 142 C.

Beispiel 7
N-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl harnstoff
85, 5 g 3-Methyl-benzolsulfonamid werden in 167 em3 Aceton suspendiert und mit 333 em3 unter Rühren 33 g n-Butylisoeyanat bei etwa 10 C unter Kühlung zu und rührt, nachdem alles Isocyanat zugegeben ist, noch eine Stunde nach. Nach dem Verdünnen mit Wasser wird von wenig Ungelöstem abgesaugt, das klare Filtrat durch eine Kohleschicht gesaugt und unter Rühren 2n-Salzsäure langsam bis pg 3 angesäuert. Der anfänglieh zum Teil nur halbfest ausfallende Niederschlag wird bald kristallin.

Man saugt ab, wäscht das Rohprodukt gut mit Wasser, nimmt es in verdünntem Ammoniak (1 : 25) auf, behandelt mit Tierkohle und säuert unter Rühren wieder mit 2n-Salzsäure an. Der ausfallende und rein weisse Sulfonylharnstoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 70 /oigem Athanol umkristallisiert. Man erhält so in guter Aus- beute den N-(4-Äthyl-benzolsulfonyl)-N'-butylharnstoff vom Schmelzpunkt 100 bis 102 C.

In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 4-Athylbenzolsulfamid vom Schmelzpunkt 110 C, in Form seines Natriumsalzes, mit Isobutylisocyanat den N- (4-Äthyl- benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 44 bis 146 C.

Beispiel 4
N-(4-n-Propyl-benzolsulfonyl-N'-n-butyl harnstoff
Durch Umsetzung von 4-n-Propyl-benzol- sulfamid vom Schmelzpunkt 108 bis 110 C in Form seines Natriumsalzes mit n-Butyliso- eyanat in 30 folgern Aceton erhält man entsprechend der in Beispiel 3 angegebenen Ar beitsweise den N- (4-n-Propyl-benzolsulfonyl)- N'-n-butyl-harnstoff in guter Ausbeute vom Schmelzpunkt 104 bis 105 C.

In analoger Weise erhält man aus dem Natriumsalz des 4-Isopropyl-benzolsulfamids mit n-Butylisocyanat den N- (4-Isopropyl- benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 135 bis 137 C.

Beispiel 5
N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl harnstoff
72 g 4-Methoxy-benzolsulfamid, 120 g fein gemahlenes Kaliumearbonat und 800 em3 suspendiert und mit 105 cm 2n-Natronlauge in Losung gebraeht. Man tropft nun unter Rühren 32 g Cyclohexyl-isocyanat innerhalb von 30 Minuten bei etwa 10 C zu und rührt, nachdem alles Isocyanat zugegeben ist, noch 21/2 Stunden nach. Die Reaktionsmischung wird mit 2 Liter Wasser verdünnt und mit 2n-HCl angesäuert. Den erhaltenen Niedersehlag saugt man ab und extrahiert ihn zweimal mit je 21/2 Liter verdünntem Ammoniak (1 : 75).

Die ammoniakalisehen Auszüge werden vereinigt, filtriert und mit 2n-Salzsäure angesäuert. Der ausgefällte rohe Sulfonylharnstoff wird zur weiteren Reinigung in 3 Liter verdünntem Ammoniak (1 : 75) aufgenommen, von wenig Ungelöstem abfiltriert, mit Tierkohle behandelt, wieder filtriert und mit 2n-Salzsäure angesäuert. Das erhaltene weisse Kristallisat wird aus 800 em. 50%igem Äthanol umkristallisiert, wobei man den N- (4- Äthyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff in guter Ausbeute erhält. Schmelzpunkt 159 bis 160, 5 C.

Beispiel 10
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isoamyl harnstoff
51 g 4-Methyl-benzolsulfamid, 90 g fein gemahlenes Kaliumearbonat und 560 ems Aceton werden bei 50 bis 60 C eine Stunde lang verrührt. Dann lässt man unter Rüek- fluss und unter Rühren 37 g Isoamylisoeyanat langsam zutropfen, erhitzt das Reakt-ionsgemisch anschliessend noch sechs Stunden auf 50 bis 55 C und dampft das Aceton völlig ab.

Den verbleibenden Rüekstand löst man in Wasser und säuert naeh Behandeln mit Tierkohle mit verdünnter Salzsäure an. Der aus gefallene N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-iso- amyl-harnstoff wird abgesaugt, aus verdünntem Ammoniak und aus verdünnter Salzsäure umgefällt und aus 1, 2 1 50 %igem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 60 g (70"/o der Theorie), Schmelzpunkt 142 bis 144 C.

Der in analoger Weise dargestellte N- (4 Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-amyl-harnstoff schmilzt bei 103 bis 105 C. einer wässrigen Natronlauge (enthaltend 20 g Ntznatron) versetzt. Man tropft bei 10 C, unbeschadet einer evtl. Kristallisation von Natriumsalz des Toluolsulfonamids, 50 g Iso butylisoeyanat langsam zu. Nachdem man 1 bis 2 Stunden naehgerührt hat, filtriert man unter Verwendung von Tierkohle und säuert das Filtrat unter Rühren mit verdünnter Salzsäure an. Man erhält in guter Ausbeute ein Kristallisat von N- (3-Methyl-benzolsulfonyl)- N'-isobutyl-harnstoff, der zur Reinigung in 11 verdünntem Ammoniak (1 : 20) gelöst und mit Salzsäure wieder ausgefällt wird.

Das so erhaltene Produkt wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert und schmilzt bei 105 bis 106 C.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 3-Methyl-benzol-sulfonamid einerseits und von n-Butylisocyanat anderseits den N- (3-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff vom Schmelzpunkt 108 bis 109 C.

Beispiel 8
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl harnstoff
17, 1 g p-Toluolsulfonamid sowie 30 g fein gemahlenes Kaliumearbonat werden in 250 em3 trockenem Aceton suspendiert und eine Stunde unter Rückfluss gut verrührt. In das Reak tionsgemisch werden unter Rühren 12, 5 g Cyclohexylisocyanat langsam eingetropft.

NTaeh sechsstündigem Kochen unter Rüekfluss wird das Aceton abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelost. Vom Ungelösten wird abgesaugt und das Filtrat vorsichtig mit Salzsaure angesäuert. Der schon sehr rein in guter Ausbeute ausgefallene N- (4-Metliyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff wird aus verdünntem Ammoniak umgefällt und schliess- lieh aus einem Gemisch von Äthylalkohol und Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt 170 C.

Beispiel 9
N-(4-Äthyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl . harnstoff
40 g 4-Äthyl-benzolsulfamid vom Schmelz- punkt 110 C werden in 150 em3 Aceton
Beispiel 11
N- (2,4-Dimethyl-benzolsulfonyl)-N' cyclohexyl-harnstoff 29, 5 g 2, 4-Dimethyl-benzolsulfonamid wer en in 60 em3 Aeeton suspendiert und die Suspension mit einer aus 7 g NaOH und 120 em3 Wasser bereiteten Natronlauge versetzt. Bei etwa 15 C lässt man unter Rühren zu dieser Lösung des Natriumsalzes von 2, 4 Dimethyl-benzol-sulfonamid 21, 6 g Cyelohexyl- isocyanat, unbeschadet einer vorübergehenden Ausfällung, zutropfen.

Man filtriert von geringen Ausscheidungen ab, klärt das Filtrat mit Tierkohle und säuert unter Rühren mit verdünnter Salzsäure an. Man erhält eine kristalline Fällung, die man absaugt, in 600 CM3 verdünntem Ammoniak (I Volumenteil konzentriertes Ammoniak auf 20 Volumen- teile Wasser) aufnimmt und von ungelösten Bestandteilen abfiltriert. Durch Ansäuern des Filtrates mit verdünnter Salzsäure erhält man in guter Ausbeute den N- (2, 4-Dimethyl-benzol sulfonyl)-N'-eyclohexyl-harnstoff, der abgesaugt und aus ithanol umkristallisiert wird.

Die Substanz schmilzt bei 183 bis 185 C.

Beispiel 1
N-(3,4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-N' isobutyl-harnstoff
27 g 3,4-Dimethoxy-benzolsulfonamid werden in 41 cm3 Aceton suspendiert und mit 82 em3 Natronlauge, die 5 g NaOH enthält, zur Lösung gebraeht. Man lässt bei etwa 15 C 12,4 g Isobutylisocyanat langsam zutropfen, rührt das Reaktionsgemiseh 30 Minuten nach, filtriert von geringen Ausscheidungen ab und säuert unter Rühren langsam mit verdünnter Salzsäure an. Man erhält einen Niederschlag, der durch Lösen in verdünntem Ammoniak und dann durch Ansäuern mit Salzsäure entsprechend der in Beispiel 11 angegebenen Vorschrift gereinigt wird.

Der in guter Aus- beute erhaltene N- (3, 4-Dimethoxy-benzolsulfo- nyl)-N'-isobutyl-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 196 C.

In analoger Weise erhält man durch Umsetzen von 3, 4-Dimethoxy-benzolsulfonamid mit n-Hexyl-isoeyanat den N- (3, 4-Dimethoxy benzolsulfonyl)-N'-n-hexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 176 bis 177 C.

Beispiel 13
V (3-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-n-hexyl harnstoff
14 4 g 3-Methoxy-benzolsulfonamid werden in 25 em3 Aceton suspendiert und mit 50 em3 einer verdünnten Natronlauge (mit einem Gehalt von 3 g Ätznatron) übergossen. An schlie#end werden bei 10 C unter Rühren 9, 5 g n-Hexylisocyanat langsam zugetropft.

Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde nachgerührt. Nach Filtrieren wird mit verdünnter Salzsäure der N- (3-Methoxy-benzolsulfonyl) N'-n-hexyl-harnstoff ausgefällt. Der in guter Ausbeute erhaltene Harnstoff wird zweeks Reinigung in Äther gelost, mit Kohle filtriert und durch Abdampfen des Äthers zum Auskristallisieren gebracht. Das Kristallisat wird in verdünntem Ammoniak (1 : 20) aufgenommen, filtriert und mit Eisessig gefällt. Naeh dem Umlösen aus Isopropanol schmilzt der Harnstoff bei 111 bis 112 C. Ausbeute 8 g.

Beispiel 14
N-(3-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl harnstoff
11 g m-Methoxy-benzol-sulfonamid werden. in 25 em3 Aceton suspendiert und mit 45 em3 einer verdünnten Natronlauge (mit einem Gehalt von 2, 3 g Ätznatron) übergossen, wobei Losung eintritt. Anschlie#en werden bei 10 C 7, 3 g Cyclohexylisocyanat langsam zugetropft.

Zur quantitativen Umsetzung rührt man eine Stunde nach. Man filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der aus gefallene N- (3-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'- eyelohexyl-harnstoff wird abgesaugt und nach dem Trocknen aus Di-isopropyläther umge lost. Schmelzpunkt 140 bis 142 C.

Beispiel 15
N-Benzolsulfonyl-N'-cyclohexyl-harnstoff
39, 2 g Benzolsulfamid werden in 84 em3 Aceton suspendiert. Man versetzt die Suspension mit 168 em3 Natronlauge mit einem Gehalt von 10 g Ätznatron und tropft in die setzt. Man rührt 30 Minuten nach, klärt mit Kohle und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Der erst schmierig ausfallende N- (3- Methyl-benzolsulfonyl)-N'hexyl-harnstoff kristallisiert langsam durch. Man saugt ab, lost zur Reinigung unter gelindem Erwärmen in verdünntem Ammoniak, filtriert und fällt den N- (3-Methyl-benzolsu] fonyl)-n'-hexyl-harnstoff durch Ansäuern mit Essigsäure wieder aus.

Der rohe Harnstoff wird aus Essigester umkristallisiert. Er schmilzt bei 83 bis 85 .

Beispiel 18
N-(3-Isopropyl-benzolsulfonyl)-N'-hexyl harnstoff
4 g Aminocumol werden durch Erhitzen mit Schwefelsäure in 1,2-Dichlorbenzol sulfuriert. Die erhaltene Aminosulfonsäure wird diazotiert und das Diazoniumsalz mit Hilfe von unterphosphoriger Säure zur 3-Isopropvl- benzolsulfonsäure entamidiert. Das Natrumsalz dieser Verbindung gibt mit Phosphor pentaehlorid das 3-Isopropyl-benzolsulfon- säureehlorid, das mit Ammoniak zum 3-Iso propyl-benzolsulfamid vom Schmelzpunkt 74 bis 75 umgesetzt wird.

19, 9 g 3-Isopropyl-benzolsulfamid werden in 40 cm3 Aceton gelöst und mit 80 cm3 einer wä#rigen Natronlauge, die 4 g Ätznatron enthält, zersetzt. In die erhaltene klare Losung tropft man unter Rühren 12, 7 g n-Hexyliso- cvanat und rührt anschliessend noch 30 Minuten naeh. Die Lösung wird mit Tierkohle geklärt und mit Salzsäure angesäuert. Man erhält eine kristalline Fällung von N- (3-Iso- propyl-benzolsulfonyl)-N'-hexyl-harnstoff, die abgesaugt und aus Essigester umkristallisiert wird. Der Schmelzpunkt des in guter Aus- beute erhaltenen Harnstoffes liegt bei 110 bis 111 .

Beispiel 19
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl harnstoff
17, 1 g p-Toluolsulfonsäureamid werden mit 10 g Isobutylisocyana eine Stunde auf 100 und eine Stunde auf 120 erhitzt. Nach dem Erkalten versetzt man die erhaltene Schmelze mit etwa 1 /oigem Ammoniak, fil- erhaltene klare Lösung bei etwa 10 31g Oyelohexylisoeyanat langsam ein. Naehdem die Reaktionslösung noch eine Stunde naeh- gerührt wurde, filtriert man und fällt mit verdünnter Salzsäure den rohen N-Benzolsulfonyl-N'-cyclohexyl-harnstoff aus. Nach h Stehen über Nacht wird der Harnstoff abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und aus Methanol umkristallisiert.

Man erhält in guter Ausbeute den reinen N-Benzolsulfonyl-N' cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 190 bis 192 .

In analoger Weise erhält man aus 42, 7 g m-Toluolsulfamid und Cyelohexylisoeyanat den N- (3-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-eyelo- hexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 141 bis 142 .

Beispiel 16
N-(m-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-n-hexyl harnstoff
14 g m-Methoxy-benzolsulfamid werden in 25 ems Aceton suspendiert, mit 50 em3 einer verdünnten Natronlauge mit einem Gehalt von 3 g Ätznatron übergossen. Anschliessend werden bei 10 unter Rühren 9, 5 g n-Eexyliso- eyanat langsam zugetropft. Das Reaktions- gemiseh wird eine Stunde naehgerührt. Nach Filtrieren wird mit verdünnter Salzsäure der N- (m-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-n-hexyl- harnstoff ausgefällt. Der in guter Ausbeute erhaltene Harnstoff wird zweeks Reinigung in Äther gelost, mit Kohle filtriert und durch Abdampfen des Äthers zum Auskristallisieren gebracht.

Das Kristallisat wird in verdiinn- tem Ammoniak (1 : 20) aufgenommen, filtriert und mit Eisessig gefällt. Nach dem Umlosen aus Isopropanol sehmilzt der Harnstoff bei 111 bis 112 . ausbeute 8 g.

BeispieZ 17 N-(3-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-hexyl-harnstoff
17, 1 g 3-Methyl-benzolsulfonamid werden in 35 em3 Aceton suspendiert und unter Rühren mit 70 em3 einer verdünnten Natronlauge, die 4 g Ätznatron enthält, versetzt. Die klare Lösung wird auf 10 bis 15 abgekühlt und tropfenweise mit 12, 7 g n-Hexylisoeyanat ver und die Suspension drei Stunden unter Rück- fluss gekocht. Dann werden 16, 5 g Cyelohexyl- isocyanat bei 50 unter Rühren langsam eingetropft. Man rührt bei gleicher Temperatur nach, bis der Geruch nach Isocyanat nicht mehr wahrnehmbar ist.

Nach dem Abkühlen wird abgesaugt, der Niedersehlag in Wasser gelost, vom Ungelösten abfiltriert und die Lösung mit Kohle entfärbt. Dann fällt man den Sulfonylharnstoff durch vorsichtige Zugabe von Säuren aus, löst ihn in verdünntem Ammoniak, klärt die Lösung mit Kohle und säuert mit Essigsäure wieder an. Der in guter Ausbeute ausgefallene N- (4-Chlor-benzolsul fonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Schmelzpunkt 158 bis 159 .

Beispiel 22
N-(4-Brom-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl harnstoff
Zu einer Lösung von 47 g 4-Brom-benzol- sulfonamid in 150 emS Aceton wird eine Lösung von 8 g NaOH in 75 em3 Wasser zugegeben. Zur Reaktionsmischung lässt man unter gutem Rühren bei 20 20 g n-Butyl-isoeyanat langsam zutropfen. Nach beendetem Eintropfen wird so lange nachgerührt, bis der Geruch nach Isocyanat verschwunden ist. Ansehlie- ssend engt man das Reaktionsgemisch ein und löst den Rüekstand in Wasser. Die Lösung wird mit Kohle geklärt und mit Salzsäure angesäuert. Zur Reinigung löt man den ausgefallenen Sulfonylharnstoff in verdünntem Ammoniak, klärt die Lösung mit Kohle und säuert mit Essigsäure wieder an.

Der in guter Ausbeute erhaltene N- (4-Brom-benzolsulfonyl)- N'-n-butyl-harnstoff wird nach dem Absaugen und Waschen mit Wasser aus verdünntem Äthylalkohol umkristallisiert. Schmelzpunkt 126 bis 127 .

Beispiel 23
N-(4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonyl)-N' CM- & M/-afKSOjf/
51 g 4-Methyl-3-ehlor-benzol-sulfonamid werden in 80 emS Aeeton suspendiert. Man versetzt die Suspension mit 150 ems Natrontriert vom ungelösten Toluolsulfonamid ab und säuert das erhaltene Filtrat mit ver dünnter Salzsäure an. Der erhaltene N- (4- Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff wird aus Methanol umgelöst und schmilzt bei 169 bis 171 .

In analoger Weise erhält man unter Verwendung von n-Butylisoeyanat den N- (4 Methy]-benzolsulfonyl)-N-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 127 bis 129 .

Beispiel 20
N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl harnstoff
95, 5 g 4-Chlorbenzolsulfonamid werden in 500 emss Aeeton suspendiert und durch Zugabe einer Losung von 20 g NaOH in 400 em3 Wasser gelost. Man kühlt die Lösung auf + 10 ab und tropft unter kräftigem Rühren 49, 5 g n -Butylisocyanat langsam zu. Das Reak- tionsgemisch wird so lange naehgerührt, bis der Gerueh nach Isoeyanat verschwunden ist.

Dann saugt man ab, destilliert etwa zwei Drittel. des Losungsmittels ab, verdünnt mit Wasser und säuert mit Essigsäure unter Rühren vorsichtig an. Die zunäehst etwas teigige Fällung wird beim Stehen in der Kälte kristallin. Der so in guter Ausbeute erhaltene N-4-Chlorbenzolsulfonvl-N'-n-butyl-harnstoff wird zur Reinigung in verdünntem Ammoniak gelost. Die Lösung wird mit Kohle geklärt und mit verdünnter Essigsäure wieder angesäuert. Man saugt den ausgefallenen N- (4- Chlor-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff ab und wäscht gut mit Wasser nach. Der Schmelz- punkt beträgt naeh dem Umkristallisieren aus verdünntem Äthylalkohol 115 bis 116 .

In analoger Weise erhält man aus 3-Chlorbenzolsulfonamid den N- (3-Chlor-benzolsul fonyl)-N'-n-butyl-harnstoff mit dem Sehmelzpunkt 111 bis 112 .

Beispiel 21
N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl harnstoff
In eine Losung von 25 g 4-Chlor-benzol- sulfonamid in 200 ems troekenem Aeeton werden 50 g gepulverte Pottasche eingetragen noch drei Stunden unter Rückfluss gekocht.

Man destilliert das Aceton unter verminder- tem Druck ab und lost den Rüekstand in verdünntem Ammoniak. Die Losung wird mit Kohle geklärt und mit Salzsäure vorsiehtig angesäuert. Der in guter Ausbeute erhaltene N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N-hexyl- (1)-harn- stoff wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert.

Schmelzpunkt 113 .

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen, blutzuckersenkend wirksamen Sulfonylharnstoffen ohne chemotherapeutische Eigensehaften der Formel R-SO2-NH-CO-NH-R1, worin R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet und R, für einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis acht Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der Formel R-SO2-NH2 mit Isocyanaten der Formel R1-NCO umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren naeh Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet-, worin R einen unsubstituierten Phenylrest bedeutet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch einen Alkylrest mit höehstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Pheyl- rest bedeutet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeiehnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen p-Methyl-phenyl-Rest bedeutet.

4. Verfahren naeh Patentansprueh, dadurch gekennzeiehnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch zwei Alkylreste mit je höehstens lauge, die 10 g NaOH enthalt, und tropft unter Rühren 25 g n-Butylisocyanat zu, wobei man die Temperatur auf etwa 10 hält. Die Reaktionslösung wird mit Kohle geklärt, filtriert und mit verdünnter Essigsäure angesäurt. Man erhält in guter Ausbeute eine kristalline Fällung von N- (4-Methyl-3-ehlorbenzolsulfonyl)-N'-(n-butyl)-harnstoff, die aus verdünntem Äthanol oder aus Isopropylalkohol umkristallisiert wird. Die Substanz schmilzt bei 145 bis 146 .

In analoger Weise erhält man aus 103 g 2-Methyl-6-chlorbenzolsulfonamid in 165 cm3 Aeeton und 330 cm3 Natronlauge (enthaltend 20 g NaOH) durch Umsetzung mit 50 g n-Butyl-isocyanat den N- (2-Methyl-6-chlor- benzolsulfonyl)-N'- (n-butyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 154 bis 155 .

Beispiel 24 N- (3, 4-Dichlor-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl harnstoff 67, 8 g 3, 4-Diehlor-benzolsulfonamid (Schmelz- punkt 136 bis 138 ) werden in 100 ml Aeeton suspendiert und durch Zugabe von 12 g Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser in Lösung gebracht. Unter Rühren tropft man dann 30 g Butylisocyanat bei 10 bis 20 zu und rührt eine Stunde bei Zimmertemperatur nach. Die Lösung wird mit Kohle geklärt und mit Salzsäure versetzt. Es fällt eine zähe Masse aus, die nach einiger Zeit durchkristallisiert ist.

Man saugt die Substanz ab, löst sie in 1 1 warmem 1 /oigem Ammoniak, filtriert warm und fällt aus der klaren Lösung den N- (3, 4 Diehlor-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff durch Zugabe von verdünnter Salzsäure aus.

Die Substanz hat nach Umkristallisieren aus verdünntem Äthanol den Schmelzpunkt 140 bis 141 .

Beispiel 25 N- (4-Chlor-benzolsulf onyl)-N'-hexyl- (1)- harnstoff Zu einer Mischung von 25 g 4-Chlorbenzolsulfonamid und 50 g gepulverter Pottasche in 200 ml Aeeton werden unter Riih- ren bei 40 18 g Hexylisocyanat langsam zugetropft und das Reaktionsgemisch anschliessend 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenyl- rest bedeutet.

5. Verfahren nach Patentansprueh, dadureh gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch einen Alkoxyrest mit höehstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenyl- rest bedeutet.

6. Verfahren nach Patentansprueh, dadurch gekennzeiehnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen p-AIethoxy-phenyl-Rest bedeutet.

7. Verfahren nach Patentansprueh, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch zwei Alkoxyreste mit je höehstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

8. Verfahren naeh Patentansprueh, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch einen Alkylrest und einen Alkoxyrest mit je höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch ein Halogenatom substituierten Phenylrest bedeutet.

10. Verfahren nach Patentanspruch, da dureh gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen p-Chlor-phenylrest bedeutet.

11. Verfahren nach Patentansprueh, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch zwei Halogenatome substituierten Phenylrest bedeutet.

12. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch ein Halogenatom und einen Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

13. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen durch ein Halogenatom und einen Alkoxyrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

14. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Sulfon- amide in Form ihrer Alkalisalze verwendet.

15. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeiehnet, dass man die Komponenten in Abwesenheit eines Lösungsmittels erhitzt.

16. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Aceton als Lösungsmittel durchführt.

17. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Sulfonylharnstoffe nachträglich mit Hilfe von Basen in die entsprechenden Salze überführt.

18. Verfahren nach Unteranspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man die Salzbildung mit Hilfe von anorganischen Basen vornimmt.

19. Verfahren nach Unteranspruch 17, dadurch gekennzeiehnet, dass man die Salzbildung mit Hilfe von organischen Basen vornimmt.