CH333735A

CH333735A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Info

Publication number: CH333735A
Authority: CH
Inventors: Heinrich Dr Ruschig; Walter Dr Aumueller; Gerhard Dr Korger; Hans Dr Wagner; Joseph Dr Scholz; Alfred Dr Baender
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1929-12-05
Filing date: 1956-03-27
Publication date: 1958-10-31

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Es ist aus der Literatur bekannt, dass einzelne Verbindungen aus der Korperklasse der Aminobenzolsulfonsäureamide in der Lage sind, den Blutzuckerwert von Versuchstieren, zum Beispiel von Hunden, zu senken. So führt zum Beispiel p-Amino-benzol-sulfamidoisopropyl-thiodiazol eine mässige Senkung des Blutzuckerwertes bei Hunden für 4 bis 6 Stunden herbei [vgl. Jean la Barre und Jean Reuse, Arch. neerland. physiol. 28 (1947), Seite 475].

Weiterhin sind einzelne Vertreter von Benzolsulfonylharnstoffen bekannt, wie N Benzol-sulfonyl-harnstoff, N-Benzol-sulfonyl N'-phenyl-harnstoff, N-Benzol-sulfonyl-N', N' diäthyl-harnstoff, N-p-Toluol-sulfonyl-harn- stoff. N-p-Toluol-sulfonyl-N'-phenyl-harnstoff (vgl. Chem. Rev., Bd. 50, Seite 28/29). Technische Bedeutung haben diese Stoffe bisher nicht erlangt. Weitere Produkte aus der Reihe der Sulfonylharnstoffe sind aus der amerikanischen Patentschrift Nr. 23902158 und der französischen Patentschrift Nr. 993465 bekannt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuekersenkend wirksamen Benzolsulfonylharnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel R-S02-NH-CO-NH-Ri, worin R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und Ri einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Sulfonylthioharn- stoffe der Formel
EMI1.1
mit den Schwefel durch Sauerstoff ersetzenden Mitteln behandelt. Die erhaltenen Verbindungen können mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in entsprechende Salze überführt werden.

Als den Sauerstoff durch Schwefel ersetzende Mittel kann man zum Beispiel Sehwermetalloxyde in Gegenwart von Lösungsmitteln oder mit Vorteil auch entsprechende Metallsalze verwenden. Beispielsweise kann man Blei-, Kup- fer-oder Silbersalze heranziehen. Ferner kön- nen auch Oxydationsmittel, wie beispielsweise Natriumperoxyd oder salpetrige SÏure, verwendet werden.

Im einzelnen können für R beispielsweise folgende Reste stehen : Phenyl, Methyl-phenyl, insbesondere p-Methyl-phenyl, Äthyl-phenyl, Propyl-phenyl, Butyl-phenyl, Pentyl-phenyl, Hexyl-phenyl, Methoxy-phenyl, ithoxy-phe- nyl, Chlor-phenyl und Brom-phenyl. Die Substituenten können sowohl gradkettig als auch verzweigt sein ; neben der p-Stellung kann der Substituent auch an andern Stellen, insbesondere in der m-Stellung, des Phenylrestes gebunden sein. Weiterhin kann der Phenylrest auch disubstituiert sein, so dass auch Dialkyl-, Dialkoxy, Alkyl-alkoxy-, Halogen-alkyl-, Halogen-alkoxy-und Dihalogen-phenyl-reste in Betracht kommen.

Die Substituenten kön- nen sieh dabei in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden.

Ri kann beispielsweise folgende Bedeutung besitzen : Äthyl, Propyl, Allyl, Butyl, Butenyl, Pentyl, Hexyl, Cyclohexyl, Hexahydrobenzyl. Auch hier können die Reste, soweit sie aliphatischer Natur sind, sowohl gradkettig all auch verzweigt sein.

Als Alkylreste, die ein-oder zweimal als Substituenten im Phenylrest, gegebenenfalls über eine Sauerstoffbindung auftreten k¯nnen, kommen vorzugsweise Reste mit niedrigem Molekulargewicht in Betracht. Mit besonderem Vorteil verwendet man Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Man kann jedoch auch Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen heranziehen. Bei höheren Resten würde die Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse im allgemeinen stark zurückgehen.

Als Benzolsulfonylkomponenten seien beispielsweise naehstehende Reste genannt : Ben zolsulfonyl-, 4-Methyl-benzol-sulfonyl-, 4 Äthyl-benzol-sulfonyl-, 4-n-Propyl-benzol-sul- fonyl-, 4-Isopropyl-benzol-sulfonyl-, 4-n-Bu- tyl-benzol-sulfonyl-, 4-Isobutyl-benzol-sul- fonyl-, 4-Methoxy-benzol-sulfonyl-, 4-¯thoxy benzol-sulfonylrest. Anstelle solcher Verbin- dungen, die im Benzolkern in 4-Stellung substituiert sind, können auch die entsprechen- den, in 2-oder insbesondere in 3-Stellung substituierten Verbindungen eingesetzt werden. kommen in Betracht :

Halogenbenzolsulfonylverbindungen, wobei sich die Halogenatome in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden können, sowie beispielsweise auch Methyl-chlor- und Methoxy chlor-benzolsulfonylverbindungen. Ebenso können beispielsweise Dimethylbenzolsulfonyl-, Dimethoxybenzolsulfonyl-, Methoxy-methyl benzol-sulfonylverbindungen und Dihalogen- benzolsulfonvlverbindungen als Ausgangsstoffe verwendet werden.

Die an das Stickstoffatom gebundenen aliphatischen bzw. cycloaliphatisehen Kohlenwasserstoffreste gesättigten oder ungesättig- ten Charakters sollen vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Auch hier k¯nnen jedoch Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen verwendet werden. Bei Resten mit mehr als 8 Kohlenstoffatomen würde die Wirksamkeit im allgemeinen ebenfalls zuruckgehen. Im einzelnen kommen beispielsweise in Frage : Alkylreste : Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, see.-Butyl-, tert.

Butyl-, Pentyl- (l)-, Pentyl- (2)-, Pentyl- (3)-, 3-Methyl-butyl-(1)-, 2-Methyl-butyl-(1)-, 2, 2 Dimethyl-propyl- (1)-, 3-Methyl-butyl- (2)-, Hexylreste, wie Hexyl-(1) und 2-Methvl- pentyl- (l.)-, Heptylreste, wie Heptyl- (1)-, Heptyl- (4)-, Octylreste, wie der OctS'1- (1)- rest ; Alkenylreste : Allyl- und Crotylreste ; Cycloalkylreste : Cyclohexyl-und Cyelopentvl- reste ; Cycloalkylalkylreste : Cyclohexylmethyl- und Cyelohexyläthylreste.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Thioharnstoffe können beispielsweise durch Umsetzung entspreehender Sulfonamidalkali- salze mit entspreehenden Thioverbindungen, wie n-Butyl-senfol, hergestellt werden.

Die Verfahrenserzeugnisse bewirken, wie in Versuchen an Tieren und in klinisehen Versuchen nachgewiesen worden ist, eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Ammoniak, alkalisehe Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder-bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen.

Die Verbindungen sollen u. a. zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuckerharnruhr Verwendung finden.

Im Tierversuch lässt sich die Wirkung auf den Blutzuekerspiegel, beispielsweise von Mäusen, Rattlen, Meerschweinchen, Kaninchen, Katzen und Hunden, nachweisen. Ver abreicht man beispielsweise normal gefütter- ten Kaninchen Verbindungen der beanspruch- ten Struktur in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich 400 mglkg in beispielsweise biearbonat-alkalischer Losung oder in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine raseh einsetzende Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von etwa 3 bis 4 Stunden ein Maximum (etwa 30 bis 40% des Ausgangswertes) erreicht.

Die Blutzuekerwerte kbnnen durch stiind- liche Analysen nach Hagedorn-Jensen ermittelt werden. Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuekerwerten gleichartig gehaltener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt.

Nähere Angaben über pharmakologische und klinische Daten der Verfahrenserzeugnisse sind in der Schweizer Patentschrift Nr. 331058 enthalten.

Beispiel 1
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl) - N'-n-butyl harnstoff
14, 3 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n butyl-thioharnstoff vom Schmelzpunkt 95 bis 97 (hergestellt durch Umsetzung von p-Toluol-sulfonamid-natrium mit n-Butyl- senföl in wässerigem Dioxan), 8, 2 g Silbernitrat und 300 em3 70prozentiges Aeeton werden 2A/2 Stunden im Dampfbad gekocht.

Man filtriert von dem ausgefallenen Silbersulfid ab und dampft das Aceton unter vermindertem Druck mögliehst vollständig ab.

Die verbleibende Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt und der ausgefallene halbfeste Niedersehlag durch Anreiben zur Kristallisation gebracht. Man saugt ab, löst in verdünntem Ammoniak (1 : 2 ! 5) auf, klärt mit Kohle und säuert wieder mit verdünnter Salzsäure an. Der ausgefallene Niedersehlag wird abgesaugt und nach dem Troeknen aus Essigester umkristallisiert. Man erhält in guter Ausbeute den N- (4-Metliyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelz- punkt 127 bis 129 .

Beispiel 2
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl harnstoff
28, 6 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n butyl-thioharnstoff werden in 100 em3 In Natronlauge gelöst und bei Zimmertemperatur unter Rühren portionsweise mit 7, 8 g Na triumperoxyd versetzt. Man rührt 30 Minuten nach, klärt mit Kohle und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der ausgefallene Niedersehlag wird abgesaugt, in verdünntem Ammoniak aufgenommen, nochmals filtriert und wieder mit Salzsäure angesäuert. Man saugt ab und kri stallisiert den Niedersehlag nach dem Trocknen aus Essigester um.

Man erhält in guter Ausbeute den N- (4-Methyl-benzolsulfo- nyl)-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 127 bis 129 .

Beispiel 3
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl harnstoff
28, 6 g N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-iso- butyl-thioharnstoff vom Schmelzpunkt 92 bis 93 (hergestellt dureh IJmsetzung von p Toluolsulfonamid-natrium und Isobutylsenföl in Gegenwart von wässerigem Dioxan) werden in 150 em3 Aceton gelöst und unter Rühren innerhalb von 30 Minuten mit einer Lösung von 7, 5 g Natriumnitrit in 70 em3 Wasser tropfenweise versetzt. Man tropft dann unter Kühlung innerhalb von 45 Minuten 60 em3 5n-Essigsäure zu und rührt 2 Stunden bei Zimmertemperatur nach. Durch Zugabe von 750 cm3 Wasser erhält man eine kristalline Fällung.

Diese wird abgesaugt, in verdünn- tem Ammoniak (1 : 25) gelöst, vom unge l¯sten Schwefel abfiltriert und das klare Filtrat wieder mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Essigester umkristallisiert. Man erhÏlt so den N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'isobutyl-harnstoff vom Schmelzpunkt. 169 bis 171 .

In analoger Weise erhält man durez oxydative Entschwefelung von N- (4-Methyl-ben- zolsulfonyl)-N'-n-hexyl-thioharnstoff vom Schmelzpunlkt 91 bis 92 (hergestellt aus p Toluolsulfonamidnatrium mit n-Hexylsenfol in 50prozentigem wässerigem Dioxan) den N- (4 - Methyl - benzolsulfonyl)-N'-n-hexyl-harnstoff vom Sehmelzpunkt 12D bis 122 .

In gleicher Weise erhält man durch oxy- dative Entschwefelung unter Verwendung von N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-allylthio- harnstoff den N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- allyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 141 bis 143 (aus Äthanol).

Beispiel 4
N-(4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonyl)-N'-n heryl-harnsto f f a) N- (4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonyl)-N'- n-hexyl-thioharnstoff : 20, 5 g 2-Chlor-toluol4-sulfonamid, 170'cm3 Aceton, 32 g gemah- lenes Kaliumcarbonat und 14, 3 g n-Hexyl- senföl werden zusammen 20 Stunden unter Rühren auf 55 erhitzt. Man dampft dann das Aceton im Vakuum ab, erwärmt den verbleibenden Rückstand mit etwa 1, 5 1 Wasser, saugt vom Ungelösten ab, klÏrt das Filtrat zweimal durch Erhitzen in Gegenwart von Kohle und Filtersehnitzeln und säuert die so erhaltene Losung mit Salzsäure an.

Der abgeschiedene kristallisierte Niedersehlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 450 cm3 80prozentigem Methanol umkristalli- siert. Man erhält auf diese Weise den N- (4 Methyl -3-chlor-benzolsulfonyl) - N' - n - hexylthioharnstoff vom Schmelzpunkt 96 bis 98 . b) N- (4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonyl)-N'- n-hexyl-harnstoff : 34, 8 g N- (4-Methyl-3-chlor- benzolsulfonyl)-N'-n-hexyl-thioharnstoff werden in 170 cm3 Aceton gelost und unter Rühren bei Zimmertemperatur tropfenweise mit einer Losung von 7, 5 g Natriumnitrit und 70 em3 Wasser versetzt.

Ungeachtet eines sieh abscheidenden Niedersehlages werden unter Kiihlung und unter Rühren bei etwa +3 Innentemperatur 60 em3 an-Essig- saure innerhalb einer Stunde zugetropft. Man rührt dann noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur nach, verdünnt mit etwa 2 1 Wasser und saugt den abgesehiedenen Niedersehlag ab. Dieser wird in verdünntem Ammoniak (1 : 915) aufgenommen, die Losung durch Filtration von dem bei der Reaktion entstehenden elementaren Sehwefel befreit, das ammoniakalische Filtrat mit Kohle geklärt und mit 2n-Salzsäure langsam angesäuert.

Den weissen kristallinen Niedersehlag saugt man ab, wäscht ihn mit Wasser und kristallisiert aus 80prozentigem Methanol um.

Der auf diese Weise gewonnene N-(4-Methyl 3-chlor-benzolsulfonvl)-N'-n-heyl-harnstoff schmilzt bei 90 bis 91, 5 .

Beispiel 5
N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl harnstoff 30, 6 g N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-n- butyl-thioharnstoff vom Schmelzpunkt 119 bis 121 (hergestellt durch neunstündiges Erhitzen von p-Chlor-benzolsulfonamid mit n Butylsenfol in Gegenwart von gemahlenem Kaliumearbonat und Aeeton) werden, entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorsehrift, mit 7, 5 g Natriumnitrit in aeeto- nischer Losung und in Gegenwart von 5n- Essigsäure entsehwefelt.

Nach einer analogen Aufarbeitung erhält man den N- (4-Chlor-ben zolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff, der naeh dem ITmkristallisieren aus verdünntem Xthanol den Schmelzpunkt von 115 bis 116 zeigt.

In analoger Weise kann man die Ent- schwefelung der vorstehend genannten Sulfonylthioharnstoffe auch durch Behandlung mit einer wässerigen Lösung von Silbernitrat t in Gegenwart von Aceton und in der Siedehitze bewirken. Naeh dem Abfiltrieren des bei dieser Reaktion ausfallenden Silbersulfids kann die Aufarbeitung in analoger Weise wie bei der Entschwefelung mit Natriumnitrit vorgenommen werden.

An Stelle von Natriumnitrit lassen sich auch andere Oxydationsmittel zur Entschwe- felung verwenden, beispielsweise Peroxyde.

In diesem Falle wird, ebenso wie bei der Entschwefelung mit Natriumnitrit, zweck- mässig bei Zimmertemperatur gearbeitet.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen, blutzuekersenkend wirksamen Sulfonylharn- stoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaf- ten der allgemeinen Formel R-SO2-NH-CO-NH-Rl, worin R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und Ri einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cyeloalipha- tischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekenn- zeichnet, dass man Sulfonylthioharnstoffe der Formel EMI5.1 mit den Schwefel durch Sauerstoff ersetzenden Mitteln behandelt.

CTNTERANSPRiTCHE I.. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylthioharnstoffe der genannten Formel verwendet, worin R einen unsubstituierten Phenylrest bedeutet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylthioharnstoffe der genannten Formel verwendet, worin R einen durch einen Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituier- ten Phenylrest bedeutet.

3. Verfahren nach Patentansprueh, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylthioharnstoffe der genannten Formel verwendet, worin R einen p-Methyl-phenylrest bedeutet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylthioharnstoffe der genannten Formel verwendet, worin R einen durch zwei Alkylreste mit je höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituier- ten Phenylrest bedeutet.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylthioharnstoffe der genannten Formel verwendet, worin R einen durch einen Alkoxyrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylthioharnstoffe der genannten Formel verwendet, worin R einen p-Methoxy-phenylrest bedeutet.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylthioharnstoffe der genannten Formel verwendet, worin R einen durch zwei Alkoxyreste mit je höehstens 8 Kohlenstoffatomen substi tuierten Phenylrest bedeutet.

8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylthioharnstoffe der genannten Formel verwendet, worin R einen durch einen Alkylrest und einen Alkoxyrest mit je höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylthioharnstoffe der genannten Formel verwendet, worin R einen durch ein Halogenatom substituierten Phenylrest bedeutet.

10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonyl- thioharnstoffe der genannten Formel verwendet, worin R einen p-Chlorphenylrest bedeutet.

11. Verfahren nach Patentanspruch, da dure, gekennzeichnet, dass man Sulfonylthioharnstoffe der genannten Formel verwendet, worin R einen durch zwei Halogenatome substituierten Phenylrest bedeutet.

12. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylthioharnstoffe der genannten Formel verwendet, worin R einen durch ein Halogenatom und einen Alkylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

13. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonylthioharnstoffe der genannten Formel verwendet, worin R einen durch ein Halogenatom und einen Alkoxyrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest bedeutet.

14. Verfahren nach Patentansprueh, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhal tenen Verbindungen mit Hilfe von Basen in ihre Salze überfiihrt.

15. Verfahren naeh Unteransprueh 14, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung anorganisehe Basen verwendet.

16. Verfahren nach Unteranspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung organisehe Basen verwendet.