Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Es ist aus der Literatur bekannt, dass ein- zelne Verbindungen aus der Körperklasse der Anminobenzolsulfonsäureamide in der Lage . sind, clen Blutzuekerwert von Versuchstieren, z. B. von Hunden, zu senken. So führt z. B. p-Amino-benzol-sulfamido-isopropyl-thiodiazol eine mässige Senkung des Blutzuekerwertes bei Hunden für 4 bis 6 Stunden herbei [vgl. Jean la Barre u. Jean Reuse, Arch. neerland. physiol. 28(1947), Seite 475].
Weiterhin sind einzelne Vertreter von Ben zolsulfonylharnstoffen bekannt, wie N-Benzolsulfonyl-harnstoff, N-Benzol-sulfonyl-N'-phe nyl-harnstoff, N-Benzol-sulfonyl-N', N'-diÏthylharnstoff, N-p-Toluol-sulfonyl-harnstoff, N-p Toluol-sulfonyl-N'-phenyl-harnstoff (vgl. Chem.
Rev., Bd. 50, Seite 28/29). Technische Bedeutung haben diese Stoffe bisher nicht erlangt.
Weitere Produite aus der Reihe der Sulfonylharnstoffe sind aus der amerikanischen Pa tentschrift Nr. 2390253 und der französischen Patentschrift Nr. 993465 bekannt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen blutzuckersenkend wirksamen Benzolsulfonylharnstoffen ohne chemotherapeutische Eigenschaften der Formel R-S02-NH-CO-NH-Ri, worin R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest und Ri einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphati- schen Kohlenwasserstoffrest mit. 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Sulfonylguanidine der Formel
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hydrolysiert. Die erhaltenen Verbindungen können gegebenenfalls mit Hilfe von anorgani- schen oder organisehen Basen in entsprechende Salze überführt werden.
Die Benzolsulfonylguanidine können beispielsweise durch Um setzung von Benzolsulfonylcyanamiden mit Aminen oder durch Umsetzung von Benzol sulfoehloriden mit aliphatisehen oder cycloaliphatisch substituierten Guanidinen hergestellt werden.
Im einzelnen können für R beispielsweise folgende Reste stehen : Phenyl, Methyl-phenyl, insbesondere p-Methyl-phenyl, Äthyl-phenyl, Propyl-phenyl, Butyl-phenyl, Pentyl-phenyl, Hexyl-phenyl, Methoxy-phenyl, Athoxy-phe- nyl, Chlor-phenyl und Brom-phenyl. Die Sub stituenten können sowohl gradkettig als auch verzweigt sein ; neben der p-Stellung kann der Substituent auch an andern Stellen, insbesondere in der m-Stellung des Phenylrestes gebunden sein. Weiterhin kann der Phenylrest auch disubstituiert sein, so dass auch Dialkyl-, Dialkoxy-, Alkyl-alkoxy-, Halogenalkyl-, Halogen-alkoxy-und Dihalogen-phenyl Reste in Betracht kommen.
Die Substituenten können sich dabei in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden.
Ri kann beispielsweise folgende Bedeutung besitzen : Äthyl, Propyl, Allyl, Butyl, Butenyl, Pentyl, Hexyl, Cyclohexyl, Hexahydrobenzyl.
Auch hier können die Reste, soweit sie ali- phatiseher Natur sind, sowohl gradkettig als auch verzweigt sein.
Als Alkylreste, die ein-oder zweimal als Substituenten im Phenylrest, gegebenenfalls über eine Sauerstoffbindung auftreten kön- nen, kommen vorzugsweise Reste mit niedrigem Molekulargewicht in Betracht. Mit besonderem Vorteil verwendet man Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Man kann jedoch auch Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen heranziehen.
Bei höheren Resten würde die Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse im all- gemeinen stark zurüekgehen. Im einzelnen kommen beispielsweise nachstehende Benzolsulfonylreste in Frage : 4-Methyl-benzolsulfonyl-, 4-Äthyl-benzolsulfonyl-, 4-n-Propyl-ben- zolsulfonyl-, 4-Isopropyl-benzolsulfonyl-, 4-n Butyl-benzolsulfonyl-, 4-Isobutyl-benzolsulfonyl-, 4-Methoxy-benzolsulfonyl-, 4-Äthoxy- benzolsulfonylreste. An Stelle solcher Verbindungen, die im Benzolkern in 4-Stellung substituiert sind, können auch die entsprechenden in 2-oder insbesondere in 3-Stellung substituierten Verbindungen eingesetzt werden.
Weiterhin kommen in Betracht : Halogen- benzolsulfonylverbindungen, wobei sich die Halogenatome in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden können sowie beispielsweise auch Methyl-chlor-und Methoxy-chlor-benzol- sulfonylverbindungen.
Ebenso können beispielsweise Dimetyl-ben zolsulfonyl-, Dimethoxybenzolsulfonyl-, Meth oxy-methyl-benzolsulfonylverbindungen und Dihalogenbenzolsulfonylverbindungen als Aus- gangsstoffe verwendet werden.
Die an das Stickstoffatom gebundenen aliphatischen bzw. cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste gesättigten oder ungesättigten Charakters sollen vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Auch hier können jedoch Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen verwendet werden. Bei Resten mit mehr als 8 Kohlenstoffatomen würde die Wirksamkeit im allgemeinen ebenfalls zurückgehen.
Im einzelnen seien folgende Reste erwähnt : Alkylreste : Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- (l)-, Pentyl (2)-, Pentyl- (3)-, 3-Methyl-butyl- (l)-, 2-Methyl-butyl- (1)-, 2, 2-Dimethyl-propyl- (l)-, 3-Methyl-butyl- (2)-, Hexylreste, wie Hexyl (1)-und 2-Methylpentyl-(l)-, Heptylreste, wie Heptyl- (1)-, Heptyl- (4)-, Octylreste, wie Octyl-(l)-; Alkenylreste : Allyl-und Crotyl- ;
Cycloalkylreste : Cyelohexyl-und Cyclopetyl- ; Cycloalkylalkylreste : Cyclohexylmethyl- und Cyclohexyläthyl-.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung als Ausgangsstoffe zu verwendenden Benzolsulfonylguanidine können in üblicher Weise dargestellt werden. Beispielsweise erhält man das N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- n-butyl-guanidin durch Tosylierung von n-Butyl-guanidin in Gegenwart von Alkali ; n-Bu tyl-guanidin kann beispielsweise durch Umsetzung von Cyanamid mit n-Butylaminhydrochlorid erhalten werden.
Die Hydrolyse der Sulfonylguanidine wird vorteilhaft durch langsames Erhitzen mit Al- kalihydroxyden vorgenommen, wobei in wäss- riger Losung gearbeitet wird.
Um die Verfahrensprodukte in mögliehst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweekmässig eine möglichst vollständige Abtrennung von den im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass die Ver fahrensprodukte in verdünntem Ammoniak im Verhältnis 1 Volumenteil Ammoniak zu 20 bis zu 30 Volumenteile Wasser aufgenommen und durch Ansäuern wieder ausgefällt werden.
Die Verfahrenserzeugnisse bewirken, wie in Versuehen an Tieren und in klinischen Versuchen naehgewiesen worden ist, eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels. Sie können als solehe oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, welche zu einer Salz bilcdung führen, Verwendung finden. Zur Salzbildung können beispielsweise herange zogen werden : Ammoniak, alkalisehe Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde, Alkalicarbonate oder-bicarbonate, ferner physiologisch verträgliehe organische Basen.
Die Verbindungen sollen unter anderem zur Herstellung von oral verabreiehbaren Präparaten mit blutzuekersenkender Wirkung zur Behandlung der Zuekerharnruhr Verwendung finden.
Im Tierversuch lässt sich die Wirkung auf den Blutzuekerspiegel, beispielsweise von MÏusen, Ratten, Meerschweinchen, Kaninehen, Katzen und Hunden, nachweisen. Verabreicht man beispielsweise normal gefütterten Kanin- ehen Verbindungen der beanspruehten Struk- tur in einer einmaligen Dosis von durchschnittlieh 400 mglkg in beispielsweise biearbonatalkalischer Losung oder in Form ihrer Alkalisalze, so sieht man eine raseh einsetzende Sen kung des Blutzuckerspiegels, die innerhalb von etwa 3 bis 4 Stunden ein Maximum (etwa 30 bis 40% des Ausgangswertes) erreicht.
Die Blutzuekerwerte e k¯nnen durch stündliche Analysen nach Hagedorn-Jensen ermittelt werden. Die Blutzuckersenkung wird durch Vergleich mit den Blutzuekerwerten gleichartig gehaltener, nieht behandelter Kontrolltiere ermittelt.
Nähere Angaben über pharmakologisehe und klinische Daten der Verfahrenserzeugnisse sind in der schweizer. Patentschrift Nr. 331058 enthalten.
Beispiel 1 N- (4-3, lethyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl- harnstoff
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl- guanidin wird dargestellt durch Tosylierung von n-Butyl-guanidin (erhalten aus Cyanamid und n-Butylamin-hydrochlorid) in wässrigem Aeeton in Gegenwart von Alkali.
2 g des erhaltenen Sulfonylguanidins werden mit 2 g Kaliumhydroxyd und 8 ml Wasser 8 Stunden unter R ckflu¯ erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit Wasser verdünnt, das Ausgangsmaterial abfiltriert, das Filtrat angesäuert, die Fällung abgesaugt, in Ammoniak (1 : 20) aufgenommen, die Losung filtriert, das Filtrat angesäuert und die erhaltene Substanz abgesaugt. Nach dem Trocknen wird aus Essigester umkristallisiert.
Man erhält N (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harn- stoff vom Schmelzpunkt 126 bis 127 . Der Mischschmelzpunkt mit N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff ist ohne Depression ; das IR-Spelitrum der Verbindung ist identisch mit dem von N- (4-Methyl-benzol- sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff, hergestellt nach andern Methoden.
Beispiel 2
N- (4-. Ilethyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl- harnstoff
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl- guanidin wird dargestellt durch Tosylierung von Isobutylguanidin (erhalten aus Isobutyl- amin-hydrochlorid und Cyanamid) in wässrigem Aceton in Gegenwart von Alkali.
2 g des erhaltenen Sulfonylguanidins wer den-mit 9 g Natriumhydroxyd und 8 ml Wasser drei Stunden am Rüekflusskühler erhitzt.
Nach dem Erkalten wird mit Wasser verdünnt, das Ausgangsmaterial abfiltriert (nach dem Trocknen 0, 7 g) das Filtrat angesäuert, die Fällung abgetrennt, in Ammoniak (1 : 20) aufgenommen, Ungel¯stes abfiltriert, die Losung angesäuert und der Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Es wird N- (4-Methyl benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff erhalten ; Schmelzpunkt 169 bis 171 ; Mischschmelzpmkt mit auf andere Weise hergestelltem Material ohne Depression.
Process for the preparation of benzenesulfonylureas
It is known from the literature that individual compounds from the body class of the aminobenzenesulfonic acid amides are able to. are, the blood glucose level of test animals, e.g. B. from dogs. So z. B. p-Amino-benzene-sulfamido-isopropyl-thiodiazole causes a moderate reduction in blood sugar levels in dogs for 4 to 6 hours [cf. Jean la Barre et al. Jean Reuse, Arch. Neerland. physiol. 28: 475 (1947)].
Furthermore, individual representatives of benzene sulfonylureas are known, such as N-benzenesulfonylurea, N-benzene-sulfonyl-N'-phenyl-urea, N-benzene-sulfonyl-N ', N'-diÏthylurea, Np-toluene-sulfonyl urea, Np toluene-sulfonyl-N'-phenyl-urea (see Chem.
Rev., Vol. 50, Pages 28/29). So far, these substances have not achieved technical importance.
Further products from the series of sulfonylureas are known from the American patent no. 2390253 and French patent no. 993465.
The present invention relates to a process for the production of new benzenesulfonylureas having a blood sugar lowering effect without chemotherapeutic properties of the formula R-SO2-NH-CO-NH-Ri, where R is an optionally substituted phenyl radical and Ri is a saturated or unsaturated aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical . 2 to 8 carbon atoms, which is characterized in that one sulfonylguanidines of the formula
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hydrolyzed. The compounds obtained can optionally be converted into corresponding salts with the aid of inorganic or organic bases.
The benzenesulfonylguanidines can be prepared, for example, by reacting benzenesulfonylcyanamides with amines or by reacting benzene sulfoehloriden with aliphatic or cycloaliphatically substituted guanidines.
In particular, the following radicals can stand for R: phenyl, methylphenyl, in particular p-methylphenyl, ethylphenyl, propylphenyl, butylphenyl, pentylphenyl, hexylphenyl, methoxyphenyl, ethoxyphe - nyl, chlorophenyl and bromophenyl. The sub substituents can be either straight-chain or branched; In addition to the p-position, the substituent can also be bonded at other positions, in particular in the m-position of the phenyl radical. Furthermore, the phenyl radical can also be disubstituted, so that dialkyl, dialkoxy, alkylalkoxy, haloalkyl, haloalkoxy and dihalophenyl radicals are also suitable.
The substituents can be in any position on the benzene nucleus.
Ri can have the following meanings, for example: ethyl, propyl, allyl, butyl, butenyl, pentyl, hexyl, cyclohexyl, hexahydrobenzyl.
Here too, the residues, insofar as they are aliphatic in nature, can be straight-chain or branched.
Suitable alkyl radicals which can occur once or twice as substituents in the phenyl radical, optionally via an oxygen bond, are preferably radicals with a low molecular weight. It is particularly advantageous to use radicals with 1 to 6 carbon atoms. However, residues with up to 8 carbon atoms can also be used.
With higher residues, the effectiveness of the process products would generally be greatly reduced. In detail, for example, the following benzenesulfonyl radicals come into question: 4-methylbenzenesulfonyl, 4-ethylbenzenesulfonyl, 4-n-propylbenzenesulfonyl, 4-isopropylbenzenesulfonyl, 4-n butylbenzenesulfonyl, 4 Isobutyl-benzenesulfonyl, 4-methoxy-benzenesulfonyl, 4-ethoxy-benzenesulfonyl radicals. Instead of those compounds which are substituted in the 4-position in the benzene nucleus, it is also possible to use the corresponding compounds which are substituted in the 2-position or in particular in the 3-position.
Also suitable are: halobenzenesulfonyl compounds, where the halogen atoms can be in any position on the benzene nucleus, and also, for example, methyl-chloro- and methoxy-chlorobenzenesulfonyl compounds.
Likewise, for example, dimethylbenzenesulfonyl, dimethoxybenzenesulfonyl, methoxy-methylbenzenesulfonyl compounds and dihalobenzenesulfonyl compounds can be used as starting materials.
The aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radicals of saturated or unsaturated character bound to the nitrogen atom should preferably contain 2 to 6 carbon atoms. However, radicals with up to 8 carbon atoms can also be used here. In the case of residues with more than 8 carbon atoms, the effectiveness would also generally decrease.
The following radicals may be mentioned in detail: Alkyl radicals: ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl (1), pentyl (2 ) -, pentyl- (3) -, 3-methyl-butyl- (l) -, 2-methyl-butyl- (1) -, 2, 2-dimethyl-propyl- (l) -, 3-methyl-butyl - (2) -, hexyl radicals such as hexyl (1) and 2-methylpentyl (l) -, heptyl radicals such as heptyl (1) -, heptyl (4) -, octyl radicals such as octyl (l) - ; Alkenyl radicals: allyl and crotyl;
Cycloalkyl radicals: cyelohexyl and cyclopetyl; Cycloalkylalkyl radicals: cyclohexylmethyl and cyclohexylethyl.
The benzenesulfonylguanidines to be used as starting materials in the process according to the invention can be prepared in the usual way. For example, N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-n-butyl-guanidine is obtained by tosylation of n-butyl-guanidine in the presence of alkali; n-Butyl-guanidine can be obtained, for example, by reacting cyanamide with n-butylamine hydrochloride.
The hydrolysis of the sulfonylguanidines is advantageously carried out by slow heating with alkali metal hydroxides, the process being carried out in aqueous solution.
In order to obtain the process products in as pure a form as possible, the most complete possible separation of the benzenesulfonamides formed in the course of the reaction is carried out, which can advantageously be achieved by adding the process products in dilute ammonia in a ratio of 1 part by volume of ammonia to 20 to 30 parts by volume of water can be absorbed and precipitated again by acidification.
As has been shown in experiments on animals and in clinical trials, the products of the process bring about a strong lowering of blood sugar levels. They can be used as sole or in the form of their salts or in the presence of substances which lead to salt formation. The following can be used for salt formation, for example: ammonia, alkaline agents such as alkali or alkaline earth hydroxides, alkali carbonates or bicarbonates, and also physiologically compatible organic bases.
The compounds are said to be used, inter alia, for the production of orally administrable preparations with blood sugar-lowering effect for the treatment of sugar dysentery.
The effect on the blood sugar level, for example of mice, rats, guinea pigs, rabbits, cats and dogs, can be demonstrated in animal experiments. If, for example, normally fed rabbit compounds of the claimed structure are administered in a single dose of an average of 400 mg / kg in, for example, carbonate-alkaline solution or in the form of their alkali salts, one sees a rapid onset of lowering of the blood sugar level, which occurs within about 3 to 4 Hours reached a maximum (about 30 to 40% of the initial value).
The blood sugar values can be determined by hourly analyzes according to Hagedorn-Jensen. The lowering of blood sugar is determined by comparison with the blood sugar values of similarly kept, untreated control animals.
More details on pharmacological and clinical data of the process products are in the Swiss. Patent No. 331058 included.
Example 1 N- (4-3, ethyl-benzenesulfonyl) -N'-n-butyl urea
N- (4-Methyl-benzenesulfonyl) -N'-n-butyl-guanidine is prepared by tosylation of n-butyl-guanidine (obtained from cyanamide and n-butylamine hydrochloride) in aqueous acetone in the presence of alkali.
2 g of the sulfonylguanidine obtained are refluxed for 8 hours with 2 g of potassium hydroxide and 8 ml of water. After cooling, it is diluted with water, the starting material is filtered off, the filtrate is acidified, the precipitate is suctioned off, taken up in ammonia (1:20), the solution is filtered, the filtrate is acidified and the substance obtained is suctioned off. After drying, it is recrystallized from ethyl acetate.
N (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-n-butylurea with a melting point of 126 to 127 is obtained. The mixed melting point with N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-n-butyl-urea is without depression; the IR spectrum of the compound is identical to that of N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-n-butylurea, produced by other methods.
Example 2
N- (4-. Ilethyl-benzenesulfonyl) -N'-isobutyl urea
N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-isobutylguanidine is prepared by tosylation of isobutylguanidine (obtained from isobutylamine hydrochloride and cyanamide) in aqueous acetone in the presence of alkali.
2 g of the sulfonylguanidine obtained are heated with 9 g of sodium hydroxide and 8 ml of water on a reflux condenser for three hours.
After cooling, it is diluted with water, the starting material is filtered off (after drying 0.7 g), the filtrate is acidified, the precipitate is separated off, taken up in ammonia (1:20), undissolved material is filtered off, the solution is acidified and the precipitate is suctioned off and dried. N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-isobutylurea is obtained; Melting point 169 to 171; Mixed melt with otherwise produced material without depression.