Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Es ist aus der Literatur bekannt, dass einzelne Verbindungen aus der Körperklasse der Aminobenzolsulfonsäureamide in der Lage sind, den Blutzuckerwert von Versuchstieren, z. B. von Hunden, zu senken. So führt z. B. p-Amino-benzol-sulfamido-isopropyl-thiodiazol eine mässige Senkung des Blutzuckerwertes bei Hunden für 4 bis 6 Stunden herbei [vgl. Jean la Barre u. Jean Reuse, Arch. neerland. physiol. 28 (1947), Seite 475].
Weiterhin sind einzelne Vertreter von Ben zolsulfonylharnstoffen bekannt, wie N-Benzol sul. fonyl-harnstoff, N-Benzol-sulfonyl-N'-phe- nyl-harnstoff, N-Benzol-sulfonyl-N'N'-diäthyl harnstoff, N-p-Toluol-sulfonyl-harnstoff, N-p Toluol-sulfonyl-N'-phenyl-harnstoff (vgl. Chem.
Rev., Bd. 50, Seite 28129). Technische Bedeutung haben diese Stoffe bisher nicht erlangt.
Weitere Produkte aus der Reihe der Sulfonylharnstoffe sind aus der amerikanischen Pa tentschrift Nr. 2390253 und der franzosischen Patentschrift Nr. 993465 bekannt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuekersenkend wirksamen Benzolsulfonylharnstoffen ohne chemotherapeutische Eigensehaften der Formel R-S02-NH-CO-NH-Rl, worin R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und Rl einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphati- schen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Sulfonamide der Formel R-S02-NH2 mit Harnstoffen, welche den Rest R, NHC0NH enthalten, umsetzt.
Die erhaltenen Verbindungen können gege-benenXlls mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in ent sprechende Salze überführt werden. Dabei kann es von Vorteil sein, die Sulfonamide in Form ihrer Alkalisalze anzuwenden.
Im einzelnen können für R beispielsweise folgende Reste stehen : Phenyl, Methyl-phenyl, insbesondere p-Methyl-phenyl, Äthyl-phenyl, Propyl-phenyl, Butyl-phenyl, Pent. yl-phenyl, Hexyl-phenyl, Methoxy-phenyl, Äthoxy-phe- nyl, Chlor-phenyl und Brom-phenyl. Die Substituenten können sowohl gradkettig als auch verzweigt sein ; neben der p-Stellung kann der Substituent auch an n andern Stellen, insbesondere in der m-Stellung, des Phenylrestes gebunden sein. Weiterhin kann der Phenylrest auch disubstituiert sein, so dass auch Dialkyl-, Dialkoxy-, Alkyl-alkoxy-, Ha logen-alkyl-, Halogen-alkoxy-und Dihalogenphenylreste in Betracht kommen.
Die Sub- stituenten können sich dabei in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden.
R, kann beispielsweise folgende Bedeutung besitzen : Äthyl, Propyl, Allyl, Butyl, Butenyl, Pentyl, Hexyl, Cyelohexyl, Hexa hydrobenzyl. Auch hier können die Reste, soweit sie aliphatischer Natur sind, sowohl gradkettig als auch verzweigt sein.
Als Alkylreste, die ein-oder zweimal als Substituenten im Phenylrest, gegebenenfalls über eine Sauerstoffbindung auftreten können, kommen vorzugsweise Reste mit niedrigem Molekulargewicht in Betracht. Mit besonderem Vorteil verwendet man Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Man kann jedoch auch Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen heranziehen.
Bei höheren-Resten würde die Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse im allgemeinen stark zuriickgehen.
Die Harnstoffe, die für die Synthese herangezogen werden können, sollen vorzugsweise aliphatische bzw. cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste gesättigten oder ungesättigten Charakters mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten. Auch hier können jedoch Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen verwendet werden.
Bei Resten mit mehr als 8 Kohlenstoffatomen würde die Wirksamkeit im allgemeinen ebenfalls zurückgehen.
Die Reaktionsbedingungen können weitgehend variiert und den jeweiligen Verhält- nissen angepasst werden. Beispielsweise kön- nen die Umsetzungen, gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmitteln, bei erhöhter Temperatur, z. B. oberhalb 100 C, durch- geführt werden.
Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffen eingesetzten Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreieht werden kann, dass die Verfahrensprodukte in verdünntem Ammoniak im Ver hältnis 1 Volumenteil Ammoniak zu 20 bis zu 30 Volumenteile Wasser aufgenommen und durch Ansäuern wieder ausgefällt werden.
Bei den nach dem Verfahren gemäss der Erfindung verwendbaren Ausgangsstoffen handelt es sich vielfach um literaturbekannte Verbindungen. Beispielsweise seien genannt : Benzolsulfonamid, 4-Methyl-benzolsulfonamid, 4-Äthyl-benzolsulfonamid, 4-n-Propyl-benzol- sulfonamid, 4-Isopropyl-benzolsulfonamid, 4-n Butyl-benzolsulfonamid, 4-Isobutyl-benzolsulfonamid, 4-Methoxy-benzolsulfonamid, 4 Athoxy-benzolsulfonamid. An Stelle soleher Verbindungen, die im Benzolkern in 4-Stellung substituiert sind, können auch die entsprechenden in 2-oder insbesondere in 3 Stellung substituierten Verbindungen eingesetzt werden.
Weiterhin kommen in Betracht : Halogen-benzolsulfonamide, wobei sich die Halogenatome in beliebiger Stellung am Ben zolkern befinden können, sowie beispielsweise auch Methyl-chlor-benzol-und Methoxy-chlor- benzolsulfonamide. Ebenso können beispielsweise Dimethyl-benzolsulfonamide, Dimethoxy- benzolsulfonamide, Methoxy-methyl-benzol- sulfonamide und Dihalogen-benzolsulfonamide als Ausgangsstoffe verwendet werden.
Als Harnstoffe, welche den Rest Rj-NH-CO-NH- enthalten, kommen beispielsweise in Betraeht : Aklylharnstoffe : Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, see.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- (l)-, Pentyl- (2)-, Pentyl- (3)-, 3-Methyl-butyl- (1)-, 2-Methyl-butyl- (1)-, 2,2-Di methyl-propyl- (1)-, 3-Methyl-butyl- (2)-harnstoff, Hexylharnstoffe, wie Hexyl-(1)-harnstoff und 2-Methyl-pentyl-(1)-harnstoff, Hep tylharnstoffe, wie Heptyl-(1)-harnstoff, Hep tvl- (4)-harnstoff, Octylharnstoffe, wie Octyl (1)-harnstoff ; Alkenylharnstoffe : Allylharnstoff und Crotylha. rnstoff ;
Cycloalkylharn- stoffe : Cyclohexylharnstoff und Cyclopentyl- harnstoff ; Cycloalkylalkylharnstoffe : Cyelo hexylmethylharnstoff und Cyclohexyläthyl- harnstoff. An Stelle des einseitig substituier- ten Harnstoffes können auch zweiseitig sub- stituierte Harnstoffe Vervendung finden, wobei der zweite Substituent insbesondere einen Rest einer anorganischen oder organisehen Säure, z. B. einen niedrigmolekularen Acylrest oder eine Nitrogruppe, darstellen kann.
Die Verfahrenserzeugnisse bewirken, wie in Versuchen an Tieren und in klinischen Ver suchen nachgewiesen worden ist, eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels. Sie können als solehe oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Ammoniak, alkalische Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder-bicarbonate, ferner physiologiseh verträgliche organische Basen. Die Verbindungen sollen unter anderem zur Herstellung von oral verabreiehbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behand- lung der Zuckerhamruhr Verwendung finden.
Im Tierversuch lässt sich die Wirkung auf den Blutzuckerspiegel, beispielsweise von Mäusen, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchen, Katzen und Hunden, nachweisen. Ver abreicht man beispielsweise normal gefütterten Kaninchen Verbindungen der Struktur in einer einmaligen Dosis von durchschnittlich 400 mglkg in beispielsweise bicarbonat-alkali- seher Lösung oder in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine rasch einsetzende Senkung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von etwa 3 bis 4 Stunden ein Maximum (etwa 30 bis 40% des Ausgangswertes) erreicht.
Die Blutzuckerwerte können durch stünd- liche Analysen naeh Hagedorn-Jensen ermittelt werden. Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuekerwerten gleiehartig gehaltener, nicht behandelter Kontrolltiere ermittelt.
Nähere Angaben über pharmakologisehe und klinische Daten der Verfahrenserzeugnisse sind in der schweizer. Patentsehrift Nr. 331058 enthalten.
Beispiet, 1
N-(1-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl harnstoff
39 g 4-Methyl-benzolsulfonamid-natrium und 23 g n-Butylharnstoff werden gut miteinander vermischt und 26 Stunden auf 150 erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmisehung behandelt man mit 750 em3 heissem Wasser und filtriert. Das Filtrat klärt man mit Kohle und säuert es mit 2n-Salzsäure an. Der ausfallende harzige Niedersehlag wird von der Mutterlauge abgetrennt, mit Wasser gewaschen und in 1% igem Ammoniak aufgenommen. Man saugt durch eine Kohlenschicht und säuert das klare, fast farblose Filtrat unter Eiskühlung mit verdünnter Salzsäure an.
Der resultierende halbfeste Niedersehlag wird abgesaugt und aus 60 em3 Methanol umkristalli siert. Man erhält den N- (4-Methyl-benzol- sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff, der nach nochmaligem Umkristallisieren aus Essigester den Schmelzpunkt 127 bis 129 zeigt.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 4-tert.-Butyl-benzolsulfamid mit n-Butyl-harnstoff den N- (4-tert.-Butyl-benzol- sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol den Schmelz- punkt 179 bis 180 zeigt.
An Stelle der freien Alkylharnstoffe kann man diese in üblicher Weise auch in Form ihrer Acylierungsprodukte verwenden.
10,8 g N- (4-Nitro-benzoyl)-N'-n-butyl-harn- stoff und 7,7 g p-Toluolsulfamid-natrium werden gut miteinander vermischt und 41/2 Stunden auf 145 bis 150 erhitzt. Die erhaltene Schmelze wird noch warm mit verdünntem Ammoniak (1 : 25) behandelt. Man saugt vom Ungelösten ab, klärt mit Kohle und säuert das Filtrat mit 2n-Salzsäure langsam an. Der ausgefallene Niedersehlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 20 cm3 Essigester erhält man den N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)- N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 127 bis 128 .
15,8 g N-Acetyl-N'-n-butyl-harnstoff und 19,3 g p-Toluol-sulfonamid-natrium werden gut vermischt und im offenen Kolben vier Stunden auf 120 bis 140 erhitzt. Nach dem Erkal- ten wird die verdünnte Schmelze mit I% igem Ammoniak behandelt, die Lösung filtriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man erhält zunächst eine schmierige Fällung von N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- n-butyl-harnstoff, die allmählich durchkri- stallisiert. Das Kristallisat wird nach dem Absaugen und Trocknen aus Essigester umkristallisiert und schmilzt bei 125 bis 127 .
Beispiel 2 N- (4-Methyl-benzolsulf onyl)-N'-isobutyl- harnstoff
9,65 g 4-Methyl-benzolsulfonamid-natrium und 5,8 g Isobutyl-harnstoff werden in einer Reibschale gut gemischt und im Ölbad zwanzig Stunden bei 150 erhitzt. Nach dem Erkalten der Schmelze behandelt man mit 1% igem wässrigem Ammoniak, filtriert von geringem Rückstand ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Die erhaltene Substanz wird nochmals durch Lösen in Ammoniak und Ausfällen mit Salzsäure gereinigt und nach dem Trocknen aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält den N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)- N'-isobutyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 169 bis 171 .
An Stelle der freien Alkylharnstoffe kann man diese in üblicher Weise auch in Form ihrer Acylierungsprodukte verwenden.
15,8. g N-Acetyl-N'-isobutyl-harnstoff und 19, 3g p-Toluolsulfonamid-natrium werden in einer Reibschale gut vermischt und im offenen Kolben vier Stunden bei 150 im Ölbad erhitzt. Die erkaltete Schmelze wird in etwa 10% igem Ammoniak gelost und nach Verdünnen mit Wasser auf 750 cm3 filtriert. Das Filtrat säuert man mit Salzsäure an und erhält einen kristallinen Niederschlag von N (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harn- stoff, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 169 bis 171 schmilzt. Die Ausbeute beträgt bis zu 68%.
An Stelle von Toluolsulfonamid-natrium kann man auch eine Mischung von Toluol-sul fonamid und Kaliumcarbonat verwenden.
Beispiel 3 N- (4-Athyl-benzolsuZ f onyl)-N'-isobutyl- harnstoff
22,7 g 4-Äthyl-benzolsulfamid-natrium und 26,5 g N- (4-Nitrobenzoyl)-N'-isobutyl-harnstoff werden gut miteinander vermischt und zwei Stunden auf 150 erhitzt. Die Schmelze wird warm mit heissem Wasser behandelt und vom Ungelösten abfiltriert. Nach Aufarbeitung entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift erhält man den N- (4-Äthyl-benzol- sulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus 50% igem Äthanol den Schmelzpunkt von 142 bis 145 zeigt.
Beispiel 4
N-(4-Methyl-3-chlor-benzolsulfonyl) isobutyl-harnstoff
20,5 g 2-Chlor-toluol-4-sulfonamid, 20, 7 g gemahlenes Kaliumcarbonat und 11,6 g Isobutylharnstoff werden in einer Reibschale gut miteinander verrieben und etwa 24 Stunden in einem Ölbad auf 170 erhitzt. Die nach dem Abkühlen erhaltene feste Reaktionsmischung wird mit Wasser erwärmt, vom ungelöst bleibenden Rückstand abfiltriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure unter Kühlung angesäuert. Den ausgefallenen Niederschlag saugt man ab, nimmt ihn in verdünntem Ammoniak (1 : 25) auf, filtriert nochmals vom Ungelösten ab, klärt das Filtrat mit Tierkohle und säuert die nunmehr klare Lösung mit Salzsäure an.
Der ausgefallene Niederschlag wird nach dem Absaugen und Waschen mit Wasser aus 60% igem Metha. nol umkristallisiert. Der so hergestellte N- (4-Me- thyl-3-chlor-benzolsulf onyl)-isobutyl-harnstof f zeigt den Schmelzpunkt 157 bis 159 . Das gleiche Produkt erhält man, wenn man an Stelle von Isobutylharnstoff N-Acetyl-N'-iso butyl-hamstöff einige Stunden mit 2-Chlor- toluol-4-sulfonamid in Gegenwart von Kaliumcarbonat erhitzt.
Beispiel 5
N- (4-Chlor-benaolsulf ony7)-N'-n-butyl- harn, stoff 64 g p-Chlor-benzolsulfonamid-natriumsalz und 80 g N- (4-Nitro-benzoyl)-N'-n-butyl-harnstoff werden in einer Reibschale innig miteinander verrieben und sechs Stunden in einem Olbad auf 160 erhitzt. Die Schmelze wird durch Erwärmen in Wasser gelöst, vom Ungelösten durch Filtration befreit, das Filtrat mit Kohle geklärt und langsam mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Den ausgefallenen Niederschlag nimmt man naeh dem Absaugen in verdünntem Ammoniak auf, filtriert und säuert erneut mit Salzsäure an. Den ausgefallenen Niedersehlag saugt man ab und kristallisiert ihn aus verdünntem Äthanol um.
Schmelzpunkt 115 bis 116 .
Weitere Umsetzungen von Arylsulfamid-natriumsalzen mit aliphatischen bzw, cycloaliphatischen Harnstoffen in analoger Weise führen zu den in nachstehender Tabelle angegebenen Ergebnissen :
EMI5.1
Reaktions Arylsulfouamid- <SEP> Schmelzpunkt
<tb> Nr. <SEP> Harnstoff <SEP> zeit <SEP> tempe- <SEP> Reaktionsprodukt <SEP> Schmelzpunkt
<tb> natrium <SEP> des <SEP> Harnstoffes
<tb> (h) <SEP> ratur
<tb> 1 <SEP> p-Tolnolsulfamid- <SEP> N-Acetyl-N'-cyclo- <SEP> 109 <SEP> bis <SEP> 110 <SEP> 4 <SEP> 150 <SEP> N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)- <SEP> 172 <SEP> is <SEP> 174
<tb> natrium <SEP> hexyl-harnstoff <SEP> N'-cyclohexyl-harnstoff
<tb> 2 <SEP> " <SEP> N-Acetyl-N'-n-hexyl- <SEP> 68 <SEP> 8 <SEP> 150 <SEP> N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)
- <SEP> 118 <SEP> is <SEP> 120
<tb> harnstoff <SEP> N'-n-hexyl-harnstoff
<tb> 3 <SEP> " <SEP> Propylharnstoff <SEP> 170 <SEP> 20 <SEP> 150 <SEP> N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)- <SEP> 151 <SEP> is <SEP> 152
<tb> N'-n-propyl-harnstoff
<tb> 4 <SEP> " <SEP> Äthylharnstoff <SEP> 92 <SEP> 20 <SEP> 150 <SEP> N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)- <SEP> 140 <SEP> is <SEP> 141
<tb> N'-äthyl-harnstoff
<tb> 5 <SEP> " <SEP> N-Acetyl-N'-allyl- <SEP> 109 <SEP> bis <SEP> 110 <SEP> 4 <SEP> 150 <SEP> N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)- <SEP> 172 <SEP> is <SEP> 174
<tb> harnstoff <SEP> N'-allyl-harnstoff
<tb> 6 <SEP> " <SEP> N-Butyryl-N'-propyl- <SEP> 100 <SEP> 6 <SEP> 150 <SEP> N-(4-Methyl-benzolsulfonyl).
<SEP> 150 <SEP> bis <SEP> 151
<tb> harnstoff <SEP> N'-propyl-harnstoff
<tb> 7 <SEP> Benzolsulfamid- <SEP> N-Acetyl-N'-n-butyl <SEP> 86 <SEP> bis <SEP> 88 <SEP> 4 <SEP> 150 <SEP> N-Benzolsulfonyl-N'-butyl- <SEP> 130 <SEP> bis <SEP> 132
<tb> natrium <SEP> harnstoff <SEP> harnstoff
<tb> 8 <SEP> 4-Methoxy-benzol- <SEP> N-Acetyl-N'-n-butyl- <SEP> 86 <SEP> bis <SEP> 88 <SEP> 4 <SEP> 150 <SEP> N-(4-Mehtyoxy-benzolsulfo- <SEP> 118 <SEP> bis <SEP> 120
<tb> sulfamid-natrium <SEP> harnstoff <SEP> nyl)-N'-n-butyl-harnstoff
<tb>
Process for the preparation of benzenesulfonylureas
It is known from the literature that individual compounds from the body class of the aminobenzenesulfonic acid amides are able to determine the blood sugar level of test animals, e.g. B. from dogs. So z. B. p-Amino-benzene-sulfamido-isopropyl-thiodiazole brings about a moderate lowering of the blood sugar value in dogs for 4 to 6 hours [cf. Jean la Barre et al. Jean Reuse, Arch. Neerland. physiol. 28: 475 (1947)].
Furthermore, individual representatives of benzene sulfonylureas are known, such as N-benzene sul. fonyl urea, N-benzene-sulfonyl-N'-phenyl-urea, N-benzene-sulfonyl-N'N'-diethyl urea, Np-toluene-sulfonyl-urea, Np toluene-sulfonyl-N'-phenyl -urea (see Chem.
Rev., Vol. 50, Page 28129). So far, these substances have not achieved technical importance.
Other products from the series of sulfonylureas are known from the American patent no. 2390253 and French patent no. 993465.
The present invention relates to a process for the preparation of new benzenesulfonylureas having a blood sugar-lowering effect without chemotherapeutic properties of the formula R-SO2-NH-CO-NH-Rl, in which R is an optionally substituted phenyl radical and Rl is a saturated or unsaturated aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical 2 to 8 carbon atoms, which is characterized in that sulfonamides of the formula R-SO2-NH2 are reacted with ureas which contain the radical R, NHCONH.
The compounds obtained can be converted into corresponding salts with the aid of inorganic or organic bases. It can be advantageous to use the sulfonamides in the form of their alkali salts.
In particular, the following radicals can stand for R: Phenyl, methylphenyl, in particular p-methylphenyl, ethylphenyl, propylphenyl, butylphenyl, Pent. yl-phenyl, hexyl-phenyl, methoxyphenyl, ethoxyphenyl, chlorophenyl and bromophenyl. The substituents can be either straight-chain or branched; In addition to the p-position, the substituent can also be bound at n other positions, in particular in the m-position, of the phenyl radical. Furthermore, the phenyl radical can also be disubstituted, so that dialkyl, dialkoxy, alkyl-alkoxy, halogen-alkyl, haloalkoxy and dihalophenyl radicals are also suitable.
The substituents can be in any position on the benzene nucleus.
R can, for example, have the following meaning: ethyl, propyl, allyl, butyl, butenyl, pentyl, hexyl, cyelohexyl, hexahydrobenzyl. Here too, the radicals, insofar as they are aliphatic in nature, can be either straight-chain or branched.
Suitable alkyl radicals which can occur once or twice as substituents in the phenyl radical, optionally via an oxygen bond, are preferably radicals with a low molecular weight. It is particularly advantageous to use radicals with 1 to 6 carbon atoms. However, residues with up to 8 carbon atoms can also be used.
In the case of higher residues, the effectiveness of the process products would generally be greatly reduced.
The ureas which can be used for the synthesis should preferably contain aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radicals of saturated or unsaturated character with 2 to 6 carbon atoms. However, radicals with up to 8 carbon atoms can also be used here.
In the case of residues with more than 8 carbon atoms, the effectiveness would also generally decrease.
The reaction conditions can largely be varied and adapted to the respective conditions. For example, the reactions, if appropriate in the presence of solvents, can take place at elevated temperature, e.g. B. above 100 C, carried out.
In order to obtain the process products in as pure a form as possible, it is advisable to separate the benzenesulfonamides used as starting materials as completely as possible, which can advantageously be achieved by adding the process products in dilute ammonia in the ratio 1 part by volume of ammonia to 20 to 30 parts by volume Water can be absorbed and precipitated again by acidification.
The starting materials which can be used in the process according to the invention are in many cases compounds known from the literature. Examples include: benzenesulfonamide, 4-methylbenzenesulfonamide, 4-ethylbenzenesulfonamide, 4-n-propylbenzenesulfonamide, 4-isopropylbenzenesulfonamide, 4-n butylbenzenesulfonamide, 4-isobutylbenzenesulfonamide, 4-methoxy -benzenesulfonamide, 4 ethoxy-benzenesulfonamide. Instead of such compounds which are substituted in the 4-position in the benzene nucleus, it is also possible to use the corresponding compounds which are substituted in the 2- or, in particular, the 3-position.
Also suitable are: halobenzenesulphonamides, where the halogen atoms can be in any position on the benzene nucleus, and also, for example, methylchlorobenzene and methoxychlorobenzenesulphonamides. Likewise, for example, dimethylbenzenesulfonamides, dimethoxybenzenesulfonamides, methoxymethylbenzenesulfonamides and dihalogenobenzenesulfonamides can be used as starting materials.
As ureas, which contain the radical Rj-NH-CO-NH-, for example: Aklylureas: ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sea-butyl-, tert. -Butyl-, pentyl- (1) -, pentyl- (2) -, pentyl- (3) -, 3-methyl-butyl- (1) -, 2-methyl-butyl- (1) -, 2.2 -Di methyl-propyl- (1) -, 3-methyl-butyl- (2) -urea, hexylureas, such as hexyl- (1) -urea and 2-methyl-pentyl- (1) -urea, heptylureas, such as Heptyl (1) urea, Hep tvl (4) urea, octyl ureas, such as octyl (1) urea; Alkenylureas: Allylurea and Crotylha. rnstoff;
Cycloalkylureas: cyclohexylurea and cyclopentylurea; Cycloalkylalkylureas: Cyelo hexylmethylurea and cyclohexylethyl urea. Instead of the unilaterally substituted urea, bilaterally substituted ureas can also be used, the second substituent in particular being a radical of an inorganic or organic acid, e.g. B. may represent a low molecular weight acyl radical or a nitro group.
As has been demonstrated in animal experiments and clinical trials, the products of the process bring about a strong reduction in blood sugar levels. They can be used as sole or in the form of their salts or in the presence of substances which lead to salt formation. For salt formation, for example, the following can be used: ammonia, alkaline agents, such as alkali or alkaline earth metal hydroxides, alkali carbonates or bicarbonates, and also physiologically compatible organic bases. The compounds are intended to be used, inter alia, for the production of orally administrable preparations with a blood sugar-lowering effect for the treatment of the sugar bowl.
The effect on blood sugar levels, for example in mice, rats, guinea pigs, rabbits, cats and dogs, can be demonstrated in animal experiments. If, for example, compounds of the structure are administered to normally fed rabbits in a single dose of an average of 400 mglkg in, for example, bicarbonate-alkaline solution or in the form of their alkali salts, a rapid drop in blood sugar level can be seen, which occurs within about 3 to 4 hours reached a maximum (about 30 to 40% of the initial value).
The blood sugar values can be determined by hourly analyzes according to Hagedorn-Jensen. The lowering of blood sugar is determined by comparison with the blood sugar values of similarly kept, untreated control animals.
More details on pharmacological and clinical data of the process products are in the Swiss. Patent document No. 331058 included.
Example, 1
N- (1-methyl-benzenesulfonyl) -N'-n-butyl urea
39 g of sodium 4-methylbenzenesulfonamide and 23 g of n-butylurea are mixed well with one another and heated to 150 for 26 hours. The cooled reaction mixture is treated with 750 cubic meters of hot water and filtered. The filtrate is clarified with charcoal and acidified with 2N hydrochloric acid. The precipitated resinous low-carbon deposit is separated from the mother liquor, washed with water and taken up in 1% ammonia. It is sucked through a layer of carbon and the clear, almost colorless filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid while cooling with ice.
The resulting semi-solid residue is filtered off with suction and recrystallized from 60 em3 methanol. The N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-n-butylurea is obtained, which has a melting point of 127 to 129 after being recrystallized again from ethyl acetate.
In an analogous manner, by reacting 4-tert-butyl-benzenesulfamide with n-butyl-urea, the N- (4-tert-butyl-benzenesulfonyl) -N'-n-butylurea, which after the Recrystallization from methanol shows a melting point of 179 to 180.
Instead of the free alkylureas, these can also be used in the customary manner in the form of their acylation products.
10.8 g of N- (4-nitro-benzoyl) -N'-n-butyl urea and 7.7 g of sodium p-toluenesulfamide are mixed well and heated to 145 to 150 for 41/2 hours. The melt obtained is treated with dilute ammonia (1:25) while still warm. The undissolved material is filtered off with suction, clarified with charcoal and the filtrate is slowly acidified with 2N hydrochloric acid. The precipitated Niedersehlag is filtered off, washed with water and dried. After recrystallization from 20 cm3 of ethyl acetate, N- (4-methyl-benzenesulfonyl) - N'-n-butylurea with a melting point of 127 to 128 is obtained.
15.8 g of N-acetyl-N'-n-butyl urea and 19.3 g of sodium p-toluene sulfonamide are mixed well and heated to 120 to 140 for four hours in an open flask. After cooling, the diluted melt is treated with 1% ammonia, the solution is filtered and the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid. First of all, a greasy precipitate of N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'- n-butylurea is obtained, which gradually crystallizes through. After suction and drying, the crystals are recrystallized from ethyl acetate and melts at 125 to 127.
Example 2 N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-isobutylurea
9.65 g of sodium 4-methylbenzenesulfonamide and 5.8 g of isobutylurea are mixed well in a mortar and heated at 150 for twenty hours in an oil bath. After the melt has cooled, it is treated with 1% aqueous ammonia, small residue is filtered off and the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid. The substance obtained is purified again by dissolving it in ammonia and precipitating it with hydrochloric acid and, after drying, recrystallized from methanol.
The N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-isobutylurea with a melting point of 169 to 171 is obtained.
Instead of the free alkylureas, these can also be used in the customary manner in the form of their acylation products.
15.8. g of N-acetyl-N'-isobutyl urea and 19.3 g of p-toluenesulfonamide sodium are mixed well in a mortar and heated in an open flask for four hours at 150 in an oil bath. The cooled melt is dissolved in about 10% ammonia and, after diluting with water to 750 cm3, filtered. The filtrate is acidified with hydrochloric acid and a crystalline precipitate of N (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-isobutylurea which melts at 169 to 171 after recrystallization from methanol is obtained. The yield is up to 68%.
Instead of sodium toluene sulfonamide, a mixture of toluene sulfonamide and potassium carbonate can also be used.
Example 3 N- (4-Ethyl-benzenesuZ f onyl) -N'-isobutyl urea
22.7 g of sodium 4-ethylbenzenesulfamide and 26.5 g of N- (4-nitrobenzoyl) -N'-isobutylurea are mixed well and heated to 150 for two hours. The melt is treated warm with hot water and the undissolved material is filtered off. After working up according to the instructions given in Example 2, N- (4-ethylbenzenesulfonyl) -N'-isobutylurea is obtained, which has a melting point of 142 to 145 after recrystallization from 50% ethanol.
Example 4
N- (4-methyl-3-chloro-benzenesulfonyl) isobutyl urea
20.5 g of 2-chloro-toluene-4-sulfonamide, 20.7 g of ground potassium carbonate and 11.6 g of isobutylurea are rubbed together well in a mortar and heated to 170 for about 24 hours in an oil bath. The solid reaction mixture obtained after cooling is heated with water, the residue remaining undissolved is filtered off and the filtrate is acidified with concentrated hydrochloric acid while cooling. The precipitate is filtered off with suction, taken up in dilute ammonia (1:25), the undissolved material is filtered off again, the filtrate is clarified with animal charcoal and the now clear solution is acidified with hydrochloric acid.
The deposited precipitate is filtered off with suction and washed with water from 60% metha. nol recrystallized. The N- (4-methyl-3-chlorobenzenesulfonyl) -isobutylurea produced in this way has a melting point of 157 to 159. The same product is obtained if, instead of isobutylurea, N-acetyl-N'-iso-butyl-hamstöff is heated for a few hours with 2-chlorotoluene-4-sulfonamide in the presence of potassium carbonate.
Example 5
N- (4-chloro-benaolsulfony7) -N'-n-butyl- urine, substance 64 g p-chloro-benzenesulfonamide sodium salt and 80 g N- (4-nitro-benzoyl) -N'-n-butyl- urea are thoroughly rubbed together in a mortar and heated to 160 for six hours in an oil bath. The melt is dissolved in water by heating, the undissolved material is removed by filtration, the filtrate is clarified with charcoal and slowly acidified with dilute hydrochloric acid. The deposited precipitate is taken up in dilute ammonia after suction, filtered and acidified again with hydrochloric acid. The precipitated Niedersehlag is suctioned off and recrystallized from dilute ethanol.
Melting point 115 to 116.
Further reactions of arylsulfamide sodium salts with aliphatic or cycloaliphatic ureas in an analogous manner lead to the results given in the table below:
EMI5.1
Reaction aryl sulfouamide <SEP> melting point
<tb> No. <SEP> urea <SEP> time <SEP> tempe- <SEP> reaction product <SEP> melting point
<tb> sodium <SEP> of <SEP> urea
<tb> (h) <SEP> ratur
<tb> 1 <SEP> p-Tolnolsulfamid- <SEP> N-Acetyl-N'-cyclo- <SEP> 109 <SEP> to <SEP> 110 <SEP> 4 <SEP> 150 <SEP> N- (4 -Methyl-benzenesulfonyl) - <SEP> 172 <SEP> is <SEP> 174
<tb> sodium <SEP> hexyl urea <SEP> N'-cyclohexyl urea
<tb> 2 <SEP> "<SEP> N-Acetyl-N'-n-hexyl- <SEP> 68 <SEP> 8 <SEP> 150 <SEP> N- (4-methyl-benzenesulfonyl)
- <SEP> 118 <SEP> is <SEP> 120
<tb> urea <SEP> N'-n-hexyl urea
<tb> 3 <SEP> "<SEP> propyl urea <SEP> 170 <SEP> 20 <SEP> 150 <SEP> N- (4-methylbenzenesulfonyl) - <SEP> 151 <SEP> is <SEP> 152
<tb> N'-n-propyl urea
<tb> 4 <SEP> "<SEP> Ethylurea <SEP> 92 <SEP> 20 <SEP> 150 <SEP> N- (4-methylbenzenesulfonyl) - <SEP> 140 <SEP> is <SEP> 141
<tb> N'-ethyl urea
<tb> 5 <SEP> "<SEP> N-Acetyl-N'-allyl- <SEP> 109 <SEP> to <SEP> 110 <SEP> 4 <SEP> 150 <SEP> N- (4-methyl- benzenesulfonyl) - <SEP> 172 <SEP> is <SEP> 174
<tb> urea <SEP> N'-allyl urea
<tb> 6 <SEP> "<SEP> N-butyryl-N'-propyl- <SEP> 100 <SEP> 6 <SEP> 150 <SEP> N- (4-methylbenzenesulfonyl).
<SEP> 150 <SEP> to <SEP> 151
<tb> urea <SEP> N'-propyl urea
<tb> 7 <SEP> Benzenesulfamide- <SEP> N-Acetyl-N'-n-butyl <SEP> 86 <SEP> to <SEP> 88 <SEP> 4 <SEP> 150 <SEP> N-benzenesulfonyl-N '-butyl- <SEP> 130 <SEP> to <SEP> 132
<tb> sodium <SEP> urea <SEP> urea
<tb> 8 <SEP> 4-methoxy-benzene- <SEP> N-acetyl-N'-n-butyl- <SEP> 86 <SEP> to <SEP> 88 <SEP> 4 <SEP> 150 <SEP> N- (4-methyloxybenzenesulfo- <SEP> 118 <SEP> to <SEP> 120)
<tb> sulfamide-sodium <SEP> urea <SEP> nyl) -N'-n-butyl-urea
<tb>