Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Es ist aus der Literatur bekannt, dass einzelne Verbindungen aus der Körperklasse ler Aminobenzolsulfonsäureamide in der Lage sind, den Blutzuekerwert von Versuchstieren, : mn Beispiel von Hunden, zu senken. So @ hrt zum Beispiel p-Amino-benzol-sulfamidosopropyl-thiodiazol eine mässige. Senkung des Blutzuckerwertes bei Hunden für 4 bis 6 Stunlen herbei [vgl.
Jean la Barre und JeanReuse, Arch. nÚerland. physiol. 28 (1947), Seite zu
Weiterhin sind einzelne Vertreter von Benzolsulfonylharnstoffen bekannt, wie N- Benzol-sulfonyl-harnstoff, N-Benzol-sulfonyl 7-phenyl-harnstoff,. N-Benzol-sulfonyl-N', N' lia. tliyl-harnstoff, N-p-Toluol-sulfonyl-harn- toff, N-p-Toluol-sulfonyl-N'-phenyl-harnstoff rvgl. Chem. Rev., Bd. 50, Seite 28/2Q). Teeh- iisehe Bedeutung haben diese Stoffe bisher aieht erlangt.
Weitere Produkte aus der Reihe der Sulfonylharnstoife sind aus der vmerikanisehen Patentsphrift Nr. 2390253 md der französischen Patentschrift Nr. 993465 @bekannt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung st ein Verfahren zur Herstellung von neuen @lutzuckersenkend wirksamen Benzolsulfonyl- harnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel R-S02-NH-CO-NH-Ri, worin R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und R, einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphati- schen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Koh lenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Sulfonamide der Formel R-S02-NH2 mit Carbaminsäurehalogeniden der Formel R1-NH-CO-Hal umsetzt. Die erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in entsprechende Salze überführt werden.
Dabei kann es von Vorteil sein, die Sulfonamide in Form ihrer Alkali- salze einzusetzen.
Im einzelnen können für R beispielsweise folgende Reste stehen: Phenyl, Methyl-phenyl, insbesondere p-Methyl-phenyl, Äthyl-phenyl, Propyl-phenyl, Butyl-phenyl, Pentyl-phenyl, Hexyl-phenyl, Methoxy-phenyl, Äthoxy-phenyl, Chlor-phenyl und Brom-phenyl. Die Substi tuenten können sowohl gradkettig als auch verzweigt sein ; neben der p-Stellung kann der Substituent auch an andern StelIen, insbesondere in der m-Stellung, des Phenylrestes gebunden sein. Weiterhin kann der Phenylrest auch disubstituiert sein, so da¯ aueh Dialkyl-, Dialkoxy-, Alkyl-alkoxy-, Halogen- alkyl-, Halogen-alkoxy-und Dihalogen-phenylreste in Betracht kommen.
Die Substituenten können sich dabei in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden.
Ri kann beispielsweise folgende Bedeu- tung besitzen : Äthyl, Propyl, Allyl, Butyl, Butenyl, Pentyl, Hexyl, Cyclohexyl, Hexahydrobenzyl. Auch hier können die Reste, soweit sie aliphatischer Natur sind, sowohl gradkettig als auch verzweigt sein.
Als Alkylreste, die ein-oder zweimal als Substitnenten im Phenylrest, gegebenenfalls über eine Sauerstoffbindung auftreten können, kommen vorzugsweise Reste mit niedrigem Molekulargewicht in Betracht. Mit besonderem Vorteil verwendet man-Reste mit iL bis 6 Kohlenstoffatomen. Man kann jedoch Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen heranziehen. Bei höheren Resten würde die Wirk samkeit der Verfahrenserzeugnisse im allgemeinen zurückgehen.
Die Carbaminsäurehalogenide, die f r die Synthese herangezogen werden können, sollen vorzugsweise aliphatische bzw. cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste gesättigten oder ungesättigten Charakters mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten. Auch hier können jedoch Reste mit bis ai 8 Kohlenstoffatomen verwendet werden. Bei Resten mit mehr als 8 Kohlenstoffatomen w rde die Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse im allgemeinen ebenfalls zurückgehen,
Die Reaktionsbedingungen können weitgehend variiert und den jeweiligen Verhält- nissen angepasst werden. Beispielsweise k¯nnen die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei erhöhter Temperatur durehgeführt werden.
Um die Verfahrensprodukte in mögliehst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweekmässig eine mögliehst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffen eingesetzten Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass die Ver fahrensprodukte in verdünntem Ammoniak im Verhältnis l Volumteil Ammoniak zu 20 bis zn 30 Volumteile Wasser aufgenommen werden, da die Sulfonamide in diesem Medium bei Zimmertemperatur im allgemeinen schwer löslich sind.
Bei den nach dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendbaren Ausgangsstoffen handelt es sieh vielfach nm literaturbekannte Verbindungen. Beispielsweise seien genannt :
Benzolsulfonamid,
4-Methyl-benzolsulfonamid,
4-Athyl-benzolsulfonamid,
4-n-Propyl-benzolsulfonamid, 4-Isopropyl-benzolsulfonamid,
4-n-Butyl-benzolsulfonamid,
4-Isobutyl-benzolsulfonamid,
4-Methoxy-benzolsulfonamid,
4-¯thoxy-benzolsulfonamid.
An Stelle soleher Verbindungen, die im Ben zolkern in A-Stellung substitniert sind, k¯n nen auch die entsprechenden in 2-oder ins- besondere in 3-Stellung substitnierten Verbindungen eingesetzt werden. Weiterhin kommen in Betraeht : Halogenbenzolsulfonamide, wobei sich die Halogenatome in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden k¯nnen, sowie beispielsweise auch Methyl-chlor-benzol- und Methoxy-chlor-benzol-sulfonamid. Ebenso k¯nnen beispielsweise Dimethylbenzolsulfonamide, Dimethoxybenzolsulfonamide, Methoxy-methylbenzol-sulfonamide und Dihalogenbenzolsul fonamide als Ausgangsstoffe verwendet werden.
Als Carbaminsäurehalogenide der Formel Ri-NH-CO-Hal kommen beispielsweise in Betracht : Alkylcarbaminsäurehalogenide, wie Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Iso- butyl-, see.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-(1)-, Pentyl-(2)-, Pentyl-(3)-, 3-Methyl-butyl-(1)-, 2-Methyl-butyl-(1)-, 2, 2-Dimethyl-propyl- (1)-.
3-Methyl-butyl - (2) - carbaminsÏurechlorid, Hexyl - carbaminsÏurehalogenide, wie Hexyl (1)-earbaminsäureehlorid, und'-Methyl-pen- tyl-(1)-carbaminsÏurechlorid, Heptylcarbaminsäurehalogenide, wie Heptyl- (1)-carbamin- säurechlorid, Heptyl-(4)-earbaminsäureehlorid, OctylcarbaminsÏurehalogenide, wie Oetyl- (1)- carbaminsaurechlorid, AlkenylcarbaminsÏure halogenide : Allylearbaminsäureehlorid und CrotylcarbaminsÏurechlorid; CycloalkylcarbaminsÏurehalogenide :
Cyclohexylcarbamin iiurechlorid und Cyelopentylearbaminsäure clhlorid ; Cyeloalkylalkylearbaminsäureha. lo- genicle : Cyel'ohexylmethylcarbaminsäureehlo- rid und Cyelohexyläthylcarbaminsa. urechlorid.
Die Verfahrenserzeugnisse bewirken, wie in Versuchen an Tieren und in klinisehen Versuchen nachgewiesen worden ist, eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels. Sie können als solehe oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung fiihren, Verwendung finden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Ammoniak, alkalisehe Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Aikalicarbonate oder-bicarbonate, ferner physiologisch vertrÏgliche organische Basen. Die Verbindungen sollen u. a. zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuekersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuckerharnruhr Verwendung finden.
Im Tierversueh lässt sieh die ZVirknng auf den Blutzuekerspiegel, beispielsweise von Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Kaninehen, Katzen und Hunden, nachweisen. Verabreieht man beispielsweise normal gefütterten Kaninehen Verbindungen der beanspruchten Struktur in einer einmaligen Dosis von durch schnittlieh 400 mg/kg in beispielsweise bicar- bonat-alkalischer Lösung oder in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine rasch einset zende Senkung des Blntzuckerspiegels, die innerhalb von etwa 3 bis 4 Stunden ein Maximum (etwa 30 bis 40 /o des Ausgangswertes) erreicht.
Die Blutzuckerwerte können durch st nd liche Analysen naeh Hagedorn-Jensen ermittelt werden. Die Blutzuekersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuckerwerten gleichartig gehaltener, nicht behandelter Won- trolltiere ermittelt.
Nähere Angaben ber pharmakologische und klinisehe Daten der Verfahrenserzeugnisse sind in der Sehweizer Patentschrift Nr. 331058 enthalten.
Beispiel 2
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-Ïthyl harnstoff
10 g p-Toluol-sulfonamid werden in 10 g trockenem Pyridin gelöst und nach tropfenweiser Zugabe von 7 g N-Äthyl-carbaminsäureehlorid 20 Stunden auf etwa 60¯ erhitzt. Die erkaltete Schmelze wird in Wasser gegossen und angesäuert. Die erhaltene Ausfällung wird mit lprozentigem Ammoniak behandelt, wobei man das erhaltene Filtrat mit Tierkohle klärt. Durch Ansäuern mit Eisessig erhält man den N- (4-Methyl-benzol- sulfonyl)-N'-äthyl-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus wässrigem ¯thanol bei 141 bis 142, 5 schmilzt.
Beispiel 2
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl harnstoff
17 g p-Toluolsulfonamid, 40 g gemahlenes Kaliumcarbonat und 100 cm3 Aceton werden eine Stunde lang bei 55¯ verr hrt. Anschlie ssend tropft man 14 g n-Butylearbaminsäure- chlorid [hergestellt nach Chem. Abstr. 48 (1954), Seite 7633] innerhalb von 30 Minuten zu und rührt noch 10 Stunden bei etwa 55 nach. Das Aceton wird unter vermindertem Druck möglichst vollständig abdestilliert und der verbleibende Rückstand mit Wasser behandelt. Man filtriert vom Ungelösten ab, schüttelt das Filtrat einmal mit Äther durch und säuert die wässrige Phase mit verdünnter Salzsäure an.
Der zunächst in ha'lbfester Form ausfallende Niederschlag kristallisiert nach einigem Stehen durch. Er wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise den N- (4-Methyl-benzolsul fonyl)-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 127 bis 129¯.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von p-Toluolsulfonsäureamid mit Iso butylcarbaminsäurechlorid (hergestellt durch LTmsetzung von Isobutylamin und Phosgen in der Dampfphase entsprechend der Vorschrift in der USA-Patentschrift Nr. 2480088) den N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harn- stoff, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol den Schmelzpunkt 169 bis 171 zeigt.
Beispiel 3
N- (4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonyl)-N'-n butyl-harnstoff
20, 6 g 4-Methyl-3-ehlor-benzolsulfonamid werden mit 40 g gemahlenem Kaliumearbonat in 120 ml Aceton eine Stunde bei 55 verrührt.
Darauf tropft man wÏhrend etwa 30'Minuten 14 g n-Butylearbaminsäureehlorid zu und rührt noeh 10 Stunden bei 56 nach. Das Aceton wird-zuletzt unter vermindertem.
Druck-abdestilliert, der R ckstand mit Wasser verrührt und das Ungelöste abfiltriert. Das Filtrat extrahiert man einmal mit Äther und säuert die wässrige Phase mit ; verdünnter SÏure an. Die ausgefallene Substanz wird nach dem Absaugen in verdünntem Ammoniak (1 : 20) gelost, die Lösung mit Kohle geklärt und mit verdünnter Essigsäure angesäuert. Man saugt den gefällten N- (4 Methyl-3-chlor-benzolsulfonyl) N'-n-butyl- harnstoff ab und kristallisiert aus verdünntem Äthanol um. Schmelzpunkt 145 bis 146 .
Process for the preparation of benzenesulfonylureas
It is known from the literature that individual compounds from the body class of aminobenzenesulfonic acid amides are able to lower the blood sugar level of test animals, for example dogs. For example, p-Amino-benzene-sulfamidosopropyl-thiodiazole is a moderate one. Lowering the blood sugar level in dogs for 4 to 6 hours [cf.
Jean la Barre and JeanReuse, Arch. NÚerland. physiol. 28 (1947), page closed
Furthermore, individual representatives of benzenesulfonylureas are known, such as N-benzene-sulfonyl-urea, N-benzene-sulfonyl 7-phenyl-urea. N-benzene-sulfonyl-N ', N' lia. tliyl-urea, N-p-toluene-sulfonyl-urea, N-p-toluene-sulfonyl-N'-phenyl-urea, cf. Chem. Rev., Vol. 50, Page 28 / 2Q). So far, these substances have also achieved technical importance.
Further products from the range of sulfonylureas are known from the American patent application No. 2390253 and French patent specification No. 993465 @.
The present invention relates to a process for the preparation of new benzenesulfonyl ureas with no chemotherapeutic properties of the formula R-SO2-NH-CO-NH-Ri, where R is an optionally substituted phenyl radical and R is a saturated or unsaturated aliphatic or cycloaliphatic - mean hydrocarbon radical with 2 to 8 carbon atoms, which is characterized in that sulfonamides of the formula R-S02-NH2 are reacted with carbamic acid halides of the formula R1-NH-CO-Hal. The compounds obtained can, if appropriate, be converted into corresponding salts with the aid of inorganic or organic bases.
It can be advantageous to use the sulfonamides in the form of their alkali salts.
In detail, for example, the following radicals can stand for R: phenyl, methylphenyl, in particular p-methylphenyl, ethylphenyl, propylphenyl, butylphenyl, pentylphenyl, hexylphenyl, methoxyphenyl, ethoxyphenyl , Chlorophenyl and bromophenyl. The substituents can be either straight-chain or branched; In addition to the p-position, the substituent can also be bonded to other positions, in particular in the m-position, of the phenyl radical. Furthermore, the phenyl radical can also be disubstituted, so that dialkyl, dialkoxy, alkylalkoxy, haloalkyl, haloalkoxy and dihalophenyl radicals are also suitable.
The substituents can be in any position on the benzene nucleus.
Ri can for example have the following meaning: ethyl, propyl, allyl, butyl, butenyl, pentyl, hexyl, cyclohexyl, hexahydrobenzyl. Here too, the radicals, insofar as they are aliphatic in nature, can be either straight-chain or branched.
As alkyl radicals, which can occur once or twice as substituents in the phenyl radical, optionally via an oxygen bond, radicals with a low molecular weight are preferably considered. It is particularly advantageous to use radicals with up to 6 carbon atoms. However, residues with up to 8 carbon atoms can be used. With higher residues, the effectiveness of the process products would generally decrease.
The carbamic acid halides which can be used for the synthesis should preferably contain aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radicals of saturated or unsaturated character with 2 to 6 carbon atoms. Here too, however, radicals with up to 8 carbon atoms can be used. In the case of residues with more than 8 carbon atoms, the effectiveness of the process products would generally also decrease,
The reaction conditions can largely be varied and adapted to the respective conditions. For example, the reactions can be carried out using solvents at elevated temperature.
In order to obtain the process products in as pure a form as possible, the benzenesulfonamides used as starting materials are separated as completely as possible, which can advantageously be achieved by adding the process products in dilute ammonia in a ratio of 1 part by volume of ammonia to 20 to zn 30 parts by volume Water are absorbed, since the sulfonamides are generally sparingly soluble in this medium at room temperature.
The starting materials which can be used in the process according to the invention are often compounds known from the literature. For example:
Benzenesulfonamide,
4-methylbenzenesulfonamide,
4-ethylbenzenesulfonamide,
4-n-propyl-benzenesulfonamide, 4-isopropyl-benzenesulfonamide,
4-n-butyl-benzenesulfonamide,
4-isobutyl-benzenesulfonamide,
4-methoxy-benzenesulfonamide,
4-thoxy-benzenesulfonamide.
Instead of such compounds which are substituted in the A position in the benzene nucleus, the corresponding compounds substituted in the 2 or in particular in the 3 position can also be used. In addition, there are: Halobenzenesulfonamides, where the halogen atoms can be in any position on the benzene nucleus, as well as, for example, methylchlorobenzene and methoxychlorobenzene sulfonamide. Dimethylbenzenesulfonamides, dimethoxybenzenesulfonamides, methoxymethylbenzenesulfonamides and dihalobenzenesulfonamides, for example, can also be used as starting materials.
Examples of carbamic acid halides of the formula Ri-NH-CO-Hal are: alkyl carbamic acid halides, such as ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sea-butyl, tert-butyl -, pentyl- (1) -, pentyl- (2) -, pentyl- (3) -, 3-methyl-butyl- (1) -, 2-methyl-butyl- (1) -, 2, 2-dimethyl -propyl- (1) -.
3-methyl-butyl- (2) -carbamic acid chloride, hexyl-carbamic acid halides, such as hexyl (1) -earbamic acid chloride, and'-methyl-pentyl- (1) -carbamic acid chloride, heptylcarbamic acid halides, such as heptyl- (1) -carbamine- acid chloride, heptyl- (4) -earbamic acid chloride, OctylcarbaminsÏurehalogenide, such as Oetyl- (1) - carbamic acid chloride, alkenylcarbamic acid halides: Allylearbamic acid chloride and Crotylcarbamic acid chloride; Cycloalkylcarbamic acid halides:
Cyclohexylcarbamine acid chloride and cyelopentylearbamic acid chloride; Cyeloalkylalkylearbamic acid ha. logicle: Cyelohexylmethylcarbamic acid chloride and Cyelohexyläthylcarbaminsa. ure chloride.
As has been demonstrated in animal and clinical trials, the products of the process bring about a marked reduction in blood sugar levels. They can be used as such or in the form of their salts or in the presence of substances which lead to salt formation. For salt formation, for example, the following can be used: ammonia, alkaline agents such as alkali or alkaline earth metal hydroxides, alkali carbonates or bicarbonates, and also physiologically compatible organic bases. The connections should u. a. for the production of orally administrable preparations with blood sugar lowering effect for the treatment of sugar urinary dysfunction.
In animal experiments, the ZVirknng can be detected on the blood sugar level, for example of mice, rats, guinea pigs, rabbits, cats and dogs. If, for example, normal fed rabbit marriages are administered compounds of the claimed structure in a single dose of on average 400 mg / kg in, for example, bicarbonate-alkaline solution or in the form of their alkali salts, one sees a rapid decrease in the blood sugar level, which occurs within approx 3 to 4 hours a maximum (about 30 to 40 / o of the initial value) is reached.
The blood sugar values can be determined through hourly analyzes according to Hagedorn-Jensen. The blood sugar reduction is determined by comparison with the blood sugar values of similarly kept, untreated wild animals.
More detailed information on pharmacological and clinical data of the process products are contained in Sehweizer Patent No. 331058.
Example 2
N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-ethyl urea
10 g of p-toluenesulfonamide are dissolved in 10 g of dry pyridine and, after the dropwise addition of 7 g of N-ethyl carbamic acid chloride, heated to about 60 ° for 20 hours. The cooled melt is poured into water and acidified. The resulting precipitate is treated with 1 percent ammonia, the filtrate obtained being clarified with animal charcoal. Acidification with glacial acetic acid gives N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-ethyl urea, which melts at 141 to 142.5 after recrystallization from aqueous ethanol.
Example 2
N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-n-butyl urea
17 g of p-toluenesulfonamide, 40 g of ground potassium carbonate and 100 cm3 of acetone are stirred for one hour at 55¯. Then 14 g of n-butylearbamic acid chloride [prepared according to Chem. Abstr. 48 (1954), page 7633] within 30 minutes and stirred for a further 10 hours at about 55. The acetone is distilled off as completely as possible under reduced pressure and the residue that remains is treated with water. The undissolved material is filtered off, the filtrate is shaken once with ether and the aqueous phase is acidified with dilute hydrochloric acid.
The precipitate, which initially separates out in semi-solid form, crystallizes through after standing for a while. It is filtered off with suction, washed with water, dried and recrystallized from ethyl acetate. In this way, N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-n-butylurea with a melting point of 127 to 129¯ is obtained.
In an analogous manner, by reacting p-toluenesulfonic acid amide with isobutylcarbamic acid chloride (prepared by decomposing isobutylamine and phosgene in the vapor phase according to the instructions in US Pat. No. 2480088), the N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N ' isobutyl urea, which has a melting point of 169 to 171 after recrystallization from methanol.
Example 3
N- (4-methyl-3-chloro-benzenesulfonyl) -N'-n butyl urea
20.6 g of 4-methyl-3-chlorobenzenesulfonamide are stirred with 40 g of ground potassium carbonate in 120 ml of acetone at 55 for one hour.
14 g of n-butylearbamic acid chloride are then added dropwise over a period of about 30 minutes and the mixture is subsequently stirred at 56 for 10 hours. The acetone is-last under reduced.
Pressure-distilled off, the residue is stirred with water and the undissolved material is filtered off. The filtrate is extracted once with ether and the aqueous phase is acidified with; diluted acid. After suction, the precipitated substance is dissolved in dilute ammonia (1:20), the solution clarified with charcoal and acidified with dilute acetic acid. The precipitated N- (4-methyl-3-chlorobenzenesulfonyl) N'-n-butyl urea is filtered off with suction and recrystallized from dilute ethanol. Melting point 145 to 146.