CH335651A

CH335651A - Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen

Info

Publication number: CH335651A
Authority: CH
Inventors: Heinrich Dr Ruschig; Walter Dr Aumueller; Gerhard Dr Korger; Hans Dr Wagner; Josef Dr Scholz; Alfred Dr Baender
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1929-12-05
Filing date: 1956-03-27
Publication date: 1959-01-31

Description

Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuckersenkend wirksamen Sulfonylharnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel R-SO2-NH-CO-NH-R1, worin R einen aliphatischen bzw. cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis acht Kohlenstoffatomen und R1 einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis acht Kohlenwasserstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Sulfonamide der Formel R - SOz - NH2 mit Isocyanaten der Formel R1 - NCO umsetzt. Die erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in entsprechende Salze überführt werden.

In der angegebenen allgemeinen Formel kann R z. B. für Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Cyclohexylund Cycloalkyl-alkylreste, wie Hexahydrobenzyl, stehen. Soweit es sich dabei um aliphatische Reste handelt, können diese sowohl geradkettig als auch verzweigt sein.

R1 kann beispielsweise folgende Bedeutung besitzen: Äthyl, Propyl, Allyl, Butyl, Butenyl, Pentyl, Hexyl, Cyclohexyl, Hexahydrobenzyl. Auch hier können die Reste, soweit sie aliphatischer Natur sind, sowohl geradkettig als auch verzweigt sein.

Die Isocyanate, die für die Synthese herangezogen werden können, sollen vorzugsweise aliphatische bzw. cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste gesättigten oder ungesättigten Charakters mit 2-6 Kohlenstoffatomen enthalten. Es können auch Reste mit bis zu acht Kohlenstoffatomen verwendet werden. Bei Resten mit mehr als acht Kohlenstoffatomen würde die Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse im allgemeinen zurückgehen.

Die Reaktionsbedingungen können weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise werden die Sulfonamide der Formel R-SO2-NH2 zweckmässig in Form ihrer Alkalisalze verwendet. Die Umsetzung mit Isocyanaten kann gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Nitrobenzol oder Aceton, durchgeführt werden.

Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffen eingesetzten Sulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass die Verfahrensprodukte in verdünntem Ammoniak im Verhältnis 1 Volumenteil Ammoniak zu 20 bis zu 30 Volumenteilen Wasser aufgenommen und durch Ansäuern wieder ausgefällt werden.

Bei den nach dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendbaren Ausgangsstoffen handelt es sich vielfach um literaturbekannte Verbindungen. Beispielsweise seien genannt: Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylsulfonamide, die als Alkylreste beispielsweise Propyl-, Butyl-(l)-, Butyl-(2)-, 2-Methyl-propyl-(l)-, Pentyl-(2)-, Pentyl-(3)-, 3-Methyl-butyl-(l)-, 2-Methylbutyl-(l)-, Hexyl-(l)-, Hexyl-(2)-, 4-Methyl-pentyl-(2)-, 2-Äthyl-butyl-(l)-, Heptyl-(l)-, Heptyl-(2)-, Heptyl (4)-, 2, 4-Dimethyl-pentyl-(1)-, 2, 2,4-Dimethyl-pentyl (3)-, Octyl-(l)- und Octyl-(2)-, als Cycloalkylreste z. B.

Cyclohexyl- und Cycloheptyl- -und als Cycloalkyl alkylreste beispielsweise Cyclohexylmethyl- und Cyclohexyläthylreste tragen können.

Als Isocyanate der Formel R1 - NCO kommen beispielsweise in Betracht: Alkylisocyanate: Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-(l)-, Pentyl-(2)-, Pentyl-(3)-, 3 Methyl-butyl-(l)-, 2-Methyl-butyl-(l)-, 2,2-Dimethyl- propyl-(l)-, 3-Methyl-butyl-(2)-isocyanat, Hexylisocyanate, wie Hexyl-(l)-isocyanat, und 2-Methylpentyl-(l)-isocyanat, Heptylisocyanate, wie Heptyl-(l)isocyanat, Heptyl-(4)-isocyanat, Octylisocyanate, wie Octyl-(l)-isocyanat; Alkenylisocyanate: Allylisocyanat und Crotylisocyanat; Cycloalkylisocyanate: Cyclohexylisocyanat und Cyclopentylis ocyanat; Cycloalkyl alkylisocyanate :

Cyclohexylmethylisocyanat und Cyclo- hexyläthylisocyanat. Anstelle von Isocyanaten können auch solche Verbindungen Verwendung finden, die unter den Reaktionsbedingungen in Isocyanate übergehen, z. B. Säureazide, beispielsweise Valeriansäureazid.

Die Verfahrenserzeugnisse bewirken, wie in Versuchen an Tieren und in klinischen Versuchen nachgewiesen worden ist, eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Ammoniak, alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder -bicarb 0- nate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen. Die Verbindungen sollen u. a. zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuckerharnruhr Verwendung finden.

Im Tierversuch lässt sich die Wirkung auf den Blutzuckerspiegel, beispielsweise von Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen, Katzen und Hunden, nachweisen. Verabreicht man beispielsweise normal gefütterten Kaninchen Verbindungen der genannten Struktur in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich 400 mg/kg in beispielsweise bicarbonat-alkalischer Lösung oder in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine rasch einsetzende Senkung des Blutzuckerspiegeis, die innerhalb von etwa 3-4 Stunden ein Maximum (etwa 3040% des Ausgangswertes) erreicht.

Die Blutzuckerwerte können durch stündliche Analysen nach Hagedorn-Jensen ermittelt werden. Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuckerwerten gleichartig gehaltener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt.

Die Wirksamkeit der Verfahrensprodukte ergibt sich aus der nachstehenden Tabelle:
Tabelle I
Maximale Senkung Substanz als Natriumsalz des Blutzuckerwertes am
Kaninchen nach
400 mg/kg pro os N-Cyclohexansulfonyl-N'-n- butyl-harnstoff 40% N-Cyclohexansulfonyl-N '-cyclohexylharnstoff 30% N-Butansulfonyl-N '-n-butyl- harnstoff 33% N-Cycl ohexansulfonyl-N'-cyclo- hexyl-methyl-harnstoff 30% N- [3-Methyl-butan-(l)-sulfonyl]- N'-n-butyl-harnstoff 30% N-Cyclohexansulfonyl-N'-n-hexylharnstoff 40% N-Cyclohexansulfonyl-N'isoamyl-harnstoff 25% N-(Methyl-cyclohexansulfonyl) N'-n-butyl-harnstoff 25% N-Cyclohexansulfonyl-N "-äthyl- harnstoff 30%
Die Prüfung der Verbindungen am Hund bietet den Vorteil,

dass die Resorptionsverhältnisse im Magen Darm-Kanal denen beim Menschen ähnlich sind, und dass der Blutzuckerspiegel geringere individuelle Schwankungen als beim Kaninchen aufweist. Man erhält beim Hund schon bei Applikation niedriger Dosen auch unter Verwendung der freien Sulfonylharnstoffe gut reproduzierbare Werte. Verabreicht man die in Frage stehenden Verbindungen an nüchterne Hunde in einer einmaligen Dosis von 100 mg/kg und bestimmt die Blutzuckerwerte in gewissen zeitlichen Abständen, so beobachtet man die in der nachstehenden Tabelle wiedergegebenen Senkungen des Blutzuckerwertes.

Tabelle II Substanz Senkung des Blutzuckerwertes am Hund in Prozenten N-Cyclohexansulfonyl-N'-n-butyl-harnstoff 35% nach 2 Stunden
40% nach 3
46% 5
46% 6
0% 24 N-Cyclohexansulfonyl-N'-isobutyl-harnstoff 40% nach 2 Stunden
30% 3
30% 5
30% 6
0% 24 N-Butansulfonyl-N'-n-butyl-harnstoff 20% nach 3 Stunden
25% 5
27% 6
10% 24
0% 48 N-(3-Methyl-butan-(l)-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff 35% nach 1 Stunde
30% 2 Stunden
30% 5
25% 6
10% 24
0% 48 N-Cyclohexansulfonyl-N'- [2,4-dimethyl-pentyl-(3)]-harnstoff 15% nach 3 Stunden
25% 5
25% 6
15% 24
0% 48
Die Verfahrenserzeugnisse zeichnen sich im allgemeinen durch eine ausserordentlich gute Verträglichkeit aus.

Ihre akute Toxizität (geprüft an der Maus) beträgt - wie aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich ist - bei peroraler Verabreichung zwischen einem und mehreren g/kg unter Zugrundelegung der Cd50:
Tabelle III Substanz LD,0 bei der Maus bei peroraler
Applikation in g/kg Körpergewicht N-Cyclohexansulfonyl-N'-n-butyl-harnstoff < 10 g N-Cyclohexansulfonyl-N'-cyclohexyl-harnstoff 4,5 g N-Butansulfonyl-N '-n-butyl-harnstoff 4,4g N-Cyclohexansulfonyl-N'-isobutyl-harnstoff 7,7 g N- [3-Methyl-butan-(l)-sulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff 6,5 g
Gegenüber ähnlich gebauten Verbindungen der Sulfanilylreihe zeichnen sich die gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen dadurch aus, dass sie gegen äussere oxydierende Einflüsse, wie Luftsauerstoff, beständiger sind,

was hinsichtlich ihrer Haltbarkeit und Handhabung von Vorteil ist. Von besonderer Bedeutung ist weiterhin, dass sie im Gegensatz zu den Sulfanilylverbindungen nicht chemotherapeutisch wirksam sind.

Ferner zeigen die vorliegenden Verbindungen nicht die von Sulfonamiden bekannten Nebenwirkungen auf das Blut (Heinz-Körper), auf die Schilddrüse und die durch die Beeinflussung der Bakterienflora des Darms bedingten Verdauungsstörungen.

Beispiel 1 N-Cyclohexansulfonyl-N'-butyl- (1) 4iarnstoff
In eine Lösung von 57 g Cyclohexan-sulfonamid in 700 cm3 trockenem Aceton werden 120 g trockenes gepulvertes Kaliumcarbonat eingetragen und die Suspension zwei Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Anschliessend lässt man 35 g n-Butylisocyanat bei 50 unter Rühren langsam zutropfen und rührt bei gleicher Temperatur nach, bis der Geruch nach Isocyanat nicht mehr wahrnehmbar ist. Der Niederschlag wird abgesaugt, die Mutterlauge eingedampft und der verbleibende Rückstand gemeinsam mit dem Niederschlag in Wasser gelöst. Man filtriert vom Ungelösten ab, entfärbt die Lösung mit Kohle und säuert sie mit Salzsäure in der Kälte vorsichtig an. Dann wird abgesaugt und der Niederschlag in verdünntem Ammoniak gelöst.

Die Lösung wird mit Kohle geklärt und mit verdünnter Essigsäure vorsichtig angesäuert.

Der in guter Ausbeute ausgefallene N-Cyclohexansulfonyl-N'-butyl-(l)-harnstoff wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und aus Äthylalkohol oder Acetonitril umkristallisiert. Schmelzpunkt 135-136 .

In analoger Weise erhält man bei Verwendung von Isobutyl-isocyanat den N-Cyclohexansulfonyl-N'isobutyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 167-168 nach Umkristallisieren aus Essigsäuremethylester.

Beispiel 2
N- Cyclohexansulfonyl-N"-cyclohexyl-harnsto
17 g Cyclohexansulfonamid und 14 g Cyclohexylisocyanat werden in 300 cm3 Aceton als Lösungsmittel und in Gegenwart von 40 g Kaliumcarbonat entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Der in guter Ausbeute erhaltene N-Cyclohexansulfonyl-N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril bei 150-151".

Bei Verwendung von n-Hexyl-isocyanat erhält man in gleicher Weise den N-Cyclohexansulfonyl-N'-nhexyl-(l)-harnstoff. Der Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei 95-96 .

Beispiel 3
N-Butansulfonyl-N'-butyl- (1)-harnstoff
In eine Lösung von 60 g Butan-(l)-sulfonamid in 500 cm3 trockenem Aceton werden 150 g trockenes gepulvertes Kaliumcarbonat eingetragen und das Reaktionsgemisch zwei Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Anschliessend lässt man 44 g n Butylisocyanat bei 50 unter Rühren langsam zutropfen und rührt die Mischung bei 50 so lange nach, bis der Geruch nach Isocyanat verschwunden ist. Man verdünnt mit 500 cm3 Diisopropyläther und kühlt auf 0 ab. Der Niederschlag wird gut abgesaugt und in Wasser gelöst. Man schüttelt die alkalische wässrige Lösung mit Chloroform durch, trennt das Chloroform ab und säuert die wässrige Lösung nach Behandlung mit Kohle in der Kälte mit Salzsäure vorsichtig an.

Der in guter Ausbeute ausgefallene Sulfonylharnstoff wird zur Reinigung in verdünntem Ammoniak gelöst, die Lösung mit Kohle geklärt und der N-Butansulfonyl N'-butyl-(l)-harnstoff mit verdünnter Essigsäure wieder ausgefällt, abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Der Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther bei 1030.

Beispiel 4
N- (3-Methyl-butansulfonyl)-N'-butyl- (I)-Xlarnstofff
30,2 g 3-Methyl-butan-(l)-sulfonamid und 50 g gepulverte Pottasche werden in 300 ml Aceton gelöst bzw. suspendiert, 24 g n-Butylisocyanat hinzugegeben und das Gemisch unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, bis der Geruch nach Isocyanat nicht mehr wahrnehmbar ist. Dann wird abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt und mit Aceton nachgewaschen. Man löst den Niederschlag in Wasser, klärt die Lösung mit Kohle und säuert sie mit Salzsäure vorsichtig an. Der in guter Ausbeute ausgefallene N- (3 -Methyl-butansulfonyl)-N' -butyl- (1)-harnstoff wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Diisopropyläther umkristallisiert.

Die Substanz schmilzt bei 120-121".

Beispiel 5
N-CyclohexylmetAzansulfonyl-N'-butl- (1) -harnstoff
40 g Cyclohexylmethansulfonamid-natriumsalz und 26 g n-Butylisocyanat werden in 500 ml Aceton 5 Stunden unter Rühren und unter Rückfluss gekocht.

Nach dem Abkühlen wird abgesaugt, der Niederschlag mit Aceton gewaschen und in 300 ml Wasser gelöst.

Die Lösung wird mit Kohle geklärt und mit Essigsäure in der Wärme angesäuert. Der in guter Ausbeute ausgefallene N-Cyclohexylmethansulfonyl-N'-butyl (l)-harnstoff wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Schmelzpunkt beträgt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäuremethylester 126-127 .

Beispiel 6
N- (Pentan-3-sulfonyl)-N'-hexyl- (1) -harnstoff
Einer Suspension von 38 g Pentan-3-sulfonamidnatriumsalz in 300 cm3 Aceton werden unter Rühren bei 40 33 g Hexyl-l-isocyanat langsam zugetropft und das Gemisch anschliessend 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wird abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt und die Mutterlauge eingedampft. Der feste Rückstand der Mutterlauge wird gemeinsam mit dem Niederschlag unter Zusatz von etwas Ammoniak in 500 cm3 Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Kohle geklärt und dann mit Salzsäure angesäuert. Der in guter Ausbeute ausfallende N-(Pentan-3-sulfonyl) N'-hexyl-(l)-harnstoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Diisopropyl äther umkristallisiert. Schmelzpunkt 90-91".

Beispiel 7
N- (Heptan- 1-sulfonyl) -N'-hexyl- (I)-harnstofff
Einer Lösung von 36 g Heptan-l-sulfonamid in 500 cm3 Aceton und 400 cm3 0,5 g n-Natronlauge werden unter Rühren bei 10 28 g Hexyl-l-isocyanat langsam zugetropft. Man rührt drei Stunden bei Zimmertemperatur nach und kocht schliesslich noch eine Stunde am Rückfluss; dabei geht ein zunächst ausgefallener Niederschlag zum grössten Teil wieder in Lösung. Die Lösung wird mit 11 Wasser verdünnt, mit Essigsäure angesäuert und auf 0 abgekühlt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen.

Zur Reinigung digeriert man den Niederschlag einige Zeit in 2,5 1 verdünntem Am- moniak, klärt die Lösung mit Kohle und säuert sie mit Essigsäure in der Kälte wieder an. Der ausgefallene N (Heptan- 1 -sulfonyl)-N'-hexyl-(l)-harnstoff wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen aus Acetonitril umkristallisiert. Schmelz punkt 103-104 .

Beispiel 8 N- (n-Propan- 1-suifonyl) -N'-n-butyl-harnstoff
61,5 g Propan-l-sulfonamid werden mit 125 cm3 Aceton übergossen. Nach Zusatz von 250 cm3 einer wässrigen Natronlauge, die 20 g Ätznatron enthält, entsteht ein klare Lösung. Man lässt nun unter ständigem Rühren bei 10 bis 20 50 g n-Butylisocyanat langsam zutropfen. Nachdem man 1 Stunde nachgerührt hat, säuert man die klare Lösung mit verdünnter Salzsäure an. Man erhält eine schmierige Fällung von N-(n-Propan- 1 -sulfonyl)-N'-n-butyl-harn- stoff, die man in etwa 1% igem Ammoniak aufnimmt.

Nach Klärung mit Kohle und Filtration wird der Harnstoff durch Ansäuern mit Salzsäure wieder ausgefällt.

Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der Substanz liegt bei 110-112".

Beispiel 9 N-[n-Butan- (I) -sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
18,6 g n-Butan-(l)-sulfonamid, 45 g gemahlenes Kaliumcarbonat und 240 cm3 Aceton werden eine Stunde lang bei 56" verrührt und eine Lösung von 17, 5 g Cyclohexylisocyanat in Aceton zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden unter Rückfluss gekocht.

Der nach dem Abdampfen des Acetons unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wird in 300 cm3 Wasser gelöst, die Lösung mit Kohle geklärt und das klare und fast farblose Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene weisse kristalline Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 800 cm3 50% igem Methanol umkristallisiert. Man erhält so den N- [n-Butan-(l)- sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 143-145 .

Beispiel 10
N-[n-Hexan- (l)-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
Entsprechend der in Beispiel 9 angegebenen Vorschrift erhält man durch Umsetzung von 12,5 g n-Hexan-(l)-sulfonamid mit 9,4 g Cyclohexylisocyanat in Gegenwart von 11 g gemahlenem Kaliumcarbonat und 250 cm3 Aceton den N- [n-Hexan-(l)-sulfonyl]-N'cyclohexyl-harnstoff in sehr guter Ausbeute, der nach dem Umkristallisieren aus 70% igem Methanol bei 163-164 schmilzt.

Das Ammoniumsalz dieses Harnstoffes ist in kaltem Wasser nur wenig löslich. Das Natriumsalz, das noch eine geringere Wasserlöslichkeit zeigt, lässt sich aus Wasser umkristallisieren.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuckersenkend wirksamen Sulfonylharnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel R-SQ-NH-CO-NH-R1, worin R einen aliphatischen bzw. cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis acht Kohlenstoffatomen und R1 einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit zwei bis acht Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der Formel R-S O2-NH2 mit Isocyanaten der Formel R1-NCO umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen Alkylrest mit drei bis acht Kohlenstoffatomen bedeutet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen Cycloalkylrest mit höchstens acht Kohlenstoffatomen bedeutet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Sulfonamide der genannten Formel verwendet, worin R einen Cycloalkylalkylrest mit höchstens acht Kohlenstoffatomen bedeutet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Sulfonamide in Form ihrer Alkalisalze verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Komponenten in Abwesenheit eines Lösungsmittels erhitzt.

6. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Aceton als Lösungsmittel durchführt.

7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrenserzeugnisse mit Hilfe von Basen in entsprechende Salze überführt.

8. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Salzbildung mit Hilfe von anorganischen Basen vornimmt.

9. Verfahren nach Unteranspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Salzbildung mit Hilfe von organischen Basen vornimmt.